발암성 바이러스(종양 바이러스)

암의 본질을 설명하기 위해 돌연변이와 바이러스라는 두 가지 주요 이론이 제시되었습니다. 첫 번째 이론에 따르면 암은 한 세포에서 여러 유전자의 연속적인 돌연변이의 결과입니다. 즉, 유전자 수준에서 발생하는 변화에 기반합니다. 이 이론은 1974년 F. Burnet에 의해 최종 형태로 공식화되었습니다. 암성 종양은 단일클론성입니다. 즉, 하나의 초기 체세포에서 유래하며, DNA를 손상시키는 화학적, 물리적 요인 및 바이러스에 의해 돌연변이가 발생합니다. 이러한 돌연변이 세포 집단에서 추가적인 돌연변이가 축적되어 세포의 무한한 번식 능력을 증가시킵니다. 그러나 돌연변이가 축적되는 데는 일정 시간이 필요하므로 암은 점진적으로 발생하며 질병의 가능성은 연령에 따라 달라집니다.

암의 바이러스 유전학 이론은 러시아 과학자 L.A. 질버에 의해 가장 명확하게 정립되었습니다. 암은 발암성 바이러스에 의해 발생하며, 바이러스는 세포 염색체에 통합되어 암적 표현형을 형성합니다. 한동안 바이러스 유전학 이론의 완전한 인정은 많은 발암성 바이러스가 RNA 유전체를 가지고 있다는 사실 때문에 방해를 받았습니다. 즉, 바이러스가 어떻게 세포 염색체에 통합되는지가 불분명했습니다. 이러한 바이러스에서 바이러스 RNA로부터 DNA 프로바이러스를 재생산할 수 있는 역전사효소가 발견된 후, 이러한 장애물은 사라졌고 바이러스 유전학 이론은 돌연변이 이론과 함께 인정을 받게 되었습니다.

암의 본질을 이해하는 데 결정적인 기여를 한 것은 종양성 바이러스에서 악성 유전자인 종양유전자와, 인간, 포유류, 조류의 세포에 존재하는 그 전구체인 원종양유전자를 발견한 것입니다.

원암유전자는 정상 세포에서 필수적인 기능을 수행하는 유전자군입니다. 세포의 성장과 번식을 조절하는 데 필수적입니다. 원암유전자의 산물은 세포 신호 단백질을 인산화하는 다양한 단백질 키나아제와 전사인자입니다. 전사인자는 원암유전자인 c-myc, c-fos, c-jun, c-myh 및 세포 억제 유전자의 산물인 단백질입니다.

온코바이러스에는 두 가지 유형이 있습니다.

• 종양유전자를 포함하고 있는 바이러스(1개 이상의 바이러스).
• 종양유전자를 포함하지 않는 바이러스(한 가지 바이러스).
• One+ 바이러스는 종양유전자를 잃을 수 있지만, 이것이 바이러스의 정상적인 기능을 방해하지는 않습니다. 다시 말해, 바이러스 자체는 종양유전자를 필요로 하지 않습니다.

1+ 바이러스와 1" 바이러스의 주요 차이점은 다음과 같습니다. 1+ 바이러스는 세포에 침투한 후 암으로 변형되지 않거나 매우 드물게 발생합니다. 반면, 1" 바이러스는 세포핵에 침투하여 암으로 변형됩니다.

따라서 정상 세포가 종양 세포로 변형되는 것은 종양유전자가 세포 염색체에 도입되어 체내에서 통제할 수 없이 증식할 수 있는 새로운 특성을 부여함으로써 발생하며, 이는 암세포 클론을 형성합니다. 정상 세포가 암세포로 변형되는 이러한 기전은 박테리아의 형질도입과 유사합니다. 박테리아의 형질도입에서 온대 파지는 박테리아의 염색체에 통합되어 새로운 특성을 부여합니다. 종양유전자 바이러스는 트랜스포존처럼 행동하기 때문에 더욱 그럴듯합니다. 즉, 염색체에 통합되거나, 한 영역에서 다른 영역으로 이동하거나, 한 염색체에서 다른 염색체로 이동할 수 있습니다. 이 질문의 핵심은 다음과 같습니다. 원종양유전자는 바이러스와 상호작용할 때 어떻게 종양유전자로 변형될까요? 우선, 바이러스는 높은 증식률로 인해 진핵세포의 프로모터보다 훨씬 더 높은 활성을 가진다는 중요한 사실에 주목해야 합니다. 따라서 1인치 바이러스가 원암유전자 중 하나 옆의 세포 염색체에 통합되면, 이 유전자의 작용을 프로모터에 종속시킵니다. 염색체를 떠나면서 바이러스 유전체는 원암유전자를 빼앗아 가고, 원암유전자는 바이러스 유전체의 구성 요소가 되어 암유전자로 변하며, 1인치 바이러스는 1+ 바이러스로 변합니다. 다른 세포의 염색체에 통합될 때, 이러한 암유전자는 동시에 암유전자를 그 세포에 도입하여 모든 결과를 초래합니다. 이것이 발암성 (1+) 바이러스의 형성과 정상 세포의 종양 세포로의 변형의 시작에 대한 가장 일반적인 메커니즘입니다. 원암유전자가 암유전자로 변형되는 다른 메커니즘도 가능합니다.

