메트포르민 재조명: 항당뇨 효과의 기저에는 뇌 경로가 있다

메트포르민은 60년 이상 2형 당뇨병 치료에 주로 사용되어 왔지만, 연구자들은 아직도 이 약물이 정확히 어떻게 작용하는지 완전히 이해하지 못하고 있습니다.

베일러 의과대학 과학자들은 국제 동료들과 협력하여 메트포르민의 임상적으로 유의미한 효과를 매개하는, 이전에는 알려지지 않았던 요소, 즉 뇌를 발견했습니다. 메트포르민의 항당뇨 작용에 뇌 경로가 관여한다는 사실을 밝혀냄으로써, 연구진은 더욱 효과적이고 정확한 당뇨병 치료의 새로운 가능성을 열었습니다.

해당 연구는 Science Advances 저널에 게재되었습니다.

"메트포르민은 간에서의 생성을 억제함으로써 혈당 수치를 낮추는 것으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 일부 연구에서는 장을 통한 효과도 제시되었습니다."라고 베일러 의과대학 소아과(영양학과) 조교수이자 이번 연구의 주저자인 마코토 후쿠다 박사는 말했습니다.

"우리는 뇌를 연구하기로 했습니다. 뇌는 신체 전체의 포도당 대사를 조절하는 중요한 조절자로 알려져 있기 때문입니다. 메트포르민의 항당뇨 효과에 뇌가 관여하는지, 그리고 어떻게 관여하는지 알아보고 싶었습니다."

연구팀은 뇌의 특정 영역인 복내측 시상하부(VMH)에 존재하는 Rap1이라는 작은 단백질에 주목했습니다. 연구진은 메트포르민이 임상적으로 유의미한 용량에서 혈당을 낮추는 능력이 이 뇌 영역의 Rap1을 비활성화하는 데 달려 있다는 것을 발견했습니다.

이를 검증하기 위해 후쿠다와 그의 동료들은 VMH에 Rap1이 결핍된 유전자 변형 생쥐를 사용했습니다. 이 생쥐들에게 제2형 당뇨병을 모방하기 위해 고지방 식이를 섭취시켰습니다. 저용량의 메트포르민을 투여했을 때, 이 약물은 혈당 수치를 낮추지 못했습니다. 그러나 인슐린이나 GLP-1 작용제와 같은 다른 당뇨병 치료제는 효과가 지속되었습니다.

뇌의 역할을 더욱 확인하기 위해 연구진은 당뇨병 쥐의 뇌에 소량의 메트포르민을 직접 주입했습니다. 그 결과, 일반적으로 경구 투여하는 용량보다 수천 배 낮은 용량에서도 혈당 수치가 유의미하게 감소했습니다.

후쿠다 박사는 "VMH의 어떤 세포가 메트포르민의 작용에 관여하는지 또한 살펴보았습니다."라고 말했습니다. "메트포르민이 뇌에 들어가면 SF1 뉴런이 활성화되는 것을 발견했는데, 이는 SF1 뉴런이 약물의 작용 기전에 직접적으로 관여함을 시사합니다."

과학자들은 뇌 절편을 이용하여 이 뉴런들의 전기적 활동을 기록했습니다. 메트포르민은 대부분의 뉴런을 활성화시켰지만, Rap1이 존재할 때만 활성화되었습니다. 이 뉴런들에 Rap1이 결핍된 생쥐에서는 메트포르민이 아무런 효과를 보이지 않았습니다. 이는 메트포르민이 이 뇌세포들을 "활성화"하고 포도당 수치를 낮추는 데 Rap1이 필수적임을 보여줍니다.

후쿠다 박사는 "이 발견은 메트포르민에 대한 우리의 생각을 바꿔놓을 것입니다."라고 말했습니다. "메트포르민은 간과 장뿐만 아니라 뇌에도 작용합니다. 간과 장은 고농도의 약물을 필요로 하는 반면, 뇌는 매우 낮은 용량에도 반응한다는 것을 발견했습니다."

뇌에 영향을 미치는 항당뇨제는 거의 없지만, 이 연구에 따르면 널리 사용되는 메트포르민은 항상 뇌에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

후쿠다 박사는 "이번 연구 결과는 이 뇌 경로를 직접 표적으로 삼는 새로운 당뇨병 치료법 개발의 문을 열어줍니다."라고 말했습니다.
"메트포르민은 뇌 노화를 늦추는 등 추가적인 유익한 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 저희는 뇌의 동일한 Rap1 신호 전달 경로가 이러한 효과에 관여하는지 연구할 계획입니다."