종양의 "방패"를 자신에 대한 무기로 바꾸는 것

Peter Insio Wang에 따르면 종양 세포는 "교활"합니다. 그들은 이러한 암 침입자들과 싸우는 인간의 면역 반응을 회피하는 사악한 방법을 가지고 있습니다. 종양 세포는 면역 세포를 억제하는 보호막 역할을 하는 PD-L1(예정사 리간드 1) 분자를 발현하여 암 표적 면역요법을 방해합니다. 피 >

생의학 공학 분야 Alfred E. Mann 의장이자 생명 의학 공학 분야의 Dwight K. 및 Hildagard E. Baum 의장인 Wang은 인간의 면역 체계를 활용하여 미래 무기고를 구축하는 공학적 면역 요법에 대한 선구적인 연구에 전념하는 실험실을 이끌고 있습니다. 암과의 싸움에서.

Wang 연구실의 연구원들은 종양 세포의 교활한 방어 메커니즘을 자신에 대해 바꾸는 새로운 접근법을 개발했습니다. 즉, 이러한 "방패" 분자를 Wang 연구실의 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 표적으로 바꾸어 암을 공격하도록 프로그램된 것입니다.

Wang의 연구실 박사후 연구원 Lingshan Zhu가 Wang, 박사후 연구원 Longwei Liu 및 공동 저자와 함께 수행한 이 연구는 ACS Nano 저널에 게재되었습니다.

CAR T세포치료제는 환자 몸에서 백혈구의 일종인 T세포를 제거하고 독특한 키메라항원수용체(CAR)를 장착한 획기적인 암치료법이다. CAR은 암세포와 관련된 항원에 결합하여 T 세포가 암세포를 파괴하도록 지시합니다.

Wang 연구실의 최신 연구는 CAR T 세포용으로 설계된 모노바디입니다. 팀에서는 이를 PDbody라고 부르는데, 이 모노바디는 암세포의 PD-L1 단백질에 결합하여 CAR이 종양 세포를 인식하고 방어를 차단할 수 있게 해줍니다.

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"CAR이 실제 자동차라고 상상해 보세요. 엔진과 휘발유가 있습니다. 하지만 브레이크도 있습니다. 기본적으로 엔진과 휘발유가 CAR T를 밀어서 앞으로 나아가고 종양을 파괴합니다. 하지만 PD-L1은 행동합니다. 그를 멈추게 하는 브레이크 역할을 합니다."라고 Wang은 말했습니다.

이 연구에서 Zhu, Liu, Wang 및 팀은 T 세포를 조작하여 이러한 억제 "제동" 메커니즘을 차단하고 PD-L1 분자를 살해 표적으로 전환했습니다.

"이 PDbody-CAR 키메라 분자는 우리의 CAR T가 종양을 공격하고 인식하고 파괴하도록 유도할 수 있습니다. 동시에 종양 세포가 CAR T 공격을 막는 것을 차단하고 방지합니다. 따라서 우리의 CAR T는 더 강력해지세요." Wang이 말했습니다.

CAR T 세포 치료는 백혈병과 같은 '액체' 암에 가장 효과적입니다. 연구진의 목표는 암세포와 건강한 세포를 구별할 수 있는 첨단 CAR T 세포를 개발하는 것이었습니다.

Wang의 연구실에서는 CAR T 세포가 건강한 조직에 영향을 주지 않고 종양 부위에서 활성화되도록 종양에 기술을 적용하는 방법을 모색하고 있습니다.

이 연구에서 팀은 PD-L1 단백질을 발현하는 유방암의 고도로 침습적인 형태에 중점을 두었습니다. 그러나 PD-L1은 다른 세포 유형에서도 발현됩니다. 따라서 연구자들은 설계된 PD바디가 암세포에 더욱 특이적으로 결합하는지 확인하기 위해 독특한 종양 미세환경(종양 바로 주변의 세포와 기질)을 조사했습니다.

"우리는 종양 미세환경의 pH가 상대적으로 낮다는 것을 알고 있습니다. 약간 산성입니다"라고 Zhu는 말했습니다. "그래서 우리는 PDbody가 산성 미세 환경에서 더 나은 결합 능력을 가지기를 원했으며, 이는 PDbody가 종양 세포를 다른 주변 세포와 구별하는 데 도움이 될 것입니다."

치료 정밀도를 높이기 위해 연구팀은 SynNotch라는 독점 유전자 게이트 시스템을 사용했습니다. 이 시스템은 PDbody가 있는 CAR T 세포가 CD19라고 알려진 다른 단백질을 발현하는 암세포만 공격하여 건강한 세포에 대한 손상 위험을 줄이도록 합니다.

간단히 말하면 T 세포는 SynNotch 게이팅 시스템 덕분에 종양 부위에서만 활성화될 것입니다.라고 Zhu는 말했습니다. "pH가 더 산성일 뿐만 아니라 종양 세포의 표면이 T 세포의 활성화 여부를 결정하여 두 가지 수준의 제어를 제공합니다."

주 박사는 팀이 마우스 모델을 사용했으며, SynNotch 게이팅 시스템이 PDbody를 가진 CAR T 세포를 종양 부위에서만 활성화시켜 종양 세포를 죽이고 동물의 다른 부위에는 안전하게 유지되도록 지시한다는 결과를 보였다고 언급했습니다.

PDbody를 만드는 진화에서 영감을 얻은 과정

팀은 계산적 방법을 사용하고 진화 과정에서 영감을 얻어 맞춤형 PDbody를 만들었습니다. 지시 진화는 실험실 환경에서 자연 선택 과정을 모방하기 위해 생물의학 공학에서 사용되는 프로세스입니다.

연구원들은 설계된 단백질의 거대한 반복 라이브러리를 사용하여 지시 진화 플랫폼을 만들어 어떤 버전이 가장 효과적일지 알아냈습니다.

"우리는 종양 표면에서 PD-L1을 인식하는 무언가를 만들어야 했습니다."라고 왕은 말했습니다.

"지시 진화를 사용하여 많은 수의 다른 모노바디 돌연변이를 선택하여 PD-L1에 결합할 돌연변이를 선택했습니다. 선택된 버전은 종양 PD-L1을 인식할 수 있을 뿐만 아니라 억제 메커니즘을 차단하여 CAR T 세포를 종양 표면으로 유도하여 종양 세포를 공격하고 파괴할 수 있는 이러한 특징을 가지고 있습니다."

"바다에서 매우 특정한 물고기를 찾고 싶다고 상상해보세요. 정말 어려울 것입니다."라고 류는 말했습니다. "하지만 이제 우리가 개발한 지시 진화 플랫폼을 통해 이러한 특정 단백질을 원하는 기능으로 타겟팅할 수 있는 방법이 생겼습니다."

연구팀은 임상 적용을 시작하기 전에 단백질을 최적화하여 더욱 정확하고 효과적인 CAR T 세포를 만드는 방법을 탐구하고 있습니다. 여기에는 단백질을 Wang 연구실의 획기적인 초점 초음파 응용 프로그램과 통합하여 CAR T 세포를 원격으로 제어하여 종양 부위에서만 활성화하는 것도 포함됩니다.

"이제 이러한 면역 세포를 조작, 제어 및 프로그래밍하여 최대한의 힘과 기능을 갖도록 하는 모든 유전적 도구가 있습니다." Wang이 말했습니다. "특히 어려운 고형 종양 치료를 위해 기능을 지시하는 새로운 방법을 만들고자 합니다."