기억: 기억의 신경 화학적 메커니즘

단일 신경 세포의 기능에 대한 분자적 메커니즘이 다양한 형태로 연구되었고 신경 세포 간 연결을 구성하는 원리가 공식화되었지만, 신경 세포의 분자적 특성이 어떻게 정보(기억)의 저장, 재생 및 분석을 보장하는지는 아직 불분명합니다.

습득된 지식(도덕 원칙과 같은)이 유전되지 않고 새로운 세대가 이를 새로 배워야 한다는 사실은 학습이 새로운 뉴런 간 연결을 생성하는 과정이며, 정보의 기억은 필요할 때 뇌가 이러한 연결을 재생산(활성화)하는 능력에 의해 보장된다는 점을 보여줍니다. 그러나 현대 신경화학은 아직 살아있는 뇌에서 외부 세계의 요인 분석이 어떻게 이루어지는지 설명하는 일관된 이론을 제시하지 못하고 있습니다. 우리는 단지 다양한 신경생물학 분야의 과학자들이 집중적으로 연구하고 있는 문제들을 간략하게 설명할 수 있을 뿐입니다.

거의 모든 동물 종은 외부 환경의 변화를 어느 정도 분석하고 적절하게 대응할 수 있습니다. 동시에, 외부 영향에 대한 유기체의 반복적인 반응은 처음 접했을 때와 다른 경우가 많습니다. 이러한 관찰 결과는 생명체가 학습 능력을 가지고 있음을 보여줍니다. 생명체는 동물의 개인적 경험을 보존하는 기억을 가지고 있으며, 이러한 기억은 행동 반응을 형성하고 다른 개체의 경험과는 다를 수 있습니다.

생물학적 기억은 다양합니다. 뇌세포에만 내재된 것이 아닙니다. 예를 들어, 면역 체계의 기억은 체내에 들어온 이물질 항원에 대한 정보를 오랫동안 (종종 평생 동안) 저장합니다. 다시 접촉하면 면역 체계는 항체를 생성하는 반응을 일으켜 감염을 빠르고 효과적으로 물리칩니다. 그러나 면역 체계는 알려진 요인에 어떻게 반응해야 하는지 "알고" 있으며, 알려지지 않은 요인에 직면하면 새로운 행동 전략을 개발해야 합니다. 면역 체계와 달리 신경계는 "삶의 경험"을 바탕으로 새로운 상황에서 행동 전략을 만드는 법을 학습할 수 있으며, 이를 통해 알려지지 않은 자극에 대한 효과적인 반응을 개발할 수 있습니다.

기억의 분자적 메커니즘을 연구할 때 답해야 할 주요 질문은 다음과 같습니다. 뉴런이 외부 자극을 받았을 때 어떤 대사 변화가 일어나 수신된 정보가 일정 기간(때로는 장기간) 동안 저장될 수 있게 하는가? 수신된 정보는 어떤 형태로 저장되는가? 어떻게 분석되는가?

어린 시절에 일어나는 능동 학습 과정에서 뉴런 구조의 변화가 관찰되고, 시냅스 접촉 밀도가 증가하며, 신경교세포와 신경교세포의 비율이 증가합니다. 뇌의 성숙 과정과 기억의 분자적 매개체인 구조적 변화를 구분하기는 어렵습니다. 그러나 지능이 완전히 발달하려면 외부 환경이 제시하는 문제(모글리 현상이나 사육된 동물의 자연 적응 문제를 떠올려 보세요)를 해결해야 한다는 것은 분명합니다.

20세기 마지막 사반세기 동안 A. 아인슈타인의 뇌의 형태학적 특징을 자세히 연구하려는 시도가 있었습니다. 그러나 결과는 다소 실망스러웠습니다. 현대인의 평균적인 뇌와 구별되는 특징이 전혀 발견되지 않았습니다. 유일한 예외는 신경교세포와 신경세포의 비율이 약간(미미하게) 증가한 것이었습니다. 이는 분자 기억 과정이 신경 세포에 가시적인 흔적을 남기지 않는다는 것을 의미할까요?