• 원암유전자 전좌는 원암유전자가 강력한 바이러스 프로모터에 인접하게 되어 원암유전자를 제어하게 되는 현상입니다.
• 원암유전자의 증폭으로 인해 사본 수가 증가하고 합성된 생성물의 양도 증가합니다.
• 원암유전자가 암유전자로 변형되는 것은 물리적, 화학적 돌연변이에 의한 돌연변이의 결과로 발생합니다.

따라서 원암유전자가 암유전자로 변형되는 주요 이유는 다음과 같습니다.

• 바이러스 게놈에 원암유전자를 포함시키고, 원암유전자를 1+ 바이러스로 변형시키는 과정입니다.
• 바이러스 통합의 결과이거나 염색체 내 유전자 블록의 전위의 결과로서 강력한 프로모터의 제어 하에 원암유전자가 진입하는 현상입니다.
• 원암유전자의 점 돌연변이.

원암유전자의 증폭. 이러한 모든 사건의 결과는 다음과 같습니다.

• 특히, 바이러스 게놈에 원암유전자가 포함되면 원암유전자의 돌연변이가 동반되는 경우가 매우 많으므로, 원암유전자의 단백질 생성물의 특이성이나 활성의 변화
• 이 제품의 세포 특이적 및 시간적 조절 상실
• 종양 유전자의 합성 단백질 생성물의 양이 증가합니다.

종양유전자 생성물은 단백질 키나아제와 전사인자이기도 하므로, 단백질 키나아제의 활성 및 특이성 장애는 정상 세포를 종양 세포로 변형시키는 초기 요인으로 간주됩니다. 원종양유전자군은 20~30개의 유전자로 구성되어 있으므로, 종양유전자군은 30개 이하의 변이체를 포함합니다.

그러나 이러한 세포의 악성화는 원암유전자의 돌연변이뿐만 아니라, 정상 세포의 특징인 유전자 전체의 기능에 대한 유전적 환경의 영향 변화에도 의존합니다. 이것이 현대 암 유전자 이론입니다.

따라서 정상 세포가 악성 세포로 변하는 주된 원인은 원암유전자의 돌연변이 또는 강력한 바이러스 프로모터의 제어 하에 놓이는 것입니다. 종양 형성을 유도하는 다양한 외부 요인(화학 물질, 전리 방사선, 자외선, 바이러스 등)은 동일한 표적, 즉 원암유전자에 작용합니다. 원암유전자는 각 개체의 세포 염색체에 존재합니다. 이러한 요인들의 영향으로 하나 또는 다른 유전적 기전이 활성화되어 원암유전자의 기능에 변화를 초래하고, 이는 다시 정상 세포를 악성 세포로 변성시키는 결과를 초래합니다.

암세포는 외래 바이러스 단백질이나 자체 변형 단백질을 가지고 있습니다. T 세포독성 림프구에 의해 인식되어 면역 체계의 다른 기전을 통해 파괴됩니다. T 세포독성 림프구 외에도 암세포는 NK 세포, Pit 세포, B 세포, K 세포와 같은 다른 킬러 세포에 의해 인식되고 파괴되며, 이들의 세포독성 활성은 항체에 의존합니다. 다형핵 백혈구, 대식세포, 단핵구, 혈소판, T 및 B 림프구 마커가 없는 림프 조직의 단핵구, IgM에 대한 Fc 수용체를 가진 T 림프구는 K 세포로 기능할 수 있습니다.

