임신 실패의 세균성 원인

바이러스 감염 외에도, 박테리아 감염과 박테리아-바이러스 연관성은 임신 종료에 중요한 역할을 합니다.

최근 몇 년 동안 생식기 정상 미생물총의 장애가 조기 임신 중절에 미치는 영향을 보여주는 연구들이 발표되었습니다. 산발성 임신 중절의 경우, 감염은 유산의 주요 원인이며, 특히 임신 2기와 3기에 더욱 그렇습니다. 융모양막염은 일반적으로 상행 감염의 결과이며, 임신 2기에 더 흔하게 나타납니다. 감염은 태아에게 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, 세포독성 효과를 가진 염증 유발 사이토카인의 활성화로 인해 발생할 수도 있습니다. 유산은 고체온, 프로스타글란딘 수치 상승, 그리고 미생물 단백질 분해 효소에 의한 태아 방광 조기 파열과 관련될 수 있습니다.

습관성 유산과 관련하여, 감염의 역할은 많은 논란의 여지가 있으며, 많은 사람들은 습관성 유산에서의 감염이 산발성 유산에서만큼 중요한 역할을 하지 않는다고 생각합니다. 그러나 최근 몇 년 동안 많은 연구들이 습관성 유산에서 감염의 중요한 역할을 보여주고 있습니다.

세균성 질염은 감염성 원인으로 인한 습관적 유산을 겪는 여성의 거의 절반에게 발견됩니다.

많은 연구자들에 따르면, 유산 여성의 57.1%와 51.6%에서 클라미디아 감염이 발견됩니다. 임신을 계획하는 여성을 대상으로 클라미디아 감염 여부를 확인하기 위한 선별 검사가 제안되었습니다. 일부 연구자들에 따르면, 클라미디아의 작용은 염증성 사이토카인을 통해 이루어집니다. 그러나 대부분의 연구자들은 클라미디아 감염이 유산보다는 불임 환자에게 더 흔하다고 생각합니다.

많은 저자들에 따르면, B군 연쇄상구균은 태아 성장 지연과 관련이 있는 경우가 많으며, 임산부의 15~40%에서 자궁경부 배양 검사에서 주기적으로 검출됩니다. 감염은 조기 양막 파열, 조산, 융모양막염, 그리고 세균성 산후 자궁내막염을 초래할 수 있습니다. 신생아 질환은 감염된 산모의 1~2%에서 발생합니다. 신생아, 특히 미숙아는 B군 연쇄상구균에 의한 폐렴, 수막염, 패혈증 등의 매우 심각한 질병을 앓게 됩니다.

대부분의 연구자들에 따르면, 유산은 단일 감염이 아닌, 종종 임상 전 형태로 발생하여 발견하기 어려운 복합 비뇨생식기 감염을 특징으로 합니다.

유산 발생에서 기회주의 미생물의 역할을 밝히기 위해 우리는 미생물학 연구실과 함께 세 그룹의 여성을 대상으로 임신 외에서 질 소낭종, 자궁경부 및 자궁내막의 미생물(기회주의 부생균 종, 병원균 대표)에 대한 광범위한 종 식별을 수행했습니다. 이 그룹은 다음과 같습니다. 첫째, 명확하게 감염성 기원(융모양막염, 자궁내막염, 감염된 태아)의 습관적 유산이 있는 여성, 둘째, 감염의 명백한 징후가 없는 미발달 임신 여성, 셋째, 건강한 다산 여성입니다.

세 그룹의 여성을 대상으로 자궁내막 테이프 스크래핑을 이용한 미생물학적 연구 결과, 유산의 감염성 기원을 가진 여성의 67.7%, 임신 병력이 없는 여성의 20%에서 자궁내막 내 미생물의 무증상 지속이 확인되었으며, 대조군에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았습니다. 자궁내막에서는 20종 이상의 기회주의 미생물이 검출되었습니다. 총 129종의 균주가 분리되었으며, 이 중 절대혐기성균은 61.4%(박테로이데스, 유박테리아, 펩토스트렙토코쿠스 등), 미호기성균은 31.8%(생식기 마이코플라스마와 디프테로이드가 우세), 통성혐기성균은 6.8%(D군, B형 연쇄상구균, 표피포도상구균)를 차지했습니다. 단 7명의 여성만이 단일 배양을 했고, 나머지 여성들은 2~6종의 미생물과 연관되어 있었습니다. 미생물 증식을 정량적으로 평가한 결과, 자궁내막 배양 양성 결과를 보인 50명의 여성 중 6명에서만 자궁내막의 대량 증식(10⁻³~10⁻³ CFU/ml)이 ^나타 났습니다 ^. 이 여성들은 모두 호기성-혐기성 연관과 대장균군 또는 D군 연쇄상구균이 우세한 마이코플라스마를 보였습니다. 이 환자들은 자연 유산 횟수 측면에서 가장 부담스러운 병력을 보였습니다. 나머지 여성들의 자궁내막 내 미생물총 양은 자궁내막 균질액 10⁻³~5x10⁻³ CFU/ ^ml 범위 ^였습니다.

