미생물이 행동을 '재배선'할 때: 자폐증에서 뇌 CD4+ T 세포의 역할

한국 연구팀이 Nature Communications 에 발표한 논문 은 세 개의 "노드"를 하나의 사슬로 연결했습니다. 장내 미생물 → 뇌 면역 세포 → 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 모델에서의 행동 증상입니다. 연구진은 BTBR 마우스(ASD의 고전적인 유전 모델)에서 미생물총이 결핍되면 자폐증 유사 행동 증상이 완화되고 염증성 뇌 T 세포 수가 감소한다는 것을 보여주었습니다. 또한 CD4+ T 세포를 표적적으로 제거하면 신경 염증과 행동이 정상화됩니다. 이와 동시에, 신경전달물질(↑글루탐산/GABA 및 ↑3-하이드록시글루타르산) 대사의 흥분성 변화를 증가시키는 장내 "유해" 미생물을 발견하고, 대사를 반대 방향으로 이동시켜 여러 행동 검사를 개선할 수 있는 프로바이오틱스 균주 Limosilactobacillus reuteri IMB015를 확인했습니다. 그 결과, ASD 맥락에서 장-면역-뇌 축이 기능적으로 확인되었습니다.

연구 배경

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 행동적 특징(사회적 의사소통, 반복적 행동, 감각 과민증)이 위장관 증상 및 면역 활성화 징후와 함께 나타나는 이질적인 질환군입니다. 최근 몇 년 동안 특히 주목을 받고 있는 것은 바로 이 "삼각형", 즉 장, 면역, 뇌입니다. 점점 더 많은 데이터를 통해 미생물총과 그 대사산물의 구성이 신경 발달, 신경 염증, 그리고 중추 신경계의 흥분성/억제성 신호 균형과 연관되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

장-뇌 축 개념에는 여러 경로가 포함됩니다. 신경 경로는 미주신경과 장신경계를 통해, 면역 경로는 사이토카인, 미세아교세포 상태, 림프구 이동/정주를 통해, 대사 경로는 단쇄지방산, 트립토판 유도체, 담즙산, 아미노산(글루탐산/GABA 포함)을 통해 이루어집니다. ASD 모델에서 핵심 가설은 흥분/억제(E/I) 불균형으로, 이는 시냅스 가소성 변화와 "배경" 염증 환경 모두에 의해 유지될 수 있다는 것입니다.

별도의 주제는 뇌에서 적응 면역의 관여였습니다. 이전에는 뇌가 "면역 특권을 가진" 것으로 여겨졌지만, 오늘날에는 뇌막 및 실질 T 세포(CD4+ 포함)가 미세아교세포의 작용, 시냅스 가지치기, 그리고 행동을 조절할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 미생물군과의 교차점에서 이는 간단하지만 강력한 시나리오를 제시합니다. 장내 미생물이 대사산물과 면역 신호의 풀을 재구성 → 뇌 T 세포와 미세아교세포의 프로파일 변화 → 행동 표현형 변화.

여러 전임상 연구에서 개별 유산균이 생쥐의 사회적 행동에 영향을 미치고, "건강한" 동물의 미생물총을 이식했을 때 자폐증 유사 증상이 완화되는 것으로 나타난 이후, 균주 특이적 개입에 대한 실질적인 관심이 증가했습니다. 그러나 "특정 미생물 → 특정 대사산물 → 뇌의 특정 면역 세포 → 행동"이라는 완전한 기전적 연관성은 여전히 부족합니다. 최근 연구들은 인과관계를 구축하고 "유해한" 분류군부터 후보 프로바이오틱스 및 면역 결절(CD4+, IFN-γ)에 이르기까지 검증 가능한 표적을 제시함으로써 이러한 공백을 메우고 있으며, 이는 향후 임상 시험에서 검증될 수 있습니다.

어떻게 테스트했나요?

저자들은 무균 BTBR 버전을 개발하여 표준 동물(SPF)과 체계적으로 비교했습니다. 행동은 "사회적" 시험(신기성 시험이 포함된 3-챔버 설정), 반복 조작(공 묻기), 그리고 불안/과잉행동(개방된 공간)을 통해 평가했습니다. 다음으로, 면역학(CD4+ 항체 고갈, 뇌 림프구 및 미세아교세포 프로파일링), 미생물학(16S 시퀀싱, 분리 균주의 군집화), 그리고 표적 분변 대사체학을 적용했습니다. 마지막으로, 유전체 규모 대사 모델(플럭스-밸런스)을 통해 프로바이오틱스 후보물질을 선정하고 마우스에서 시험했습니다.

주요 결과

결론은 네 가지 주요 결과가 있다는 것입니다.

