연구자들은 B세포암을 예방하는 돌연변이를 확인했습니다.

텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬 센터(University of Texas Southwestern Medical Center)의 연구원들은 B 세포에서 미드놀린(midnoline)이라는 단백질을 완전히 또는 부분적으로 고갈시킴으로써 유전적으로 암에 걸리기 쉬운 쥐 모델에서 백혈병과 림프종을 억제할 수 있었습니다.

Journal of Experimental Medicine에 발표된 연구 결과는 현재 치료법의 심각한 부작용을 피하는 이러한 질병에 대한 새로운 치료법의 개발로 이어질 수 있습니다.

"우리는 약물 표적을 찾기 위해 순전히 유전적 방법을 사용했는데, 대부분의 숙주 조직은 그렇지 않은 반면 B세포 백혈병과 림프종은 약물 표적에 크게 의존하기 때문에 이 표적은 놀라운 것으로 나타났습니다."라고 연구 책임자인 Bruce Beutler는 말했습니다., MD는 유전자 숙주 방어 센터 소장이자 텍사스 대학교 사우스웨스턴 메디컬 센터의 면역학 및 내과 교수입니다.

박사님 면역 세포에서 발견되는 Toll 유사 수용체로 알려진 중요한 병원체 센서 그룹을 발견한 공로로 2011년 노벨 생리의학상을 받은 뷔틀러는 오랫동안 돌연변이 유발법, 즉 동물 모델의 유전자에 돌연변이를 도입하는 방법을 사용해 왔습니다. 화학 물질에 노출시킵니다. N-에틸-N-니트로소우레아(ENU)라는 물질은 유전자 기능 연구를 위한 핵심 도구입니다.

보이틀러의 연구실은 최근 자동 감수분열 매핑(AMM)이라는 방법을 개발했습니다. 이 방법은 돌연변이 쥐의 특이한 특징을 원인 돌연변이로 추적하여 정상적인 생리를 유지하는 데 필수적인 유전자를 식별합니다.

돌연변이 유발은 동물에서 유전 질환을 일으키는 경우가 많으며, 이는 동물의 이상을 연구하여 영향을 받은 유전자의 기능에 대한 통찰력을 제공합니다. 그러나 보이틀러 박사가 설명했듯이 돌연변이는 질병으로부터 보호할 수도 있습니다.

예에는 HIV 감염자나 유전성 겸상 적혈구 질환 환자의 증상이 나타나지 않도록 보호하는 돌연변이가 포함됩니다. 일부 보호 돌연변이의 기본 메커니즘은 다양한 질병을 치료하는 약물 개발에 영감을 주었습니다.

면역 장애에 대한 보호 돌연변이를 찾기 위해 연구원들은 특이한 특징을 가진 면역 세포에 대해 돌연변이 쥐를 테스트했습니다. 항체 생성을 담당하는 적응 면역 체계의 중요한 구성 요소인 B 세포 수가 비정상적으로 적은 여러 동물 세트에서 연구자들은 AMM을 사용하여 주로 B 세포에서 발견되는 단백질인 미놀린의 돌연변이에 대한 결핍을 추적했습니다.

미드놀린이 완전히 결핍된 동물은 출생 전 발달 과정에서 죽지만, 성인기에 유전자를 제거하는 유전적 기술을 통해 도입된 일부 돌연변이를 포함하여 가벼운 돌연변이는 뚜렷한 해를 끼치지 않았습니다.

Mb1-Cre;Midn fl/fl 마우스에서 TD 항원 β-갈락토시다제로 면역화한 후 형질 세포 생산. (A 및 B) 8주령 Mb1-Cre;Midn fl/fl 및 Midn fl/fl 마우스의 β-면역화 후 골수 내 혈장 세포의 (A) 및 수(B)의 대표적인 유세포 분석 플롯 갈락토시다제. (C) 대퇴골당 총 골수 세포 수. (D) 혈장 세포 분리 전략. 출처: Journal of Experimental Medicine(2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

연구원들은 유전적으로 B 세포가 통제할 수 없게 분열하는 암인 B 세포 백혈병과 림프종에 걸리기 쉬운 생쥐에서 미드놀린을 크게 줄이거나 제거했습니다. 미드놀린 수치가 정상인 쥐는 이 질병으로 인해 5개월 만에 사망했지만, 미드놀린 수치가 낮거나 전혀 없는 쥐의 대부분은 악성 종양이 발생하지 않았습니다.

추가 실험에서는 B 세포에서 미드놀린의 역할이 손상되었거나 더 이상 필요하지 않은 단백질을 재활용하는 세포 소기관인 프로테아좀의 활동을 자극하는 것으로 나타났습니다. 현재 B세포 백혈병과 림프종을 치료하는 데 사용되는 일부 치료법은 미드놀린 제거와 마찬가지로 프로테아좀 활성을 억제함으로써 효과가 있다고 Beutler 박사는 설명했습니다.

그러나 잠재적으로 심각한 부작용이 많은 이러한 약물과 달리 동물 모델에서 미드놀린을 제거하거나 감소시키는 것은 부정적인 결과를 가져오지 않은 것으로 나타났습니다.

향후 연구는 궁극적으로 B세포암에 대한 새로운 치료법의 기초를 제공할 수 있는 미드놀린을 억제하는 약물 개발에 중점을 둘 것입니다.