자궁내막 내 미생물 존재와 자궁내막 구조의 형태학적 변화 사이에 명확한 연관성이 확인되었습니다. 월경 주기 1기에 채취한 자궁내막 실질에서 림프구, 형질세포, 조직구 및 호중구로 구성된 침윤물이 검출되었을 때 "만성 자궁내막염" 진단에 대한 조직학적 검증이 수행되었으며, 이는 문헌 자료와 일치합니다. 만성 염증 과정의 조직학적 징후는 주군 여성의 73.1%, 비교군 여성의 30.8%에서 발견되었으며, 대조군 여성에서는 발견되지 않았습니다.

월경 주기의 첫 번째 단계에서 얻은 자궁 내막의 병행 조직학적 및 미생물학적 검사 결과를 비교했을 때 자궁 내막에서 미생물을 분리한 경우 86.7%의 사례에서 염증의 조직학적 징후가 검출되었습니다. 동시에 만성 자궁 내막염의 조직학적 진단과 함께 무균 자궁 내막 배양이 여성의 31.6%에서 발견되었습니다. 이러한 결과는 한편으로는 자궁 내막의 염증 과정의 지속에서 기회성 미생물의 주요 역할을 나타내며 다른 한편으로는 만성 자궁 내막염의 원인균을 불완전하게 검출했음을 나타냅니다. 이는 주로 바이러스 및 클라미디아 병인으로 인한 것으로 보입니다. 만성 자궁 내막염의 검증된 조직학적 진단의 약 1/3이 병원균 분리로 확인되지 않았기 때문입니다.

또한, 자궁내막 내 미생물이 지속됨에 따라 여성의 70%에서 질 소낭종(microcenosis)에서 장내세균 불균형(dysbiosis) 증상이 관찰되었습니다. 동시에, 무균 자궁내막 배양을 시행한 여성군에서는 대다수의 환자(73.3%)에서 질 소낭종의 구성이 정상 기준을 충족했습니다.

질 소낭종증의 불균형적 증상은 유산균 양의 급격한 감소, 가드넬라균, 박테로이데스균, 푸소박테리아균, 비브리오균과 같은 미생물의 우세로 구성됩니다. 즉, 이 여성 그룹에서는 질 미생물총에서 의무 혐기성 성분이 우세한 반면, 무균 자궁내막 배양 검사를 받은 여성 그룹에서는 질 소낭종증의 주요 성분이 유산균이었습니다.

자궁경부관의 미생물총에 관해서는, 분비물의 멸균 배양은 두 그룹 모두에서 비교적 드물었다(주요 그룹과 비교 그룹의 여성의 8%와 37.8%에서, 그러나 주요 여성 그룹에서는 통계적으로 유의하게 덜 흔했다).주요 그룹 여성의 자궁경부 점액에서 미생물 증식이 감지된 경우, 여러 박테리아 종의 연관성이 훨씬 더 흔했다.에스케리키아, 엔테로코커스, 생식기 마이코플라스마 및 절대 혐기성 세균(박테로이드, 펩토스트렙토코커스)과 같은 화농성 염증 과정의 주요 병원균은 자궁내막에 미생물이 지속되는 여성의 자궁경부관에서 4배 더 자주 발견되었다. 가드네렐라, 모빌룬쿠스, 클로스트리디아는 자궁내막에 미생물이 지속되는 환자에서만 자궁경부관에서 발견되었다.

하부 생식관 소두증에서 나타나는 장내균총 불균형 과정은 자궁내막 상행 감염 기전, 특히 협부-자궁경부 부전증 환자의 주요 병인학적 연결 고리입니다. 질 소두증의 구성이 호르몬 의존적임을 고려할 때, 질 내 세균총 내성 감소는 대부분의 환자에서 발생한 호르몬 부전과 관련이 있을 수 있습니다.