반면, DNA 합성 억제제는 기억에 영향을 미치지 않는 반면, 전사 및 번역 억제제는 기억 과정을 악화시킨다는 것은 오래전부터 알려져 왔습니다. 이는 뇌 뉴런의 특정 단백질이 기억을 전달하는 매개체라는 것을 의미할까요?

뇌의 구조는 외부 신호의 인식 및 그에 대한 반응(예: 운동 반응)과 관련된 주요 기능이 대뇌 피질의 특정 부위에 국한되어 있도록 구성되어 있습니다. 따라서 후천적 반응(조건 반사)의 발달은 대뇌 피질의 해당 중추들 사이의 "연결 폐쇄"를 의미해야 합니다. 이 중추에 대한 실험적 손상은 이 반사에 대한 기억을 파괴해야 합니다.

그러나 실험 신경생리학은 습득한 기술에 대한 기억이 뇌의 여러 부분에 분산되어 있으며, 해당 기능을 담당하는 영역에만 집중되어 있지 않다는 많은 증거를 축적해 왔습니다. 미로 탐색 훈련을 받은 쥐의 피질 부분 손상을 대상으로 한 실험 결과, 손상된 기술을 회복하는 데 걸리는 시간은 손상 정도에 비례하며 손상 부위와는 무관함을 보여주었습니다.

미로에서의 행동 발달은 후각, 미각, 시각 등 여러 요인의 분석을 포함하며, 이러한 분석을 담당하는 뇌 영역은 뇌의 여러 영역에 위치할 수 있습니다. 따라서 뇌의 특정 영역이 행동 반응의 각 구성 요소를 담당하지만, 전체적인 반응은 이러한 영역들의 상호작용을 통해 이루어집니다. 그럼에도 불구하고, 뇌에서 기억 과정과 직접적인 관련이 있는 영역들이 발견되었습니다. 바로 해마와 편도체, 그리고 시상하부 정중선의 핵입니다.

신경생물학자들은 정보(이미지, 행동 유형 등)의 기록과 관련된 중추신경계의 일련의 변화를 엔그램(engram)이라고 부릅니다. 기억의 분자적 메커니즘에 대한 현대적 개념은 개별 뇌 구조가 정보를 기억하고 저장하는 과정에 참여하는 것이 특정 엔그램을 저장하는 것이 아니라, 정보를 각인하고, 기록하고, 재생산하는 신경망의 생성과 기능을 조절하는 것이라고 시사합니다.

일반적으로 뇌의 행동 반사와 전기적 활동을 연구하여 축적된 데이터는 삶의 행동적, 정서적 표현이 뇌의 특정 신경 세포 집단에 국한되지 않고, 많은 신경 세포의 상호작용 변화로 표현된다는 것을 보여줍니다. 이는 뇌 전체가 하나의 통합된 시스템으로 기능한다는 것을 보여줍니다.

단기 기억과 장기 기억이라는 용어는 시간이 지남에 따라 새로운 정보를 기억하는 과정을 설명하는 데 자주 사용됩니다. 단기 기억에서는 정보가 몇 분의 1초에서 수십 분 동안 저장될 수 있는 반면, 장기 기억에서는 정보가 평생 동안 저장될 수 있습니다. 전자를 후자로 전환하려면 소위 공고화 과정이 필요합니다. 때로는 이 과정이 중간 기억의 별도 단계로 구분되기도 합니다. 그러나 이러한 용어들은 명백한 과정을 반영하는 것으로 보이며, 아직 실제 생화학적 데이터로 채워지지 않았습니다.

기억의 유형과 그 조절(Ashmarin, 1999 기반)

메모리의 종류	억제제, 효과
단기 기억	전기충격, 항콜린제(아트로핀, 스코폴라민), 갈라닌, US1(뇌의 특정 부위에 주사)
중간 기억(통합)	에너지 대사 억제제, 우아바인, 저산소증, RNA 및 단백질 합성 억제제(아니소마이신, 사이클로헥시미드, 퓨로마이신, 액티노마이신 O, RNase), 신경 특이 단백질 항체(바소프레신, 단백질 B-100), 2-아미노-5-포스포노발레르산(6-ARU)
장기(평생) 기억	비가역적으로 이를 방해하는 억제제는 알려져 있지 않습니다. 아트로핀, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 스코폴라민에 의해 부분적으로 억제됩니다.