인터페론과 면역 능력이 있는 세포에 의해 형성되는 다른 생물학적으로 활성인 화합물은 항종양 효과가 있습니다. 특히, 암세포는 여러 사이토카인, 특히 종양괴사인자와 림프독소에 의해 인식되고 파괴됩니다. 이들은 광범위한 생물학적 활성을 가진 관련 단백질입니다. 종양괴사인자(TNF)는 신체의 염증 및 면역 반응의 주요 매개체 중 하나입니다. 이는 주로 대식세포, T 림프구 및 간의 쿠퍼 세포와 같은 면역 체계의 다양한 세포에서 합성됩니다. TNFα는 1975년 E. Carswell과 그의 동료들에 의해 발견되었습니다. 이는 분자량이 17 kD인 폴리펩타이드입니다. 이는 복잡한 다중효과를 가지고 있습니다. 면역 능력이 있는 세포에서 MHC 클래스 II 분자의 발현을 유도하고, 인터루킨 IL-1 및 IL-6, 프로스타글란딘 PGE2(TNF 분비 메커니즘의 음성 조절자 역할을 함)의 생성을 자극합니다. TNF는 성숙 T 림프구 등에 화학주성 효과를 나타냅니다. TNF의 가장 중요한 생리적 역할은 체내 세포 성장 조절(성장 조절 및 세포 분화 기능)입니다. 또한, 악성 세포의 성장을 선택적으로 억제하고 용해시킵니다. TNF의 성장 조절 활성은 정상 세포의 성장을 자극하고 악성 세포의 성장을 억제하는 등, 그 반대 방향으로도 활용될 수 있을 것으로 추정됩니다.

림프독소(TNF-베타)는 분자량이 약 80kDa인 단백질로, 일부 T 림프구 아형에서 합성되며, 외래 항원을 운반하는 표적 세포를 용해하는 능력도 가지고 있습니다. 다른 펩타이드, 특히 터프테인(CH2 도메인에서 분리된 세포친화성 폴리펩타이드), Fab, Fc 단편 등과 같은 IgG 분자 단편인 펩타이드도 NK 세포, K 세포, 대식세포, 호중구 백혈구의 기능을 활성화하는 능력을 가지고 있습니다. 항종양 면역은 모든 면역 체계의 지속적인 상호작용을 통해서만 보장됩니다.

대부분의 사람들이 암에 걸리지 않는 것은 돌연변이 암세포가 발달하지 않기 때문이 아니라, 발달된 후 악성 자손을 생산할 시간을 갖기 전에 T 세포독성 림프구와 다른 면역 체계에 의해 신속하게 인식되고 파괴되기 때문입니다. 이러한 사람들에게는 항종양 면역이 안정적으로 작동합니다. 반대로 암 환자의 경우 돌연변이 세포는 면역 체계에 의해 즉시 인식되거나 파괴되지 않고 자유롭고 통제할 수 없이 증식합니다. 따라서 암은 면역 결핍의 결과입니다. 질병과 싸우는 더 효과적인 방법을 설명하기 위해서는 면역 체계의 어느 부분이 손상되는지 알아내는 것이 필요합니다. 이와 관련하여 생물학적 및 면역학적 반응성 조절제, 즉 신체와 종양 세포 간의 상호 작용 반응을 수정하고 항종양 면역을 제공할 수 있는 면역 적격 세포에서 합성되는 화학 물질의 복잡하고 일관된 사용을 기반으로 하는 암 생물학적 치료법 개발에 많은 관심이 집중되고 있습니다. 이러한 면역 반응성 조절제의 도움으로 면역 체계 전체와 활성화 인자의 형성, 증식, 분화, 인터루킨, 종양괴사인자, 림프독소, 인터페론 등의 합성을 조절하는 메커니즘을 포함한 개별 면역 체계에 선택적으로 영향을 미쳐 암의 면역결핍 상태를 제거하고 치료 효과를 높일 수 있습니다. 림포카인 활성화 킬러와 인터루킨-2를 이용한 인간 골수종 치료 사례는 이미 보고된 바 있습니다. 다음은 실험적 및 임상적 암 면역요법에서 제시된 지침입니다.

• 활성화된 면역체계 세포를 종양 조직에 도입합니다.
• 림프 또는 (및) 모노카인을 사용합니다.
• 박테리아 유래의 면역 조절제(가장 효과적인 것은 LPS와 페티도글리칸 유도체)와 이에 의해 유도된 생성물, 특히 TNF를 사용합니다.
• 단일클론 항체를 포함한 항종양 항체의 사용.
• 예를 들어, 첫 번째 방향과 두 번째 방향처럼 서로 다른 방향을 함께 사용하는 것입니다.

면역 반응성 조절제를 암 생물학적 치료에 사용할 수 있는 가능성은 매우 넓습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]