최근 연구에 따르면 만성 자궁내막염을 배경으로 국소 면역 변화가 나타났습니다. 건강한 여성의 임신 기간 외에 자궁내막에 B세포, T세포, NK세포, 대식세포가 미미하게 존재하는 경우, 만성 자궁내막염에서는 국소적인 세포 및 체액성 염증 반응이 급격히 활성화됩니다. 이는 자궁내막 백혈구 침윤 증가, T 림프구, NK세포, 대식세포 수 증가, 그리고 IgM, IgA, IgG 역가의 급격한 증가로 나타납니다. 국소 면역 반응의 활성화는 태반 형성 장애, 융모막 침윤 및 발달을 초래할 수 있으며, 만성 자궁내막염을 배경으로 발생할 경우 궁극적으로 임신 중절로 이어질 수 있습니다.

장기간 지속되는 바이러스-세균 감염은 감염된 세포의 표면 막 구조에 포함된 실제 감염 항원과 세포 유전체에 의해 결정되는 새로운 세포 항원의 형성으로 인해 항원 구조의 변화를 초래할 수 있습니다. 이 경우, 이질화된 자가항원에 대한 면역 반응이 발생하여 자가항체가 생성되는데, 이는 한편으로는 신체 세포 자체에 파괴적인 영향을 미치지만, 다른 한편으로는 항상성 유지를 목표로 하는 보호 반응이기도 합니다. 자가면역 반응, 자궁내막의 바이러스-세균 군집화는 만성 형태의 DIC 증후군 발생을 유발하는 가장 흔한 원인입니다.

임신의 경우 자가면역 반응과 감염 활성화로 인해 DIC(Dinary Intravascular Coagulation)가 발생할 수 있으며, 태반 부위에 국소적 미세혈전증이 발생하여 경색이 형성되고, 이어서 태반 조기 박리가 발생할 수 있습니다.

따라서 습관성 유산을 앓는 환자의 만성 혼합 바이러스-박테리아 감염은 신체에 오랫동안 지속되고 무증상으로 남아, 국소 수준에서 지혈 및 면역 체계를 활성화시키는데, 이는 난자의 사망 및 거부 과정에 직접적으로 관여합니다.

임신 중 만성 자궁내막염이 발생하면 진화적으로 이물질 항원을 인식하고 제거하도록 설계된 면역 체계가 임신 발달에 적절히 반응하지 못할 수 있습니다.

최근 연구에 따르면 습관성 유산을 경험한 여성의 60% 이상에서 혈액 세포(림프카인과 단핵구)를 체외 배양 후 영양막 세포와 함께 배양하면 배아 및 영양막 발달 과정에 독성 영향을 미치는 가용성 인자가 생성되는 것으로 나타났습니다. 생식 기능이 정상이고 유전적 또는 해부학적 이유로 유산을 경험한 여성에서는 이러한 현상이 관찰되지 않습니다. 생화학 연구에 따르면 이러한 배아 독성은 1형 CD4+ 세포, 특히 인터페론에서 생성되는 사이토카인에 기인하는 것으로 밝혀졌습니다.

인터페론 체계는 면역 체계와 동시에 계통 발생 과정에서 형성되었지만, 면역 체계와는 다릅니다. 면역 체계가 체내 단백질 환경의 불변성을 유지하는 것을 목표로 한다면, 그 기능은 바이러스와 박테리아를 포함하여 체내에 침투한 이물질을 인식하고 파괴하는 것입니다. 인터페론은 이물질 유전 정보의 확산으로부터 신체를 보호하고, 자신의 유전 물질을 파괴적인 영향으로부터 보호합니다. 면역 체계와 달리 인터페론 체계는 특수한 기관이나 세포를 가지고 있지 않습니다. 모든 세포에 존재하는 이유는 모든 세포가 감염될 수 있기 때문이며, 바이러스 핵산을 포함한 이물질 유전 정보를 인식하고 제거하는 체계가 필요하기 때문입니다.

인터페론은 생산원에 따라 다음과 같이 구분된다.

• 1형 - 비면역성 인터페론(α-IFN과 β-IFN 포함). 이 유형의 인터페론은 면역이 부족한 세포를 포함한 모든 핵세포에서 생성됩니다.
• 2형 - 면역 - γ-IFN - 생산은 면역 역량이 있는 세포의 기능이며 면역 반응 과정에서 실현됩니다.

