지카 백신, 임상시험에서 유망한 결과 보여

Npj 백신은 바이러스 유사 입자(VLP) 플랫폼에 조립된 지카 바이러스(ZIKV) 백신 후보물질의 대학 이전 임상시험 결과를 발표했습니다. 과학자들은 Qβ 박테리오파지 캡시드의 나노입자 표면에 지카 외피 단백질(EDIII)의 도메인 III를 "삽입"했습니다. 이 영역은 매우 특이적인 중화 항체를 생성하고 다른 플라비바이러스와의 교차 반응에 덜 관여하여 ADE(항체 증강) 위험이 낮습니다. 이 설계는 자가보조제(self-adjuvant) 방식으로 개발되었으며, 추가적인 면역 반응 증강제가 필요하지 않았습니다. 2회 접종(21일 후 추가 접종)을 통해 백신은 생쥐에서 강력한 Th1 반응과 중화 항체를 유발했으며, 지카 바이러스에 감염되기 쉬운 동물(인터페론 반응에 결함이 있는 모델)에서는 감염 후 뇌와 고환 손상을 예방했습니다.

연구 배경

지카 바이러스는 플라비바이러스의 일종으로, 주로 숲모기( Aedes )를 통해 전파되지만, 수직 감염(모체에서 태아로), 성 접촉, 그리고 혈액을 통해서도 전파됩니다. 대부분의 성인은 경미한 감염 증상을 보이지만, 임신 중에 감염될 경우 태반과 태아의 발달 중인 뇌 조직을 감염시켜 선천성 지카 증후군(소두증 및 눈 병변 포함)을 유발할 수 있습니다. 이 바이러스는 정액에서도 검출되어 성 접촉을 통한 전파를 뒷받침하며, 생식 건강을 위해 예방이 매우 중요합니다.

2015-2016년 전염병 이후 집중적인 대책 개발에도 불구하고, 아직 허가받은 지카 백신은 없습니다. 몇 가지 난관이 있습니다. 발병률 감소로 대규모 3상 연구 수행이 어려워졌고, 연구비 지원과 업계의 관심이 약화되었으며, 관련 플라비바이러스의 생물학적 특성으로 인해 항체 매개 증강(ADE) 위험이 증가합니다. ADE는 교차 반응성이 약하고 중화 항체(예: 뎅기열 이후 관찰됨)가 감염을 악화시킬 수 있는 현상입니다. 따라서 백신 후보 물질은 특정 유형 특이적 중화 에피토프를 표적으로 삼고 교차 반응을 최소화하는 설계를 중요하게 생각합니다.

이러한 "좁은" 표적 중 하나는 외피 단백질(EDIII)의 도메인 III로 간주됩니다. 지카 바이러스 감염 후 환자의 경우, 강력한 중화 항체의 상당수가 바로 이 부위를 향하며, EDIII 자체에도 수용체 결합 모티프가 포함되어 있어 E 단백질의 다른 부위에 비해 뎅기열과 "겹치는" 부분이 적습니다. 따라서 EDIII는 단백질, 나노입자 및 벡터 백신 설계에 적극적으로 사용되어 ADE 위험을 낮추면서 매우 특이적인 중화 반응을 얻을 수 있기를 기대합니다.

불필요한 첨가물 없이 이러한 점 표적의 면역원성을 "강화"하기 위해 바이러스 유사 입자(VLP)가 종종 사용됩니다. VLP는 바이러스의 크기와 기하 구조를 모방하고, 에피토프를 반복적이고 규칙적으로 반복하며, 림프절로 잘 배출되고, B 세포를 효과적으로 활성화합니다. 박테리오파지 기반 플랫폼(예: Qβ)은 EDIII와 같은 도메인을 "빈" 캡시드 표면에 화학적으로 부착할 수 있도록 합니다. 그 결과 유전 물질이 없는 작고 안전한 "고슴도치"가 생성되며, 이는 종종 "자가 보조제" 역할을 합니다. 이러한 접근법은 이미 전임상 연구에서 오랜 역사를 가지고 있으며, 다른 감염에 대한 다수의 등록된 VLP 백신이 있습니다.