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단기 기억

다양한 감각 기관에서 들어오는 정보를 분석하고 처리하는 단기 기억은 시냅스 접촉의 참여로 실현됩니다. 이러한 과정이 진행되는 시간이 새로운 거대분자의 합성 시간과 일치하지 않기 때문에 이는 당연한 현상으로 보입니다. 이는 시냅스 억제제가 단기 기억을 억제할 가능성과 단백질 및 RNA 합성 억제제에 대한 단기 기억의 무감각성을 통해 확인됩니다.

공고화 과정은 더 오래 걸리며, 엄격하게 정의된 간격(몇 분에서 며칠까지)에 맞지 않습니다. 아마도 이 기간의 지속 시간은 정보의 질과 뇌 상태 모두에 영향을 받는 것 같습니다. 뇌가 중요하지 않다고 생각하는 정보는 공고화되지 않고 기억에서 사라집니다. 정보의 가치에 대한 질문이 어떻게 결정되는지, 그리고 공고화 과정의 실제 신경화학적 기전은 무엇인지는 여전히 미스터리입니다. 공고화 과정의 지속 시간 자체가 뇌가 "사고 과정"을 지속적으로 실행하는 일정한 상태임을 보여줍니다. 분석을 위해 뇌로 유입되는 정보의 다양성과 작용 기전이 서로 다른 다양한 공고화 과정 억제제는 이 단계에서 다양한 신경화학적 기전이 상호작용에 관여한다고 가정할 수 있습니다.

표에 나열된 화합물을 통합 과정의 억제제로 사용하면 실험 동물에게 기억 상실증(획득한 행동 기술을 재현하거나 수신한 정보를 사용할 수 없음)이 발생합니다.

흥미롭게도 일부 억제제는 기억해야 할 정보가 제시된 후에 효과가 나타나는 반면(역행성 기억상실증), 다른 억제제는 그보다 앞선 시기에 사용되었을 때 효과가 나타난다(순행성 기억상실증). 닭에게 곡물과 먹을 수 없지만 크기가 비슷한 물체를 구별하도록 가르치는 실험은 널리 알려져 있다. 단백질 합성 억제제인 시클로헥시미드를 닭의 뇌에 투여했을 때 학습 과정은 방해받지 않았지만, 기억력이 완전히 강화되는 것을 막았다. 반대로, 나트륨 펌프(Na/K-ATPase) 억제제인 우아바인을 투여했을 때, 이미 형성된 기억력에는 영향을 미치지 않으면서 학습 과정은 완전히 억제되었다. 이는 나트륨 펌프가 단기 기억 형성에는 관여하지만, 기억력 강화 과정에는 관여하지 않음을 의미한다. 더욱이, 시클로헥시미드를 이용한 실험 결과는 새로운 단백질 분자의 합성이 기억력 강화 과정에는 필요하지만, 단기 기억 형성에는 필요하지 않음을 시사한다.

따라서 단기 기억 형성 과정의 학습은 특정 뉴런의 활성화를 수반하며, 공고화는 상호작용의 공고화를 위해 특수 단백질의 합성이 필요한 장기 개재 뉴런 네트워크의 형성을 수반합니다. 이러한 단백질이 특정 정보의 운반체일 것이라고 기대해서는 안 됩니다. 이러한 단백질의 형성은 단순히 개재 뉴런 연결 활성화를 위한 자극 요인일 수 있습니다. 공고화가 어떻게 장기 기억(손상되지 않고 필요에 따라 재생산 가능)을 형성하는지는 아직 불분명합니다.