각 유형의 인터페론은 고유한 유전자를 가지고 있습니다. 인터페론 유전자는 21번과 5번 염색체에 위치합니다. 일반적으로 인터페론 유전자는 억제 상태에 있으며, 활성화를 위해서는 유도가 필요합니다. 유도의 결과로 분비된 IFN은 세포에서 혈액이나 주변 세포간액으로 방출됩니다. 초기에는 인터페론의 주요 생물학적 역할이 바이러스 감염에 대한 면역 상태를 만드는 능력이라고 여겨졌습니다. 현재는 인터페론의 효과가 훨씬 더 광범위하다는 것이 밝혀졌습니다. 인터페론은 자연살해세포의 세포독성, 식세포작용, 항원 제시 및 조직적합성 항원의 발현, 단핵구와 대식세포의 활성화 등을 통해 세포 면역을 활성화합니다. 인터페론의 항바이러스 효과는 세포 내에서 단백질 키나아제와 2-5' 올리고아데닐산 합성효소라는 두 효소의 합성을 유도하는 것과 관련이 있습니다. 이 두 효소는 바이러스 감염에 대한 면역 상태를 유도하고 유지하는 역할을 합니다.

인터페론 시스템은 바이러스 입자가 체내로 침투하는 것을 막지는 못하지만, 확산을 현저히 제한합니다. 동시에 인터페론의 항증식 및 면역 조절 효과는 인터페론의 항바이러스 효과 발현에 상당한 기여를 할 수 있습니다. 인터페론 시스템은 바이러스에 감염된 세포의 증식을 차단하는 동시에 면역 체계의 거의 모든 연결 고리를 구성하여 병원균을 제거합니다. 이것이 면역 체계와 인터페론 시스템의 상호작용이 연결되는 방식입니다. 이 경우, 인터페론은 바이러스에 대한 최전선 방어선이며, 면역 체계는 그보다 조금 늦게 작용합니다. 인터페론의 용량에 따라 B 세포의 항체 생성에 영향을 미칩니다. 항체 형성 과정은 T-헬퍼에 의해 조절됩니다. T-헬퍼는 발현되는 주조직적합성복합체(MHC)의 항원에 따라 Th1과 Th2의 두 가지 아형으로 나뉩니다. γ-IFN을 포함한 사이토카인은 항체 생성을 억제합니다. 모든 유형의 인터페론은 대식세포의 거의 모든 기능을 자극하고, 바이러스에 감염된 세포의 비특이적이고 항원 의존적 용해를 수행하는 NK 세포의 기능적 활동을 촉진합니다.

생리적 임신 중에는 임신 주수에 따라 인터페론 시스템의 복잡한 구조 조정이 발생합니다. 여러 저자들은 임신 초기에 인터페론 생성이 활성화되었다가 임신 중기와 임신 후기에 감소한다고 보고합니다. 임신 중에는 인터페론이 산모의 혈액 세포뿐만 아니라 태아 유래 세포와 조직에서도 생성됩니다. 물리적 및 생물학적 특성에 따라 융모성 인터페론은 IFN-α에 속하며 산모와 태아의 혈액에서 검출됩니다. 임신 초기에 융모성 인터페론은 임신 후기보다 5~6배 더 많은 인터페론을 생성합니다. 바이러스의 영향으로 융모성 인터페론은 여러 종류의 인터페론을 분비합니다.

임신 중 인터페론의 기능 중 하나는 바이러스 감염의 태반 경유 확산을 예방하는 것입니다. 바이러스 감염 시, 산모와 태아의 혈액 모두에서 인터페론 수치가 증가합니다.

영양막 인터페론의 항바이러스 활성에 대한 또 다른 병인학적 기전은 영양막에서 주조직적합성 복합체(MHC)의 클래스 I 항원 발현을 유도하는 능력과 관련이 있습니다. 이는 바이러스와 상호작용하는 세포, 즉 세포독성 T 세포, 대식세포, NK 세포의 활성을 증가시켜 국소 염증 변화를 활성화시키고, 이를 통해 모체에서 태아로의 바이러스 감염 확산을 방지합니다. 그러나 고용량 감염으로 인해 인터페론을 포함한 염증성 사이토카인이 과도하게 활성화되면 병원균을 제거하기 위한 면역 반응이 발생하여 영양막과 태반의 정상적인 발달 및 기능이 동시에 저해될 수 있습니다.

최근, 인터페론-γ는 습관성 유산을 경험한 여성에서 세포독성 인자로 여겨지고 있습니다. 정상적인 인터페론 상태는 혈청 내 인터페론 농도가 낮고(>4 U/ml), 백혈구와 림프구가 유도제에 반응하여 인터페론을 생성하는 능력이 뛰어난 것으로 알려져 있습니다. 정상적인 조건에서는 모든 유형의 인터페론이 일정한 비례 관계로 합성됩니다. 다양한 유형의 인터페론 생성 불균형은 병리학적 과정을 유발할 수 있습니다. 급성 바이러스 감염은 혈청 인터페론 수치를 급격히 증가시키는 동시에 인터페론 의존성 세포 내 항바이러스 기전을 활성화시킵니다. 생식기 포진의 원발성 발병 시, 항바이러스 방어를 위한 인터페론 시스템의 활성화 속도는 바이러스 확산을 늦추기에 충분하지 않습니다. 이것이 이 질병의 만성화 원인 중 하나일 수 있습니다.

