유전성 구리 중독: 증상, 진단, 치료

유전성 구리 독성(윌슨병)은 간 및 기타 장기에 구리가 축적되는 질환입니다. 간 또는 신경학적 증상이 나타납니다. 진단은 혈청 세룰로플라스민 수치 저하, 소변 중 구리 배설량 증가, 그리고 경우에 따라 간 생검을 통해 이루어집니다. 치료는 주로 페니실라민을 이용한 킬레이션 요법입니다.

간렌즈체 변성(윌슨병)은 3만 명 중 1명에게 발생하는 진행성 구리 대사 질환입니다. 이 질환에 걸린 사람들은 13번 염색체에 위치한 열성 돌연변이 유전자에 대해 동형접합자입니다. 전체 인구의 약 1.1%를 차지하는 이형접합자 보인자는 이 질환을 앓지 않습니다.

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유전성 구리 중독의 병태생리학

출생 직후부터 구리는 간에 축적됩니다. 혈청 세룰로플라스민 수치가 감소합니다. 간 섬유화와 결국 간경변이 발생합니다. 구리는 간에서 혈액으로 확산되어 다른 조직으로 이동합니다. 이는 주로 뇌 손상뿐 아니라 신장, 생식 기관 손상, 용혈성 빈혈을 유발합니다. 일부 구리는 각막의 데스메막에 침착됩니다.

유전성 구리 중독의 증상

증상은 대개 6세에서 30세 사이에 나타납니다. 환자의 약 절반, 특히 청소년의 경우 첫 증상은 급성, 만성 활동성 또는 급성 간염입니다. 그러나 간염은 언제든지 발생할 수 있습니다. 환자의 약 40%, 특히 젊은 성인의 경우 첫 증상은 중추신경계 침범을 반영합니다. 떨림, 근긴장이상, 구음장애, 연하곤란, 무도증, 타액분비 및 운동실조의 조합을 포함한 운동 장애가 전형적입니다. 감각 장애는 관찰되지 않습니다. 때때로 첫 증상은 행동 또는 인지 이상입니다. 환자의 5-10%에서 첫 증상으로 우연히 금색 또는 녹색을 띤 금색 카이저-플라이셔 고리 또는 초승달(각막의 구리 침전물), 무월경, 재발성 자연 유산 또는 혈뇨가 관찰됩니다.

유전성 구리 중독 진단

윌슨병(간렌즈변성)은 40세 미만의 사람이 다음과 같은 상황에 처한 경우 의심해야 합니다. 설명할 수 없는 간, 신경 또는 정신 병리학; 설명할 수 없는 간 트랜스아미나제의 지속적인 상승; 형제, 부모 또는 사촌이 윌슨병을 앓고 있는 경우; 급성 간염 및 쿰스 음성 용혈성 빈혈(1336쪽 참조).

윌슨병이 의심되는 경우, 카이저-플라이셔 고리 검사를 위한 슬릿램프 검사, 혈청 구리 및 세룰로플라스민 수치 측정, 24시간 소변 구리 배설 검사가 필요합니다.

혈청 세룰로플라스민(정상 20-35 mg/dL)은 간렌즈체 변성에서 일반적으로 낮지만 정상일 수도 있습니다. 특히 이형접합자 보인자에서 가성적으로 낮게 나타날 수도 있습니다. 혈청 세룰로플라스민이 낮고 요중 구리 배설량이 높으면 진단이 명확합니다. 수치가 모호한 경우, 페니실라민 투여 후 요중 구리 배설량을 측정하여 확진할 수 있습니다(페니실라민 유발 검사). 이 검사를 시행하지 않을 경우, 간 생검을 통해 간 구리 농도를 측정해야 합니다.

세룰로플라스민 수치가 낮다는 것은 일반적으로 총 혈청 구리 수치도 낮다는 것을 의미합니다. 그러나 유리(비결합) 구리 수치는 일반적으로 높습니다. 유리 구리는 총 혈청 구리 수치에서 세룰로플라스민에 함유된 구리의 양을 빼서 계산하거나 직접 측정할 수 있습니다.

카이저-플라이셔 고리는 다른 간 질환(예: 담도 폐쇄증, 원발성 담관 간경변)에서도 종종 관찰됩니다. 그러나 카이저-플라이셔 고리가 운동 신경학적 이상이나 세룰로플라스민 감소와 함께 나타나는 경우, 간렌즈체 변성(윌슨병)의 병인학적 특징이 있습니다.