동시에, 안정적인 기술 형성의 이면에는 신호 전달이 가장 활발해지는 네트워크를 형성하는 뉴런 집단의 능력이 존재하며, 이러한 뇌의 능력은 오랫동안 유지될 수 있음이 분명합니다. 이러한 개재 뉴런 네트워크가 존재한다고 해서 뉴런이 유사한 다른 네트워크에 참여하는 것을 막지는 않습니다. 따라서 뇌의 분석 능력은 무한하지는 않더라도 매우 크다는 것이 분명합니다. 또한 이러한 능력의 구현은 학습 강도, 특히 개체발생의 뇌 성숙기에 달려 있다는 것도 분명합니다. 나이가 들면서 학습 능력은 감소합니다.

학습 능력은 가소성, 즉 시냅스 접촉이 기능적 재구성을 통해 신경 활동을 동기화하고 신경 간 네트워크를 형성하는 능력과 밀접한 관련이 있습니다. 가소성은 알려진 기능(예: 수용체) 또는 알려지지 않은 기능을 수행하는 특정 단백질의 합성을 동반합니다. 이 프로그램 실행에 관여하는 요소 중 하나는 S-100 단백질입니다. 이 단백질은 아넥신에 속하며 뇌에서 특히 다량으로 발견됩니다(중성 pH에서 황산암모늄에 100% 포화 상태로 용해되는 능력에서 유래). 뇌 내 S-100 단백질 함량은 다른 조직보다 수십 배나 높습니다. 주로 신경교세포에 축적되며 시냅스 접촉 근처에서 발견됩니다. 뇌 내 S-100 단백질 함량은 학습 후 1시간부터 증가하기 시작하여 3~6시간 안에 최대치에 도달하며, 며칠 동안 높은 수준을 유지합니다. 이 단백질에 대한 항체를 쥐 뇌실에 주입하면 쥐의 학습 능력이 교란됩니다. 이 모든 것을 통해 우리는 S-100 단백질을 신경 세포 간 네트워크 생성에 참여하는 요소로 볼 수 있습니다.

신경계 가소성의 분자적 메커니즘

신경계의 가소성은 뉴런이 외부 환경으로부터 신호를 감지하여 유전체의 고정된 결정론을 변화시키는 능력으로 정의됩니다. 가소성은 외부 환경의 변화에 대응하여 뉴런 상호작용의 기능적 프로그램을 변화시키는 능력을 의미합니다.

가소성의 분자적 메커니즘은 다양합니다. 글루탐산 시스템을 예로 들어 주요 메커니즘을 살펴보겠습니다. 글루탐산 시냅스에는 이온성 수용체와 대사성 수용체라는 서로 다른 특성을 가진 수용체가 동시에 존재합니다. 흥분 시 시냅스 간극으로 글루탐산이 방출되면 카이네이트 수용체와 AMPA에 의해 활성화된 이온성 수용체가 활성화되어 시냅스후 막의 탈분극이 발생합니다. 막관통 전위 값이 휴지 전위 값과 일치하면, NMDA 수용체는 이온 채널이 차단되어 글루탐산에 의해 활성화되지 않습니다. 이러한 이유로 NMDA 수용체는 일차 활성화될 기회가 없습니다. 그러나 시냅스막의 탈분극이 시작되면 마그네슘 이온이 결합 부위에서 제거되어 수용체의 글루탐산 친화도가 급격히 증가합니다.

NMDA 수용체의 활성화는 NMDA 수용체 분자에 속하는 이온 채널을 통해 칼슘이 시냅스후 영역으로 유입되도록 합니다. 또한, 카이네이트 수용체와 AMPA 글루탐산 수용체의 작용으로 활성화되는 전위 의존성 칼슘 채널을 통해서도 칼슘 유입이 관찰됩니다. 이러한 과정의 결과로, 시냅스후 영역 막주위 영역의 칼슘 이온 함량이 증가합니다. 이 신호는 칼슘 이온에 민감한 여러 효소의 활성을 변화시키기에는 너무 약하지만, 기질이 포스포이노시톨인 막주위 포스포리파아제 C를 활성화시키고, 이노시톨 인산의 축적과 소포체에서 이노시톨-3-인산 의존성 칼슘 방출을 유도하기에는 충분히 중요합니다.