• 미생물군 ↔ 행동. 무균 BTBR 남성에서는 자폐증과 유사한 표현형 중 일부가 사라졌습니다. 사회적 호기심이 증가하고, 반복적인 행동이 줄었으며, 불안 증상이 정상화되었습니다. 편도체와 치아이랑(c-Fos)의 신경 활동 감소도 동시에 나타났습니다.
• CD4+ T 세포의 중요한 역할. 뇌에서 CD4+를 선택적으로 제거하면 염증성 신호가 감소하고, 미세아교세포에 영향을 미치며, 전반적인 운동 활동의 변화 없이 행동 검사(사회적 기억, 반복, 불안)가 향상되었습니다.
• "유해" 및 "유익" 미생물. BTBR 장에서 락토바실러스 뮤리누스(Lactobacillus murinus)를 분리했는데, 무균 마우스에서 이 균의 단일 결합은 반복성을 증가시키고, 글루탐산/GABA 및 3-하이드록시글루타르산을 증가시켰으며, 뇌에서 인터페론-γ+ T 세포의 비율도 증가시켰습니다. 이는 신경 염증의 전형적인 모습입니다. 이와는 대조적으로, 일반 B6에서 "건강한" 미생물군을 이식한 결과 흥분성 변화와 신경 염증이 감소했습니다.
• 프로바이오틱스 후보. "GABA 생성 및 글루탐산 소거 능력"에 대한 컴퓨터 스크린에서 L. reuteri 균주 IMB015가 두드러졌습니다. 이 균주의 진행 과정은 다음과 같습니다. 글루탐산과 글루탐산/GABA 비율 감소, 3-하이드록시글루타르산 감소, 신경 염증 감소(IFN-γ+ CD4+ T 세포 감소), 그리고 행동 개선(반복 감소, 사회적 새로움 증가). "사회성"에 대한 효과는 그 자체로는 불완전했습니다.

작동 방식

이 연구는 잘 연구된 세 가지 메커니즘을 하나로 모아 이들이 서로 "연관"되어 있음을 보여주었습니다.(1) 장내 미생물은 대사산물 풀을 설정합니다. "유해한" 균주는 주로 글루타메이트와 3-하이드록시글루타르산을 가지고 있어 흥분성 배경(E/I 불균형)을 증가시킵니다.(2) 이러한 신호는 미주신경/순환 매개체와 경계 면역 연결을 통해 뇌 CD4+ T 세포의 상태를 IFN-γ의 참여와 함께 염증성 프로필로 전환하여 미세아교세포에 영향을 미칩니다.(3) 특정 구조(편도체, 해마)의 신경 염증과 E/I 불균형은 사회적 및 지속적 증상으로 변환됩니다. 역방향 개입, 즉 "유해한" 균주를 제거하거나 Glu/GABA와 3-OH-글루타르산을 감소시키는 균주를 추가하면 증상이 약화됩니다.

왜 이것이 중요한가요?

이 연구는 ASD에서 "장-뇌 축"에 대한 논쟁을 특정 세포와 대사산물의 언어로 번역합니다. 뇌 CD4+ T 세포는 중요한 매개체이며, 글루탐산/GABA와 3-하이드록시글루타르산은 상태를 나타내는 측정 가능한 "화살표"입니다. 또한, 이는 단순한 상관관계가 아니라 기능 검사입니다. CD4+ 감소 → 행동 변화; L. murinus 추가 → 악화; L. reuteri IMB015 투여 → 개선. 이는 비록 전임상 환경에서만 가능하지만, 행동 및 약리학적 접근법을 보완하는 표적 미생물 치료에 대한 주장을 강화합니다.

이것은 실제로 무엇을 의미할까?

• "자폐증을 치료"하는 것은 아니지만, 표적을 찾습니다. 쥐와 기계에 대한 이야기입니다. 인간에게 이식하려면 단계적 무작위 대조 시험(RCT)이 필요합니다.
• 추적을 위한 바이오마커: 글루타메이트/GABA 비율과 대변 3-OH-글루타르산 수치는 미생물 개입의 효과를 모니터링하기 위한 후보로 보입니다.
• "빼기 + 더하기" 전략. 대사 프로파일에 초점을 맞춰 "유해한" 분류군을 감소시키는 동시에 보호적인 분류군(균주별)을 유지하는 데 유망합니다.

저자들이 직접 언급한 한계

이 모델은 수컷 BTBR에 초점을 맞춘 동물 모델입니다. 생쥐의 행동은 인간 증상의 근사치일 뿐입니다. 개별 균주와 통제된 군집화 조건에서 "나쁨"과 "좋음" 효과가 나타났지만, 실제 미생물군집에서는 그 상호작용이 훨씬 더 큽니다. 마지막으로, IMB015의 경우에도 모든 검사 결과가 동시에 개선된 것은 아닙니다. "사회성"은 사회적 기억과 보존보다 약하게 반응했습니다. 안전성부터 용량 및 기간, 그리고 신중한 계층화(성별, 연령, ASD 표현형, 동반되는 위장 증상)에 이르기까지 임상적 단계가 필요합니다.

과학은 다음에 무엇을 할 것인가?

저자는 실제적인 경로를 다음과 같이 설명합니다.

• 행동 및 신경 염증성 종말점과 미생물군 및 대사산물 '오믹스'를 포함한 ASD를 가진 사람들을 대상으로 한 균주별 RCT입니다.
• 면역 주도적 접근 방식: 뇌의 CD4+ T 세포/사이토카인을 표적으로 삼는 것(전신 면역 억제 없이)을 보조 전략으로 사용할 수 있습니다.
• Glu/GABA 및 3-OH-글루타르산 환원에 최적화된 미생물 컨소시엄으로, 입증된 식민화 및 안정성을 갖추고 있습니다.

출처: Park JC 외. 장내 미생물총과 뇌 상주 CD4+ T 세포가 자폐 스펙트럼 장애의 행동적 결과에 영향을 미친다. Nature Communications 16, 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0