소분자는 미엘린 수초 복구에 대한 가능성을 보여줍니다

ESI1이라는 새로운 단백질 기능 억제제로 치료했을 때 다발성 경화증 증상을 흉내내는 쥐(MS)와 실험실에서 배양한 인간 뇌 세포가 중요한 세포를 복구하는 능력을 보여주었습니다. 건강한 축삭 기능을 보호하는 수초.

저널 Cell에 발표된 이 획기적인 기술은 다발성 경화증 환자의 운동 조절 능력을 상실하는 신경 손상 형태를 되돌리려는 이전의 시도를 오랫동안 방해해 왔던 문제를 극복한 것으로 보입니다. 많은 사람들의 인지 기능은 나이가 들수록 점차 감소합니다.

Cincinnati Children's의 뇌 연구 전문가이자 연구 교신 저자인 Q. Richard Lu 박사는 "현재 MS와 같은 치명적인 탈수초 질환의 수초 손상을 복구하는 효과적인 치료법은 없습니다."라고 말합니다. "이러한 결과는 증상 관리에서 미엘린 복구 및 재생을 적극적으로 촉진하는 것으로 치료 초점을 잠재적으로 바꾸는 새로운 치료 경로를 제시한다는 점에서 중요합니다."

장애물을 제거하여 치유 촉진

새로운 발견으로 이어진 중요한 통찰은 다발성 경화증의 손상된 뇌 부위에 여전히 미엘린 손상을 복구하는 데 필요한 세포 유형이 포함되어 있지만 이 질병은 다른 세포 유형과 신호를 활성화하여 손상을 억제한다는 관찰이었습니다. 수리 기능.

희소돌기아교세포라고 불리는 뇌의 이 유익한 세포는 전선을 둘러싼 플라스틱 절연체처럼 신경 세포의 축색 돌기를 감싸는 수초를 생성하는 역할을 합니다. 질병이나 노화로 인한 마모로 인해 보호용 미엘린이 손상되면 신경 신호 전달이 중단됩니다. 손상된 신경이 어디로 연결되는지에 따라 이러한 장애는 운동, 시력, 사고 등에 영향을 미칠 수 있습니다.

기본적으로 연구팀은 억제된 복구 과정의 차단을 해제하여 희돌기교세포(OL)가 제 역할을 할 수 있도록 하는 방법을 찾았습니다.

복구 억제 과정과 관련된 유전적 변화와 신호를 식별하고 억제를 되돌릴 수 있는 소분자 화합물을 찾는 것은 어려운 작업이었습니다. 5년 이상 진행된 이 프로젝트에는 Cincinnati Children's, University of Cincinnati 및 호주, 중국, 독일, 인도, 싱가포르 및 영국의 대학을 포함한 14개 기관의 공동 저자 4명과 공동 저자 29명이 참여했습니다.

팀의 주요 조사 결과:

다발성 경화증에서 미엘린 생성을 방해하는 메커니즘 규명

보존된 부검 조직을 분석한 결과, MS 병변의 OL에는 H3K27ac라는 활성화 히스톤 표시가 부족한 반면, 유전적 활동 억제와 관련된 두 가지 다른 억제 히스톤 표시인 H3K27me3 및 H3K9me3이 높은 수준으로 발현되는 것으로 나타났습니다.

억제를 되돌릴 수 있는 화합물 찾기

연구팀은 유전자 발현을 수정하고 억제된 OL에 영향을 미칠 수 있는 효소를 표적으로 하는 것으로 알려진 수백 가지 소분자 화합물 라이브러리를 조사했습니다. 연구팀은 화합물 ESI1(후생유전적 억제 억제제-1)이 조사한 다른 어떤 화합물보다 거의 5배 더 강력하다는 것을 확인했습니다.

이 화합물은 OL에서 바람직한 히스톤 표시인 H3K27ac의 수준을 3배로 늘리는 동시에 두 개의 억압적인 히스톤 표시의 수준을 극적으로 감소시켰습니다. 또한, 이 연구는 ESI1이 지방과 콜레스테롤 수치를 조절하는 세포핵 내부에 "생체분자 응축물"로 알려진 특별한 막이 없는 조절 노드의 생성을 촉진하는 새로운 방식을 밝혀냈습니다.

이러한 노드는 신경 섬유의 중요한 구성 요소인 미엘린을 생성하는 데 필요한 필수 지방과 콜레스테롤의 생성을 향상시키는 초점 역할을 합니다.

생쥐와 실험실에서 배양한 인간 조직의 이점 입증

노화 및 MS 모방 쥐 모두에서 ESI1 치료는 수초 생성을 자극하고 신경 기능 상실을 개선했습니다. 테스트에는 유전자 활성화 추적, 축삭 주변의 미세한 새 수초 측정, 치료받은 쥐가 물 미로를 더 빠르게 수행하는 것을 관찰하는 것이 포함되었습니다.

그런 다음 연구팀은 실험실에서 배양한 인간 뇌 세포를 대상으로 치료법을 테스트했습니다. 연구팀은 뇌 유기체의 일종인 미엘린 유기체를 사용했는데, 이는 전체 뇌에 비해 크게 단순화되었지만 여전히 복잡한 수초 세포를 생성합니다. 오가노이드가 ESI1에 노출되었을 때, 치료로 인해 수초 세포의 수초가 길어졌다고 연구는 보고했습니다.

결과 및 다음 단계

MS는 여러 주요 신경퇴행성 질환 중 가장 잘 알려져 있습니다. 새로운 발견은 이러한 질환의 퇴행성 영향을 멈추는 새로운 접근 방식에 영감을 줄 수 있다고 Lu는 말합니다.

수초 재생 치료는 뇌 및 척수 손상에서 회복 중인 사람들에게도 도움이 될 수 있습니다.

그러나 이 연구의 가장 광범위한 의미는 ESI1 또는 유사 화합물을 사용하여 나이가 들면서 흔히 발생하는 인지 상실을 늦추거나 심지어 되돌릴 수 있다는 가능성입니다. 많은 연구에서 미엘린의 손실이 노화 관련 인지 손실에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

그러나 ESI1의 임상 시험이 잠재적인 치료법으로 시작될 수 있는지 여부를 결정하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 예를 들어, ESI1의 효과는 치료 용량과 기간을 조정하거나 특정 기간 동안 "박동 요법"을 사용하여 수정이 필요할 수 있습니다. ESI1보다 훨씬 더 효과적인 화합물이 개발될 수 있는지 여부를 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

"이 연구는 시작에 불과합니다."라고 Lu는 말합니다. "ESI1이 발견되기 전에 대부분의 과학자들은 MS의 재수초화 실패가 전구 발달의 정지로 인한 것이라고 믿었습니다. 이제 우리는 손상된 뇌에 존재하는 OL의 활동 억제가 수초 재생을 가능하게 할 수 있다는 개념의 증거를 보여줍니다." 피>