따라서 이온성 수용체의 활성화는 시냅스후 영역의 막 탈분극을 유발할 뿐만 아니라 이온화된 칼슘 농도의 유의미한 증가를 위한 조건을 조성합니다. 한편, 글루탐산염은 시냅스 영역의 대사성 수용체를 활성화합니다. 그 결과, 다양한 효과기 시스템에 "연결된" 해당 G 단백질을 활성화하는 것이 가능해집니다. 이온성 수용체를 포함한 다양한 표적을 인산화하는 키나아제가 활성화될 수 있으며, 이는 이러한 수용체의 채널 구조 활성을 변화시킵니다.

더욱이, 글루탐산 수용체는 시냅스전 막에 위치하며, 글루탐산과 상호작용할 가능성이 있습니다. 시냅스 이 영역의 대사성 수용체는 시냅스 간극에서 글루탐산을 제거하는 시스템의 활성화와 관련이 있으며, 이는 글루탐산 재흡수 원리에 따라 작용합니다. 이 과정은 나트륨 펌프의 활성에 의존하는데, 이는 나트륨 펌프가 이차 능동 수송체이기 때문입니다.

시냅스전막에 존재하는 NMDA 수용체의 활성화는 시냅스 말단의 시냅스전 영역에서 이온화된 칼슘 농도를 증가시킵니다. 칼슘 이온의 축적은 시냅스 소포와 막의 융합을 동기화하여 시냅스 간극으로의 매개체 방출을 가속화합니다.

일련의 흥분성 자극이 시냅스에 도달하고 자유 칼슘 이온의 총 농도가 지속적으로 증가하면, 칼슘 의존성 단백질 분해효소인 칼페인이 활성화되어 구조 단백질 중 하나인 포드린을 분해하는데, 이는 글루탐산 수용체를 가리고 글루탐산과의 상호작용을 방해합니다. 따라서 흥분 중 시냅스 간극으로 매개체가 방출되면 다양한 가능성이 발생하며, 이러한 가능성의 구현은 신호의 증폭 또는 억제, 또는 신호 거부로 이어질 수 있습니다. 시냅스는 다변량 원리에 따라 작동하며, 특정 시점에 발생하는 경로는 다양한 요인에 따라 달라집니다.

이러한 가능성 중 하나는 증폭된 신호를 가장 잘 전달하기 위한 시냅스의 자가 조정입니다. 이 과정을 장기 강화(LTP)라고 합니다. 이는 장시간 고주파 자극에 의해 유입되는 자극에 대한 신경 세포의 반응이 증폭된다는 사실로 구성됩니다. 이 현상은 신경 세포의 분자 기억에 기반한 가소성의 한 측면입니다. 장기 강화 기간에는 특정 단백질 키나아제에 의한 특정 신경 단백질의 인산화가 증가합니다. 세포 내 칼슘 이온 농도 증가의 결과 중 하나는 칼슘 의존 효소(칼파인, 포스포리파아제, 칼슘-칼모듈린 의존 단백질 키나아제)의 활성화입니다. 이러한 효소 중 일부는 활성형 산소 및 질소(NADPH 산화효소, NO 합성효소 등)의 생성과 관련이 있습니다. 결과적으로, 대사 조절의 이차 매개체로 여겨지는 자유 라디칼의 축적이 활성화된 신경 세포에 기록될 수 있습니다.

신경 세포 내 자유 라디칼 축적의 중요한 결과이지만, 유일한 결과는 아닌, 소위 초기 반응 유전자의 활성화입니다. 이 과정은 세포핵이 자유 라디칼 신호에 반응하는 가장 초기이자 가장 일시적인 과정입니다. 이 유전자들의 활성화는 5~10분 이내에 발생하여 수 시간 동안 지속됩니다. 이러한 유전자에는 c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 등이 있으며, 여러 개의 특정 전사 조절 단백질 군을 암호화합니다.