윌슨병(간렌즈체 변성)에서는 소변 중 구리 배설량(정상 <30μg/일)이 보통 100μg/일을 초과합니다. 경구 페니실라민 500mg을 하루 2회 또는 4회 복용하면 간렌즈체 변성 환자의 경우 배설량이 1200μg/일 이상으로 증가하며, 윌슨병이 없는 환자의 경우 500μg/일을 초과하지 않습니다. 경계성 질환의 경우, 세룰로플라스민으로의 방사성 구리 유입 감소를 근거로 진단합니다.

윌슨병 환자의 간 구리 농도(정상적으로 건조 체중 g당 50μg 미만)는 일반적으로 건조 체중 g당 250μg보다 높습니다. 그러나 표본 추출 오류(간 구리 농도가 매우 다양함) 또는 전격성 간염(괴사를 유발하여 다량의 구리가 방출됨)으로 인해 위음성 결과가 발생할 수 있습니다.

소변 배설이 증가하기 때문에 혈청 요산 수치가 낮을 수 있습니다.

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유전성 구리 중독 치료

증상 유무와 관계없이 평생 지속적이고 지속적인 치료가 필수적입니다. 축적된 구리는 킬레이트제를 사용하여 제거해야 합니다. 구리 축적은 구리 함량이 낮은 식품(예: 소 간, 캐슈넛, 동부콩, 야채 주스, 조개류, 버섯, 코코아)을 섭취하거나 저용량의 킬레이트제 또는 경구용 아연을 투여하여 예방해야 합니다.

선택되는 킬레이트제는 페니실라민입니다. 5세 이상 환자에게는 500mg을 하루 2~4회, 공복에 (식전 1시간 이상 및 취침 전) 경구 복용합니다.

어린 소아에게는 50mg/kg 용량으로 하루 4회 경구 투여합니다. 페니실라민 투여 시 신경학적 증상이 악화되는 경우도 있습니다. 피리독신은 페니실라민과 함께 25mg 용량으로 하루 1회 경구 투여합니다.

트리엔틴 염산염은 페니실라민보다 효능이 약합니다. 부작용으로 인해 페니실라민 복용을 중단한 경우, 트리엔틴 염산염을 500mg씩 하루 두 번 즉시 경구 투여합니다.

페니실라민이나 트리엔틴을 견딜 수 없는 환자나 다른 약물로는 완화되지 않는 신경 증상이 있는 환자의 경우, 아세트산 아연을 하루 두 번 50mg 경구 투여하면 구리 재축적을 예방할 수 있습니다.

경고

페니실라민이나 트리엔틴은 아연과 함께 복용해서는 안 됩니다. 두 약물 모두 아연과 결합하여 치료 효과가 없는 화합물을 형성할 수 있기 때문입니다.

테트라티오몰리브덴산암모늄도 현재 윌슨병 치료에 평가되고 있습니다. 혈장 내 구리와 결합하여 구리 흡수를 감소시키며, 비교적 무독성입니다. 페니실라민과 달리 치료 중 신경 증상을 악화시키지 않기 때문에 신경학적 증상이 있는 경우 특히 유용합니다.

간 이식은 약물에 반응하지 않는 극심한 간 손상이나 심각한 간부전을 겪는 윌슨병 환자의 생명을 구할 수 있습니다.

유전성 구리 중독의 예후 및 선별

치료 시작 전에 질병이 너무 많이 진행되지 않는 한 예후는 일반적으로 좋습니다. 치료하지 않은 윌슨병은 치명적이며, 대개 30세 이전에 사망합니다.

조기 치료가 가장 효과적이므로, 형제자매, 사촌 또는 부모 중 윌슨병을 앓고 있는 사람은 누구나 선별 검사를 시행합니다. 선별 검사에는 세극등 검사, 간 기능 검사, 혈청 구리 및 세룰로플라스민 수치 측정, 그리고 24시간 소변 구리 배설 검사가 포함됩니다. 검사 결과가 비정상인 경우, 간 구리 농도를 평가하기 위해 간 생검을 실시합니다. 영아는 생후 첫 몇 달 동안 세룰로플라스민 수치가 낮으므로 1세가 될 때까지 검사를 받지 않아야 합니다. 검사 결과가 정상인 6세 미만의 영아는 5~10년 후에 재검사를 받아야 합니다. 유전자 검사는 시행할 수 없습니다.