연구진이 B세포 암을 예방하는 돌연변이를 발견했습니다.

텍사스 대학교 사우스웨스턴 의과 센터의 연구원들은 B세포의 미드놀린이라는 단백질을 완전히 또는 부분적으로 고갈시킴으로써 이러한 암에 유전적으로 취약한 마우스 모델에서 백혈병과 림프종을 억제하는 데 성공했습니다.

실험의학 저널 에 발표된 연구 결과는 현재 치료법의 심각한 부작용을 피하면서 이러한 질병에 대한 새로운 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

텍사스 대학교 사우스웨스턴 의대의 면역학 및 내과 교수이자 유전적 숙주 방어 센터 소장인 브루스 보이틀러 박사는 "우리는 약물 표적을 찾기 위해 순수하게 유전적 접근법을 사용했고, 이 표적은 B세포 백혈병과 림프종이 이 표적에 크게 의존하는 반면 대부분의 숙주 조직은 그렇지 않기 때문에 매우 놀라웠습니다."라고 말했습니다.

면역 세포에서 발견되는 톨유사 수용체라는 중요한 병원체 센서 그룹을 발견한 공로로 2011년 노벨 생리학·의학상을 수상한 보이틀러 박사는 오랫동안 돌연변이 유발(N-에틸-N-니트로소우레아(ENU)라는 화학 물질에 노출시켜 동물 모델의 유전자에 돌연변이를 도입하는 것)을 유전자 기능을 연구하는 핵심 도구로 사용해 왔습니다.

최근 보이틀러 연구실에서는 자동 감수분열 지도 작성(AMM)이라는 방법을 개발했습니다. 이 방법은 돌연변이 마우스의 비정상적인 특징을 원인 돌연변이로 추적하여 정상적인 생리적 상태를 유지하는 데 필요한 유전자를 식별합니다.

돌연변이 유발은 종종 동물에게 유전적 질병을 유발하여, 동물의 이상 징후를 연구함으로써 영향을 받은 유전자의 기능에 대한 통찰력을 제공합니다. 그러나 보이틀러 박사가 설명했듯이, 돌연변이는 질병으로부터 보호해 줄 수도 있습니다.

HIV 또는 유전성 겸상 적혈구 빈혈 환자의 증상을 예방하는 돌연변이가 그 예입니다. 이러한 보호 돌연변이의 기전은 다양한 질병을 치료하는 약물 개발에 영감을 주었습니다.

면역 질환에 대한 보호 돌연변이를 찾기 위해 연구진은 돌연변이 생쥐에서 특이한 특징을 가진 면역 세포를 선별했습니다. 항체 생성을 담당하는 적응 면역 체계의 중요한 구성 요소인 B 세포 수가 비정상적으로 적은 여러 동물 집단에서, 연구진은 AMM을 이용하여 B 세포에서 주로 발견되는 단백질인 미드놀린의 돌연변이로 인한 결핍을 추적했습니다.

미드놀린이 전혀 없는 동물은 태어나기 전 발달 과정에서 죽지만, 유전 기술을 통해 도입된 일부 돌연변이를 포함한 경미한 돌연변이는 겉보기에 해를 끼치지 않습니다. 이 돌연변이는 성인이 되어서야 유전자를 삭제할 수 있게 해줍니다.

Mb1-Cre;Midn fl/fl 마우스에서 TD 항원 β-갈락토시다아제로 면역화한 후 형질세포 생성. (A 및 B) β-갈락토시다아제로 면역화한 8주령 Mb1-Cre;Midn fl/fl 및 Midn fl/fl 마우스의 골수 내 형질세포의 대표적인 유세포 분석 그래프(A)와 수(B). (C) 대퇴골당 총 골수 세포 수. (D) 형질세포 분리 전략. 출처: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

연구진은 B세포가 통제 불능적으로 분열하는 암인 B세포 백혈병과 림프종에 유전적으로 취약한 생쥐에서 미드놀린을 현저히 감소시키거나 제거했습니다. 정상 미드놀린 수치를 보인 생쥐는 5개월 만에 이러한 질병으로 사망했지만, 미드놀린 수치가 낮거나 전혀 없는 생쥐는 대부분 악성 종양이 발생하지 않았습니다.

추가 실험 결과, 미드놀린이 B세포에서 손상되었거나 더 이상 필요하지 않은 단백질을 처리하는 세포 소기관인 프로테아좀의 활동을 자극하는 것으로 나타났습니다. 현재 B세포 백혈병과 림프종 치료에 사용되는 일부 치료법은 미드놀린을 제거하는 것과 마찬가지로 프로테아좀의 활동을 억제하는 방식으로 작용한다고 보이틀러 박사는 설명했습니다.

그러나 잠재적으로 심각한 부작용이 많은 이러한 약물과는 달리, 동물 모델에서 미드놀린을 제거하거나 감소시키는 것은 어떠한 부정적인 효과도 나타내지 않는 것으로 나타났습니다.

향후 연구는 미드놀린을 억제하는 약물 개발에 집중될 예정이며, 이는 궁극적으로 B세포 암에 대한 새로운 치료법의 기초가 될 수 있습니다.