새로운 나노입자 시스템은 초음파를 사용하여 정확한 약물 전달을 제공합니다.

주문형 제어 투여는 오랫동안 꿈처럼 여겨져 왔습니다. 약물을 혈액에 주입하여 효과가 필요한 부위와 시간에 정확히 활성화하는 것이죠. 스탠퍼드 대학교와 파트너 연구팀은 간단하고 번역 가능한 약학적 언어로 이를 구현하는 작동 플랫폼을 시연했습니다. 바로 코어에 수크로오스가 첨가된 음향 활성화 리포좀(AAL)입니다. 의약품에 널리 사용되는 이 안전하고 널리 사용되는 부형제는 리포좀의 수분 "충전" 음향 특성을 변화시키고, 저강도 펄스 초음파는 막을 잠시 "호흡"시켜 조직을 가열하지 않고 약물을 방출합니다. 쥐 실험에서 케타민은 뇌의 특정 부위에 "활성화"되었고, 좌골신경 근처에 국소 마취제가 투여되어 불필요한 부작용 없이 적절한 부위에 효과가 나타났습니다.

연구 배경

표적 약리학은 오랫동안 두 가지 주요 문제에 봉착해 왔습니다. 약물을 어디에 투여하고 언제 활성화해야 하는지입니다. 뇌에서는 혈액-뇌 장벽과 말초 신경에 의해 이러한 문제가 발생합니다. 국소 마취제의 전신 부작용 위험과 차단이 조직 전체로 "확산"될 수 있기 때문입니다. 따라서 약물을 일반적인 정맥 주사 경로로 투여하고, 원하는 피질의 몇 밀리미터 또는 특정 신경줄기 주변에서 시술 시간 동안만 점(point)별로 작용할 수 있는 도구가 필요합니다.

약물에 대한 물리적 "원격 제어"는 이미 시도되었습니다. 빛(광활성화)은 침투 깊이와 산란에 의해 제한됩니다. 자기 및 열에 민감한 운반체는 특수 장비와 종종 조직 가열을 필요로 하여 임상 과정을 복잡하게 만듭니다. 집속 초음파를 이용한 미세기포는 혈액뇌장벽(BBB)을 개방할 수 있지만, 공동화와 미세 손상이 발생하여 용량 조절 및 안전한 표준화가 어렵습니다. 정반대 극단에는 고전적인 리포좀이 있습니다. 리포좀은 제약 기술과 호환되고 내약성이 우수하지만, 너무 안정적이어서 거친 열 또는 화학적 자극 없이는 "명령에 따른 용량 자극"을 전달할 수 없습니다.

따라서 가열 및 공동화 없는 음향 활성화에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 저강도 펄스 초음파는 깊숙이 침투하며, 오랫동안 의학(신경 조절, 물리 치료)에 사용되어 왔으며, 초점이 잘 맞고 확장성이 뛰어납니다. 짧은 음향 펄스가 일시적으로 막 투과성을 높이고 부하의 일부를 방출하도록 캐리어를 제작하면, 열 응력이나 혈관벽 파열 없이 "약물 방출(uncaging)" 모드, 즉 제어 방출을 얻을 수 있습니다. 여기서 중요한 미묘한 점은 입자 "코어"의 구성입니다. 음향 특성과 초음파 반응은 이 구성에 따라 달라집니다.

마지막으로, "번역 필터"입니다. 아무리 뛰어난 물리학이라도 플랫폼이 특수 소재에 의존한다면 별 소용이 없습니다. 클리닉의 경우, 운반체가 GRAS(미국 식품의약국) 인증 부품으로 조립되고, 저온 물류를 견뎌내며, 대량 생산 및 품질 기준을 충족하고, 초음파 모드가 일반적인 의료 기기 범위에 부합하는 것이 매우 중요합니다. 따라서, 이제 이미 검증된 지질 운반체의 "스마트" 버전으로 초점이 옮겨가고 있습니다. 안전한 부형제 사용과 같은 내부 환경의 작은 변화만으로도 리포좀이 초음파의 "ON" 버튼으로 전환될 수 있으며, 정밀 마취부터 표적 신경정신약리학까지 다양한 분야에 적용될 수 있습니다.

작동 원리

• 5%의 수크로오스가 함유된 완충액을 리포좀에 붓습니다. 이렇게 하면 음향 임피던스가 증가하고 삼투압 구배가 생성되어 초음파에 노출되었을 때 분자 방출이 가속화됩니다.
• 초점 초음파(약 250kHz, 듀티 사이클 25%, PRF 5Hz; 조직 내 최대 음압 ~0.9-1.7MPa)를 표적 부위에 적용하면 리포좀이 "열립니다" - 약물이 방출됩니다.
• 중요한 세부 사항: 가열이 필요 없습니다(37°C에서 효과가 더 높지만 실온에서도 작동합니다). 또한 "설탕" 방식 자체에서 GRAS 부형제와 표준 리포좀 생산 공정을 사용합니다.