왜 이것이 중요한가요?

지카 바이러스는 주로 임산부에게 위협적인 존재입니다. 이 바이러스는 태반과 태아의 신경 전구세포를 감염시켜 소두증 및 심각한 발달 장애를 동반한 선천성 지카 증후군의 위험을 증가시킵니다. 또한 정액에서 바이러스는 수개월 동안 생존하여 성 접촉을 통한 전파를 촉진할 수 있습니다. 수년간의 연구에도 불구하고 아직 허가된 백신은 없습니다. 또한, 모든 백신은 관련 플라비바이러스(예: 뎅기열)에서 ADE라는 알려진 문제를 고려하여 최대한 안전해야 합니다. 새로운 후보 물질은 두 가지 과제를 모두 해결합니다. EDIII(더욱 특이적인 표적)를 표적으로 삼고, 외부 보조제를 필요로 하지 않아 제제가 간소화되고 위험을 잠재적으로 줄일 수 있습니다.

백신의 작동 원리(그리고 EDIII와 VLP에 초점을 맞춘 이유)

이 구조물은 "고슴도치" 나노입자입니다. EDIII 표적은 정이십면체 Qβ 프레임워크(약 27nm)에 화학적으로 "꿰매어" 있으며, 그 결과 생성된 구형은 약 47nm로 성장하여 면역 체계의 "취향"에 딱 맞습니다. VLP는 에피토프를 반복적이고 규칙적으로 반복하여 B 세포를 직접 활성화하고 항원 제시 세포에 의해 쉽게 "포획"되어 IgG 생성과 이차 반응의 질을 전반적으로 가속화합니다. EDIII 자체는 대장균 에서 채취하여 바이러스 RNA와 생 바이러스를 사용하지 않고 표준 링커(SMPH/SATA)를 사용하여 VLP에 가교 결합했습니다. 이 설계는 면역원성과 안전성을 모두 갖추고 있습니다.

실험 결과: 면역원성 및 보호 - 단계별

6회의 독립적인 실험에서 저자들은 면역 반응(야생형 C57BL/6 균주)과 감염 중 실제 방어력(I형 인터페론 수용체 결핍 민감성 G129 모델)을 모두 검증했습니다. 21일 후 프라이머 + 부스터 요법으로 진행되었으며, EDIII-QβVLP 20μg 또는 50μg을 투여했습니다.

• 체액성 반응. 두 번의 백신 접종 후, 중화 항체 역가는 약 1:80 희석률에서 대부분의 마우스에서 ZIKV의 세포병리 효과를 억제했습니다. VLP에 "착륙"하지 않은 단백질 EDIII 단독 투여는 이러한 항체를 생성하지 않았습니다. IgG2b/IgG1 비율은 Th1 쪽으로 이동했는데, 이는 항바이러스 프로파일의 특징입니다.
• 세포 반응. 백신 접종 동물의 비장에서 IFN-γ와 TNF-α 분비가 증가하고, 효과 T 세포(CD38^high, CD62L^low)의 비율이 증가했으며, "알레르기성" IL-4가 없는 경우 CD4+ TNF-α+ / IL-2+의 수가 증가했습니다.
• 감염 중 장기 보호. 추가 접종 2주 후, G129 마우스에 브라질 ZIKV 균주 10^5 PFU를 감염시켰다. 대조군은 체중 감소와 간, 신장, 난소, 특히 뇌에서 높은 바이러스 역가를 보였다. 조직학적 검사 결과 피질과 중뇌에 괴사와 미세출혈이 관찰되었다. 백신 접종 마우스는 체중을 유지했고, 장기의 바이러스 수치는 거의 검출되지 않았으며, 뇌는 건강한 마우스와 유사하게 보였다. 수컷 마우스의 경우, 백신은 고환 위축을 예방하여 정세관의 크기, 무게, 그리고 정상적인 구조를 유지했다.