재발성 바이러스 감염에서는 인터페론 생성 과정의 억제가 관찰되는데, 이는 혈청 인터페론의 배경 지표에서 나타나며, 림프구와 백혈구의 α, β, γ 인터페론 생성 능력이 급격히 억제되는 것과 함께 나타납니다. 이러한 인터페론 시스템 상태를 인터페론 결핍이라고 합니다.

혼합 만성 바이러스 감염의 경우, IFN 상태는 백혈구의 γ-IFN 생성 능력이 사실상 전혀 없는 것이 특징입니다.

자가면역 질환의 경우, 면역 체계와 인터페론의 상태는 대개 역상관관계를 나타내는 것이 가장 일반적입니다. 즉, 면역 체계의 기능이 정상이거나 심지어 높은 수준일 때 인터페론 생성이 억제되는 현상이 나타납니다.

따라서 자가면역 질환과 만성 바이러스 질환 모두 인터페론 생성의 심각한 억제, 즉 인터페론 결핍 상태를 특징으로 합니다. 두 질환의 차이점은 혈청 인터페론 농도의 정반대 역학에 있습니다. 자가면역 질환에서는 인터페론 농도가 상승하는 반면, 만성 혼합 바이러스 감염에서는 인터페론 농도가 배경 농도 내에 머물러 있습니다.

인터페론 생성 억제 정도는 만성 과정의 심각성과 IFN 상태 매개변수의 변화를 고려하여 적절한 치료가 필요함을 나타냅니다.

위에서 언급했듯이, T-헬퍼는 주요 조직 적합성 복합체(MHC)의 발현 항원과 분비되는 사이토카인 종류(Th1 및 Th2)에 따라 두 가지 유형으로 나뉩니다. TM 세포는 세포 면역 과정을 자극하는 IL-2, TNF-β, IFN-γ를 분비합니다. Th2 세포는 세포 면역 반응을 억제하고 항체 합성 유도를 촉진하는 IL-4, IL-5, IL-10을 분비합니다. 정상적으로 발달하는 임신의 초기 단계부터 혈액에는 조절 사이토카인인 Th2 사이토카인이 우세합니다. 이들은 태아태반 복합체에서 3개월 동안 분비되며, 탈락막 조직과 태반 세포 모두에서 동시에 분비됩니다. Th1 사이토카인(IFN-γ 및 IL-2)은 임신 1분기의 사이토카인 양에 비해 미미한 양으로 합성되며, 임신 2분기와 3분기에는 거의 분비되지 않습니다. Th1과 Th2 사이토카인은 길항적인 관계에 있습니다. 이는 정상적인 임신 중에 Th2 수치가 높은 이유를 설명합니다. Th2 사이토카인은 세포 면역 반응을 차단하고, 영양막 발달 및 침윤을 촉진하며, 스테로이드 생성(프로게스테론, hCG)을 자극하는 것으로 알려져 있습니다. 영양막 침윤을 제한하기 위해서는 소량의 γ-IFN이 동시에 필요합니다.

임상적으로 유산 위험이 있는 경우, 사이토카인 프로파일은 γ-IFN과 IL-2가 우세한 쪽으로 변화하며, H-4와 IL-10 함량은 최소 수준입니다. 습관성 유산 여성의 자궁내막에 존재하는 대부분의 T-헬퍼는 Th1형에 속합니다. 이러한 사이토카인 반응은 IL-2와 γ-IFN의 생성을 동반하며, 이 반응은 연령이나 이전 임신 횟수와 무관합니다.

염증성 사이토카인은 NK 세포의 세포독성과 대식세포의 식작용을 활성화하는데, 이러한 세포들은 만성 자궁내막염 환자의 자궁내막과 탈락막 조직에서 증가되어 영양막에 직접적인 손상을 줄 수 있습니다. Th1 사이토카인은 인간 융모성 성선자극호르몬(HGH)의 합성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 결론적으로, 염증성 사이토카인을 유도하는 과정은 임신 초기 단계의 임신 발달을 억제하고 궁극적으로 중단시켜 습관성 유산의 발병 기전에 관여합니다.

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