즉시 반응 유전자의 활성화는 핵 인자 NF-kB의 참여로 발생하며, 이 인자는 핵막을 통과하여 핵으로 침투해야 작용을 합니다. 두 단백질(p50과 p65)의 이합체인 이 인자는 세포질에서 단백질 억제제와 복합체를 이루어 핵을 통과할 수 없기 때문에 핵 침투가 차단됩니다. 억제 단백질은 특정 단백질 키나아제에 의한 인산화의 기질이 되며, 이후 복합체에서 분리되어 NF-kB가 핵으로 진입할 수 있는 길을 열어줍니다. 단백질 키나아제의 활성화 보조 인자는 과산화수소이므로, 세포를 포획하는 자유 라디칼 파동은 위에서 설명한 여러 과정을 유발하여 조기 반응 유전자의 활성화를 유도합니다. c-fos의 활성화는 또한 신경영양인자(neurotrophin)의 합성, 신경돌기 및 새로운 시냅스의 형성을 유발할 수 있습니다. 해마의 고주파 자극에 의해 유도된 장기강화는 Zn에 민감한 DNA 결합 단백질인 zif/268의 활성화를 초래합니다. NMDA 수용체 길항제는 zif/268의 장기강화 및 활성화를 차단합니다.

1949년 뇌의 정보 분석 메커니즘을 이해하고 행동 전략을 개발하려는 최초의 시도 중 하나는 SO Hebb였습니다. 그는 이러한 작업을 수행하기 위해서는 뇌에 뉴런들의 기능적 연합, 즉 국소적 뉴런 간 네트워크가 형성되어야 한다고 제안했습니다. M. Rosenblatt(1961)는 "비지도 상관 기반 학습(Unsupervised correlation base learning)"이라는 가설을 수립하여 이러한 아이디어를 더욱 발전시키고 심화시켰습니다. 그가 개발한 아이디어에 따르면, 일련의 방전을 생성하는 경우, 뉴런들은 (종종 형태적으로 서로 멀리 떨어져 있는) 특정 세포들의 연합을 통해 자가 조율을 통해 동기화될 수 있습니다.

현대 신경화학은 뉴런이 공통 주파수에 맞춰 스스로 조율될 가능성을 확인하며, 이는 뉴런 간 회로 형성을 위한 일련의 흥분성 "방전"의 기능적 중요성을 설명합니다. 형광 표지된 글루탐산 유사체와 현대 기술을 이용하여, 하나의 시냅스를 자극하더라도 소위 글루탐산파의 형성으로 인해 자극이 상당히 멀리 떨어진 시냅스 구조로 확산될 수 있음을 보였습니다. 이러한 파동이 형성되기 위한 조건은 특정 주파수 모드에서 신호의 반복성입니다. 글루탐산 수송체의 억제는 동기화 과정에서 뉴런의 참여를 증가시킵니다.

학습(암기) 과정과 직접적으로 관련된 글루탐산계 외에도 다른 뇌 시스템들도 기억 형성에 관여합니다. 학습 능력은 콜린 아세틸 트랜스퍼라제의 활성과 양의 상관관계를 보이고, 이 매개체를 가수분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제와는 음의 상관관계를 보이는 것으로 알려져 있습니다. 콜린 아세틸 트랜스퍼라제 억제제는 학습 과정을 방해하고, 콜린에스테라제 억제제는 방어 반사 작용을 촉진합니다.

생체 아민인 노르에피네프린과 세로토닌 또한 기억 형성에 관여합니다. 부정적(전기적 통증) 강화를 통해 조건 반사가 발달하면 노르아드레날린계가 활성화되고, 긍정적(음식) 강화를 통해 조건 반사가 발달하면 노르에피네프린 대사율이 감소합니다. 반대로 세로토닌은 긍정적 강화 조건에서 기술 발달을 촉진하고 방어 반응 형성에 부정적인 영향을 미칩니다. 따라서 기억 공고화 과정에서 세로토닌계와 노르에피네프린계는 일종의 길항제 역할을 하며, 과도한 세로토닌 축적으로 인한 장애는 노르아드레날린계의 활성화를 통해 보상될 수 있는 것으로 보입니다.

