연구는 HIV에 대한 세포 유형별 치료법의 필요성을 강조합니다.

일리노이 대학교 연구원들은 HIV 치료에서 특정 세포 유형을 표적으로 삼는 것이 중요하다는 사실을 입증했습니다. Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 그들의 연구는 골수 세포에 대한 HIV 잠복기 조절의 차별적 또는 세포 유형별 효과를 조사한 최초의 연구 중 하나입니다.. 세포는 골수에서 생성되는 면역 세포의 일종입니다.

HIV 감염을 제거하는 데 있어 주요 장애물 중 하나는 잠복기, 즉 감염된 세포가 휴면 상태에 있어 바이러스를 생산할 수 없는 기간을 관리하는 것입니다. 잠복 HIV 세포는 저장소라고 알려진 신체의 장소에 수집됩니다. 잠재 저장소는 언제든지 바이러스를 생산할 수 있기 때문에 문제가 됩니다.

질병을 완전히 근절하려면 신체에서 모든 잠복 세포를 제거하거나 활성화 자극에 대한 영구적인 저항이 필요합니다. 그러나 재활성화는 골수 세포 분화를 지시하는 신호를 포함하여 다양한 요인에 의해 발생할 수 있습니다.

단핵구 유래 대식세포(MDM)의 HIV 잠복기 조절은 바이러스 확산 위험을 초래할 수 있습니다. 단핵구가 대식세포로 분화되면 HIV 재활성화를 유발하여 잠재적으로 조직으로의 바이러스 확산을 촉진할 수 있습니다(왼쪽 위). 임상 후보인 오라노핀(Auranofin)은 혈액 내 바이러스 DNA를 감소시키고 T 세포와 단핵구에서 HIV 잠복기를 촉진하지만 MDM에서는 HIV 재활성화를 유발합니다(왼쪽 아래). MDM에서 우리는 Auranofin에 의한 TrxR의 억제가 NF-κB 활성화 및 HIV LTR 프로모터의 활성화를 유발하는 활성 산소종(ROS)의 축적으로 이어진다는 가설을 세웠습니다(오른쪽). TrxR의 억제는 Tat 단백질이 주로 산화된 상태로 유지되도록 하여 잠재적으로 기질 감소를 감소시키며, 여기서 TAR에 결합하여 HIV 전사를 시작할 수 있습니다. 출처: 국립과학원회보(2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

수년 동안 HIV 치료법에 대한 연구는 '쇼크 앤 킬(shock and kill)'과 '차단 및 잠금(block and lock)'이라는 두 가지 접근법을 중심으로 진행되었습니다. 전자는 항레트로바이러스 요법과 함께 작용하여 잠재적으로 감염된 세포를 활성화하고 세포사멸 또는 프로그램된 세포 사멸을 통해 이를 죽이는 반면, 후자는 감염된 세포가 스스로 재활성화할 수 없는 깊은 잠복 상태에 들어가게 합니다.

이러한 기술에 대한 연구는 전통적으로 HIV 감염의 주요 표적인 T 세포라고 불리는 백혈구 유형에 초점을 맞춰 왔습니다. 그러나 잠재 저장소는 T 세포로만 구성되지 않습니다. 사실, 여기에는 수십 가지의 서로 다른 세포 유형이 포함되어 있으며 각각 고유한 HIV 유전자 발현 패턴을 가지고 있습니다.

미생물학 조교수이자 논문의 저자인 Collin Kieffer는 "단일 계통 내에서도 세포의 다양성이 엄청나게 높습니다."라고 말했습니다. "이 저장소의 반응 가변성은 각각의 새로운 세포 유형에 따라 증가합니다."

Kieffer 연구실의 대학원생인 Alexandra Blanco는 전통적인 HIV 연구에서 누락되었던 세포 유형을 연구하고 싶었습니다. 골수 세포에 초점을 맞춰 그녀는 잠복 감염 단핵구 집단 70개를 포함하는 복제 라이브러리를 생성했습니다. 그런 다음 Blanco는 클론 개체군과 활성화에 대한 반응을 분석했습니다. 반응은 매우 다양하여 단일 세포 유형 내에서 엄청난 다양성이 강조되었습니다.

이 관찰은 새로운 질문을 제기합니다. 서로 다른 세포 유형이 실제로 HIV 잠복기 치료에 대해 서로 다른 반응을 보이는가? 실제로 연구 결과에 따르면 일부 항 HIV 잠복기 치료제는 T 세포와 단핵구의 잠복기를 촉진할 수 있는 반면, 대식세포에서는 잠복기를 역전시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

Kieffer는 "신체의 모든 세포가 동일한 것은 아닙니다"라고 말했습니다. “따라서 감염된 모든 세포가 동일한 방식으로 바이러스에 반응하지는 않는다는 것이 합리적입니다.”

그들의 논문은 모든 세포 유형을 고려하고 각 세포가 잠재적 치료법에 어떻게 반응할지를 고려하는 미래의 HIV 치료의 필요성을 강조합니다.

그들의 발견은 HIV 유전자 발현의 이질성을 연구한 실험실의 전직 일리노이주 생명공학 교수인 Roy Dar의 연구를 기반으로 합니다.

Kieffer는 "그가 시작했고 우리가 이를 인계 받아 지금의 위치에 이르렀습니다."라고 말했습니다. "그래서 협업을 통해 이러한 결과가 실제로 시작되었습니다. 이는 우리 연구실의 새로운 방향으로 바뀌었고 우리는 그것에 대해 정말 기대하고 있습니다."

Blanco의 분석에서 예상치 못한 추가적인 발견은 감염에 대한 반응으로 세포 크기와 모양의 변화가 밝혀졌는데, 이는 HIV가 세포 형태를 변화시킬 수 있음을 시사합니다. Blanco의 다음 목표는 이러한 표현형 변화의 기초가 되는 생물학적 메커니즘을 확인하는 것입니다.

Kieffer와 그의 연구실 구성원들은 주로 세포주에서 수행된 결과를 일차 세포에서도 복제할 수 있기를 기대하고 있습니다. 좀 더 인간과 유사한 모델에서 결과를 재현하면 연구의 임상적 타당성이 향상될 것이라고 Kieffer는 설명했습니다.

Blanco는 "우리는 T 세포, 단핵구 및 대식세포에서 더 큰 스크린을 통해 이러한 모든 세포 유형에 작용할 수 있는 잠재적인 약물을 식별하고 싶습니다"라고 말했습니다. "우리는 세포 유형에 특정한 방식으로 행동하지 않는 분자를 더 많이 찾을 수 있습니다."