이 접근 방식이 이전 접근 방식과 다른 점은 무엇입니까?

• 중화 항체와 유형별 항체를 포획하고 이론적으로 ADE에 영향을 미칠 수 있는 "교차" 에피토프의 관여를 줄이기 위해 "전체 봉투" EDIII보다는 좁은 타겟팅이 선택되었습니다.
• 자가 보조제 플랫폼. Qβ-VLP 자체가 "보조제" 역할을 하므로 추가 첨가제가 필요 없으며, 간단한 생명공학 제조( 대장균 유래 EDIII, 화학적 접합)도 가능합니다.
• 장기 보호를 평가변수로 삼았습니다. 저자들은 역가뿐만 아니라 기능적 결과, 특히 지카 바이러스 발병 기전에 중요한 뇌 및 고환 조직학적 특징도 살펴보았습니다.

어디에 주의가 필요한가?

본 연구는 마우스를 대상으로 한 전임상 연구입니다. G129 모델은 바이러스에 과민 반응을 보이며 사람과 동일하지 않습니다. 용량과 접종 간격은 실험적입니다. 중화역가( CPE-VNT ~1:80 )는 마우스에 대한 좋은 지침이지만, 이를 직접 적용하여 사람의 면역 효과를 예측할 수는 없습니다. EDIII의 선택은 ADE의 위험을 줄이기 위한 것이지만, 궁극적으로는 다단계 전임상 시험(비인간 영장류 포함)과 임상 단계만이 이 문제를 결정할 것입니다.

저자와 규제 기관이 다음으로 해야 할 논리적인 일은 무엇일까?

• 전임상 시험 확대: 임신 모델과 영장류에서 안전성/효능을 시험하고, 투여량과 일정을 개선하고, 균주 범위와 보호 기간을 시험합니다.
• 플랫폼을 비교해 보세요: 네이키드 EDIII, EDIII-VLP, mRNA-EDIII, 중화, T세포 반응 및 장기 병리학을 위한 직접 비교 벡터 솔루션.
• 감시 모니터링: 산발적인 발병(인도, 브라질)의 경우, 우선순위는 성인을 대상으로 1단계 대비를 강화하는 것이며, 이어서 취약 계층으로 신중하게 확대하는 것입니다.

간단한 가이드: VLP 백신이란 무엇이고 왜 사랑받는가?

• 유전체가 없으므로 복제 위험도 없습니다. VLP는 바이러스의 모양을 모방하지만 내부는 비어 있습니다.
• 다양한 에피토프 "쇼케이스". 신호 반복은 B 세포 활성화를 강화합니다.
• 크기는 림프계에 "적합"합니다. 약 20~100nm 크기의 입자가 림프절에 효과적으로 침투하여 T-여포 세포와 만나게 됩니다.
• 유연한 화학 반응. 서로 다른 항원을 동일한 "프레임워크"에 연결할 수 있어 플랫폼 개발에 편리합니다.

맥락: 지카 백신 경쟁이 아직 끝나지 않은 이유

주요 전염병이 발생했음에도 지카 바이러스는 사라지지 않았습니다. 위험 지역에 거주하는 인구는 수십억 명에 달하고, 이집트숲모기(Aedes) 보균자는 활동 범위를 확대하고 있으며, 모기뿐만 아니라 수직/성적 접촉/혈액을 통한 전파도 가능합니다. 임신 중 감염은 소두증부터 인지 장애까지 심각한 발달 장애를 초래할 수 있으며, 이는 백신 접종이 생식 건강 문제를 야기할 수 있음을 의미합니다.

연구 출처: Côrtes N. 외. VLP 기반 백신, 지카 바이러스 감염 예방 및 뇌 및 고환 손상 예방. npj Vaccines, 2025년 5월 27일(제10권, 제107호). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4