도파민이 기억 과정 조절에 관여하는 것은 다인자적인 특성을 지닙니다. 한편으로는 부정적 강화를 통해 조건 반사 발달을 자극할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 다른 한편으로는 신경 단백질(예: 단백질 B-50)의 인산화를 감소시키고 포스포이노시티드 교환을 유도합니다. 도파민 시스템이 기억 공고화에 관여하는 것으로 추정할 수 있습니다.

흥분 시 시냅스에서 방출되는 신경펩타이드 또한 기억 형성 과정에 관여합니다. 혈관활성 장펩타이드는 콜린성 수용체와 매개체 간의 친화도를 수천 배 증가시켜 콜린성 시스템의 기능을 촉진합니다. 시상하부의 시상하부상핵에서 합성되어 뇌하수체 후엽에서 분비되는 호르몬 바소프레신은 축삭 전류를 통해 뇌하수체 후엽으로 전달되어 시냅스 소포에 저장된 후 혈액으로 방출됩니다. 이 호르몬은 뇌하수체 부신피질자극호르몬(ACTH)과 마찬가지로 뇌에서 기억 과정의 조절자로서 지속적으로 기능합니다. 이러한 효과는 호르몬 활성과는 다르다는 점을 강조해야 합니다. 이러한 활성이 없는 이러한 화합물의 단편은 전체 분자와 마찬가지로 학습 과정에 동일한 영향을 미칩니다.

비펩타이드 기억 자극제는 사실상 알려져 있지 않습니다. 예외는 오로테이트와 임상에서 널리 사용되는 피라세탐입니다. 피라세탐은 감마아미노부티르산의 화학적 유사체로, 뇌 혈류 증가 효과를 가진 소위 뇌신경흥분제(nootropic drugs) 계열에 속합니다.

기억 강화 메커니즘에서 오로테이트의 역할에 대한 연구는 20세기 후반 신경화학자들의 마음을 설레게 한 흥미로운 사건과 관련이 있습니다. 이 이야기는 J. McConnell이 원시 편형동물인 플라나리아에서 빛에 대한 조건 반사를 개발하는 실험에서 시작되었습니다. 안정적인 반사를 만든 후, 그는 플라나리아를 십자형으로 두 부분으로 자르고 양쪽에서 재생된 동물에서 동일한 반사를 학습하는 능력을 시험했습니다. 놀라운 점은 머리 부분에서 얻은 개체가 학습 능력이 향상되었을 뿐만 아니라 꼬리에서 재생된 개체가 대조군보다 훨씬 빨리 학습했다는 것입니다. 대조군에서 재생된 개체보다 두 부분 모두를 배우는 데 3배 더 적은 시간이 걸렸습니다. McConnell은 획득된 반응이 플라나리아의 머리와 꼬리 부분 모두에 축적되는 물질에 의해 인코딩된다고 결론지었습니다.

다른 실험 대상에 대한 맥코넬의 결과를 재현하는 데는 여러 어려움이 따랐고, 그 결과 그는 사기꾼으로 낙인찍혔으며, 그의 논문은 더 이상 모든 과학 저널에 게재될 수 없게 되었습니다. 분노한 저자는 자신의 저널을 설립하여 후속 실험 결과뿐만 아니라, 자신의 리뷰어들을 풍자적으로 묘사하고 비판적인 의견에 대한 답변으로 자신이 수행한 실험에 대한 장황한 설명을 게재했습니다. 맥코넬이 자신의 정당성에 대한 확신을 가졌던 덕분에 현대 과학은 이러한 원본 과학 데이터 분석으로 돌아갈 기회를 얻게 되었습니다.

"훈련된" 플라나리아의 조직에서 RNA 합성에 필요한 대사산물인 오로트산 함량이 증가한다는 점은 주목할 만합니다. McConnell이 얻은 결과는 다음과 같이 해석할 수 있습니다. "훈련된" 플라나리아에서 오로트산 함량이 증가하면 더 빠른 학습 조건이 조성됩니다. 재생된 플라나리아의 학습 능력을 연구할 때, 우리는 기억의 전이가 아니라 학습 기술이 학습 형성으로 전이되는 현상을 발견합니다.