정확히 무엇이 보여졌는가

• 시험관 내: 이 플랫폼은 한 번에 4가지 약물을 처리합니다.
  • 케타민(마취제/항우울제)
  • 로피바카인, 부피바카인, 리도카인(국소 마취제).
    5~10%의 수크로오스를 첨가하면 표준 초음파 처리 시 분당 약 40~60%의 용출량을 얻을 수 있습니다. 10%는 더 강력하지만 안정성이 떨어지므로 최적 농도는 5%입니다.
• 뇌(CNS): 소노켓(AAL에 케타민 사용) 정맥 주입 후, mPFC 또는 팽대부 후피질에 초음파를 조사한 결과, 반대측/가짜 대조군 대비 표적 부위의 약물 농도가 증가하였고, 조직 손상 없이 전기생리학적 변화가 유도되었습니다. BBB 개방이나 공동화 손상의 증거는 없었습니다.
• 말초신경(PNS): SonoRopi 제형(AAL의 로피바카인)을 사용하여 좌골신경 부위에 외부 방사선을 조사한 결과, 치료 부위에 국소적 차단이 나타났으며, ECG 변화나 조직학적 손상은 나타나지 않았습니다.

기억해야 할 숫자

• 초음파 매개변수: 250kHz, 25% 듀티, 5Hz PRF; 뇌에서 ~0.9-1.1MPa, 시험관 내 시험에서 최대 1.7MPa; 노출 "창" - 60-150초.
• 안정성: 4°C에서 AAL은 최소 90일 동안 크기/다분산성을 유지했습니다(DLS ~166-168 nm, PDI 0.06-0.07).
• 핵심 물리학: "개방" 힘은 내부 환경의 음향 임피던스와 선형적입니다(삼투압 농도가 등가인 NaCl/포도당/자당 완충액의 경우 상관 관계 r² ≈ 0.97).

이것이 이전의 "초음파" 운반체보다 어떤 점이 더 나은가요?

• PFC 및 가스 거품이 없으므로 캐비테이션 및 불안정성 위험이 낮습니다.
• 조직을 가열하지 않으므로 장비에 "높은" 온도 조건이나 보석 요구 사항이 필요 없습니다.
• 정맥 경로, 표준 약물: 크기 ~165nm, 친숙한 지질 성분 및 음향 감도의 핵심인 자당.

왜 병원에 이것이 필요한가요?

• 신경정신의학: 케타민 유사 분자는 효과적이지만 부작용이 심합니다. mPFC/기타 영역을 표적으로 삼으면 이론적으로 해리/진정/교감신경흥분 효과가 감소하는 효과를 얻을 수 있습니다.
• 통증 완화 및 국소 마취: 초음파로 제어되는 신경 차단술은 "작용은 강하고 전신적 독성은 낮음"으로 심장 및 중추신경계 독성이 낮다고 약속합니다.
• 일회성이 아닌 플랫폼: 이 접근 방식은 다른 리포좀/중합체 "액체-핵" 운반체로 전환 가능하며 잠재적으로 다양한 약물로 전환 가능합니다.

안전성과 약동학은 어떻습니까?

• 쥐의 경우 뇌/말단 조직의 조직학적 손상은 없었고, "나쁜" 매개변수를 사용한 실험에서는 미세출혈이 있었지만 작동 모드에서는 없었습니다.
• 혈액에서 AAL이 있는 실질 기관에서는 대사산물이 더 많고 대사되지 않은 약물이 더 적게 관찰되었는데, 이는 기준선에서 간에서 입자가 흡수/대사되고 초음파 처리 중에 표적으로 방출되는 것과 일치합니다.

여기서 "회의주의의 숟가락"은 어디에 있나요?

• 본 연구는 설치류를 대상으로 한 전임상 연구로, 초음파를 사용하지 않는 간 흡수 동역학과 기준 '누출'에 대한 최적화가 필요합니다.
• 인간에게 적용하면 대사 세부 사항(간 혈류 감소)이 간소화되지만 안전성/선량 측정 확인이 필수입니다.
• 초음파 모드와 보조제(음향을 더 강하게 변화시키지만 안정성을 손상시키지 않는)를 선택하는 것은 다음 시리즈의 과제입니다.

결론

리포좀의 "설탕 충전"은 초음파를 단순한 "쇠망치"가 아닌 약물의 "ON" 버튼으로 바꿔줍니다. 결과적으로 약물은 뇌의 밀리미터 단위 또는 신경을 따라 국소적으로 활성화되고 신체의 나머지 부분에서는 비활성화될 수 있습니다. 이는 마법이 아니라 음향 및 삼투압 공학이며, 그 결과로 미루어 보아 표적 약리학의 일상적인 도구가 될 가능성이 매우 높습니다.

출처: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan 외. 음향적으로 활성화 가능한 리포좀을 이용한 부위 표적 약물 전달 및 비침습적 신경 조절을 위한 중개 나노기술. Nature Nanotechnology (2025년 8월 18일 출판, 무료 액세스). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.