이 약물은 대식세포를 재프로그램하고 전립선 및 방광 종양의 성장을 억제합니다.

존스홉킨스 키멜 암센터와 블룸버그 키멜 암면역요법 연구소, 그리고 존스홉킨스 약물발견연구그룹의 과학자들이 발표한 연구에 따르면, 면역세포를 재프로그래밍하여 항암활성을 높이는 새로운 치료법이 쥐의 치료하기 어려운 전립선 및 방광 종양을 줄이는 데 도움이 되었다고 합니다.

면역 체계가 종양을 인식하고 퇴치하도록 돕는 면역 치료법은 여러 유형의 암 치료에 혁명을 일으켰습니다. 그러나 종양을 사멸시키는 T 세포의 생성과 활성화를 촉진하는 이러한 치료법은 공격적인 형태의 전립선암과 방광암에는 효과가 없었습니다.

종양학 분야는 면역 요법이 이러한 암에 효과적인지, 그리고 그 효과를 개선하는 방법을 오랫동안 밝혀내지 못해 왔습니다. 이 연구의 수석 저자인 존스 홉킨스 대학교 종양학과 젤라니 자리프 교수와 그의 동료들은 대식세포라는 면역 세포가 그 원인일 것이라고 추측했습니다. 어떤 경우에는 대식세포가 종양 성장을 돕고 T 세포의 활동을 억제하여 암에 대한 면역 반응을 약화시킵니다.

자리프는 "저희 연구의 초점은 면역을 억제하는 종양 관련 대식세포를 면역 세포로 재프로그램하여 항종양 반응을 자극함으로써 면역 요법 및 기타 표준 암 치료에 대한 치료 반응을 개선하는 것입니다."라고 말했습니다.

면역 억제 대식세포는 아미노산 글루타민에 의존합니다. 자리프와 그의 동료들은 이전에 단핵구라고 불리는 대식세포 전구체가 글루타민 없이 실험실에서 배양될 때 면역 활성화 대식세포로 발달한다는 것을 보여주었습니다. 반대로, 단핵구를 글루타민과 함께 배양하면 면역 억제 대식세포가 됩니다.

자리프와 그의 연구팀은 면역 세포의 글루타민 접근을 차단하는 약물이 대식세포의 균형을 면역 자극형으로 이동시켜 종양의 크기를 줄이는 데 도움이 될 것이라는 가설을 세웠습니다. 연구에 따르면 종양에서 글루타민을 제거하는 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(DON)이라는 약물이 글루타민에 의존하여 성장하는 종양의 크기를 줄이는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 약물은 위장관 독성과 유해한 부작용으로 인해 수십 년 전에 항암 치료제로 개발이 중단되었습니다.

대신 자리프는 존스 홉킨스 약물 발견 연구 그룹 소장인 바바라 슬러셔 박사와 블룸버그-키멜 암 면역 치료 연구소 전 부소장인 조너선 파월 의학박사가 공동 연구한 실험적 글루타민 차단제를 사용했습니다. JHU083이라는 이름의 이 약물은 체내 세포가 활성 약물로 전환되는 전구약물(prodrug)이라는 분자의 일종입니다.

구체적으로, JHU083은 종양 내에서만 활성형 글루타민 차단 형태로 전환되어 신체 다른 부위의 유해한 부작용을 예방합니다. 연구에 따르면 이 약물은 피부암, 대장암, 혈액암, 뇌암뿐만 아니라 일부 치료가 어려운 유방암을 앓는 동물에서 종양 크기를 줄이고, 암 전이를 줄이며, 생존율을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

"바바라 슬러셔와 그녀의 팀은 약물의 화학적 구조를 변경하여 약물이 체내에서 비활성 상태로 순환하다가 암세포에 도달했을 때만 활성화되도록 했습니다."라고 자리프 박사는 설명합니다. "활성 형태는 암세포에서만 방출되기 때문에 더 적은 용량으로 투여할 수 있어 부작용 위험을 더욱 줄일 수 있습니다."

자리프와 그의 동료들은 JHU083이 생쥐의 전립선 및 방광 종양에서 글루타민 사용을 차단하여 종양 성장을 감소시키고 종양 세포 사멸을 유도한다는 것을 보여주었습니다. 또한 JHU083은 면역 억제 대식세포를 면역 자극 대식세포로 재프로그램했습니다. 이 대식세포들은 스스로 종양 세포를 파괴하기 시작했습니다. 또한 T 세포와 자연살해세포를 종양으로 유인하는 데에도 도움을 주었습니다.

종양에서 T 세포 활성화를 촉진하는 면역관문억제제(CCI)를 추가해도 JHU083의 효과는 증가하지 않았습니다. 자리프 박사는 JHU083으로 치료받은 종양이 이미 상당한 항종양 면역 활성을 가지고 있었기 때문일 가능성이 높다고 설명했습니다.

"JHU083은 면역 억제 대식세포와 T 세포 수가 부족한 종양에 유망한 항암 치료제가 될 수 있습니다."라고 그는 말합니다. "또한 면역관문 억제제에 반응하지 않는 종양에도 유망한 치료제가 될 수 있습니다."

자리프 박사는 존스홉킨스 대학 동료들과 협력하여 치료가 어려운 전립선암이나 방광암 환자를 대상으로 JHU083의 임상시험을 시작하여 종양을 축소하고 전이를 예방하는지 여부를 시험할 계획입니다. 또한 JHU083을 다른 치료법과 병용 투여했을 때 종양에 대한 효과가 향상되는지 여부도 계속 연구할 계획입니다.

해당 연구는 Cancer Immunology Research 저널 에 게재되었습니다.