한편, RNase 존재 하에 플라나리아 재생이 일어날 때, 머리 조각에서 얻은 개체만이 학습 능력 향상을 보이는 것으로 밝혀졌습니다. 20세기 말 G. Ungar가 수행한 독립적인 실험을 통해 어둠을 피하는 반사 작용을 하는 동물의 뇌에서 스코토포빈(어둠에 대한 공포를 유발하는 물질)이라는 15원자 펩타이드를 분리하는 것이 가능해졌습니다. RNA와 일부 특정 단백질은 원래 개체에서 활성화된 것과 유사한 기능적 연결(뉴런 간 네트워크)을 시작할 수 있는 조건을 조성할 수 있는 것으로 보입니다.

2005년은 분자 기억 운반체 연구의 토대를 마련한 맥코넬이 탄생한 지 80주년이 되는 해였습니다. 20세기와 21세기에 걸쳐 새로운 유전체학과 단백체학 방법이 등장했고, 이를 통해 저분자량의 전사 RNA 단편이 고형화 과정에 관여하는 것을 확인할 수 있었습니다.

새로운 사실들은 장기 기억 메커니즘에서 DNA가 관여하지 않는다는 개념을 재고하게 합니다. 뇌 조직에서 RNA 의존성 DNA 중합효소가 발견되고, 그 활성과 학습 능력 사이에 양의 상관관계가 존재한다는 사실은 DNA가 기억 형성 과정에 관여할 가능성을 시사합니다. 음식 조건 반사의 발달은 신피질 DNA의 특정 영역(특정 단백질 합성을 담당하는 유전자)을 급격히 활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다. DNA 활성화는 유전체에서 거의 반복되지 않는 영역에 주로 영향을 미치며, 핵 DNA뿐만 아니라 미토콘드리아 DNA에서도 관찰되며, 미토콘드리아 DNA에서 더 큰 영향을 미친다는 점이 주목됩니다. 기억을 억제하는 요인들은 이러한 합성 과정도 동시에 억제합니다.

일부 기억 자극제(기준: Ashmarin, Stukalov, 1996)

행동 의 특이성	각성제
	연결 클래스	물질의 예
비교적 특정한 에이전트	조절 펩타이드	바소프레신 및 그 유사체, 디펩타이드 pEOA, ACTH 및 그 유사체
	비펩타이드 화합물	피라세탐, 갱글리오사이드
	RNA 대사 조절자	오로테이트, 저분자량 RNA
광범위 제제	신경 자극제	페닐알킬아민(페나민), 페닐알킬로이드노이민 (시드노카브)
	항우울제	2-(4-메틸-1-피페라지닐)-10-메틸-3,4-디아자페녹사진 이염산염(아자펜)
	콜린성 시스템 조절제	콜린 유사제, 아세틸콜린에스테라제 억제제

이 표는 기억을 자극하는 화합물의 예를 보여줍니다.

DNA가 기억 형성 과정에 관여하는 방식을 연구하면, 형성된 기술이나 인상이 유전될 수 있는 조건이 존재하는지 여부에 대한 질문에 대한 확실한 답을 얻을 수 있을 것입니다. 조상들이 경험했던 고대 사건에 대한 유전적 기억이 아직 설명되지 않은 몇몇 정신 현상의 기저에 존재할 가능성도 있습니다.

재치 있지만 입증되지는 않은 의견에 따르면, 우리 각자가 어린 시절에 경험하는, 성숙한 뇌의 최종 형성에 수반되는 꿈속의 비행은 먼 조상들이 나무 위에서 밤을 보냈을 때 느꼈던 비행의 감각을 반영한다고 합니다. 꿈속의 비행이 결코 추락으로 끝나지 않는 데에는 이유가 있습니다. 추락할 때 나뭇가지를 잡을 시간이 없었던 먼 조상들은 죽기 전에 그 감각을 경험했지만, 자손을 낳지 못했기 때문입니다.