고환에 의한 호르몬 분비 조절

고환의 중요한 생리적 역할은 그 기능 순서의 복잡성을 설명합니다. 뇌하수체 전엽의 세 가지 호르몬, 즉 난포자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH), 그리고 프로락틴은 고환에 직접적인 영향을 미칩니다. 이미 언급했듯이, LH와 FSH는 두 개의 폴리펩타이드 소단위체로 구성된 당단백질이며, 두 호르몬(그리고 TSH)의 α-소단위체는 동일하고, 이 분자의 생물학적 특이성은 모든 동물 종의 α-소단위체와 결합한 후 활성을 얻는 β-소단위체에 의해 결정됩니다. 프로락틴은 단 하나의 폴리펩타이드 사슬을 포함합니다. 황체형성호르몬과 난포자극호르몬의 합성과 분비는 시상하부 인자인 성선자극호르몬방출호르몬(또는 룰리베린)에 의해 조절됩니다. 룰리베린은 십펩타이드이며 뇌하수체 문맥에서 시상하부 핵에서 생성됩니다. 루리베린 생산 조절에는 모노아민계와 프로스타글란딘(E 시리즈)이 관여한다는 증거가 있습니다.

룰리베린은 뇌하수체 세포 표면의 특정 수용체에 결합하여 아데닐산 고리화효소를 활성화합니다. 칼슘 이온의 참여로 인해 세포 내 cAMP 함량이 증가합니다. 뇌하수체 황체형성호르몬 분비의 박동성이 시상하부의 영향 때문인지는 아직 불분명합니다.

LH 방출 호르몬은 황체형성호르몬과 난포자극호르몬 모두의 분비를 자극합니다. 이 두 호르몬의 분비 비율은 뇌하수체가 이 호르몬들을 분비하는 조건에 따라 달라집니다. 따라서 LH 방출 호르몬을 정맥 주사하면 황체형성호르몬의 혈중 농도가 크게 증가하지만, 난포자극호르몬은 증가하지 않습니다. 반면, 방출 호르몬을 장기간 주입하면 혈중 두 성선자극호르몬 모두의 농도가 증가합니다. 뇌하수체에 대한 LH 방출 호르몬의 영향은 성호르몬을 포함한 다른 요인에 의해 조절되는 것으로 보입니다. LH 방출 호르몬은 주로 뇌하수체의 이러한 모델링 효과에 대한 민감도를 조절하며, 성선자극호르몬 분비를 자극할 뿐만 아니라 비교적 낮은(기저) 농도로 유지하는 데에도 필수적입니다. 앞서 언급했듯이 프로락틴 분비는 다른 기전에 의해 조절됩니다. TRH의 자극 효과 외에도, 뇌하수체 락토트로프는 시상하부 도파민의 억제 효과도 경험하는데, 이는 동시에 생식선자극호르몬 분비를 활성화합니다. 그러나 세로토닌은 프로락틴 생성을 증가시킵니다.

황체형성호르몬(LH)은 라이디히 세포에서 성호르몬의 합성과 분비, 그리고 이 세포의 분화와 성숙을 자극합니다. 난포자극호르몬(FSH)은 세포막에 LH 수용체의 출현을 유도하여 황체형성호르몬에 대한 반응성을 증가시키는 것으로 추정됩니다. FSH는 전통적으로 정자 생성을 조절하는 호르몬으로 여겨지지만, 다른 조절 인자와의 상호작용 없이는 정자 생성 과정을 시작하거나 유지하지 못하며, FSH, LH, 테스토스테론의 복합적인 작용이 필요합니다. LH와 FSH는 각각 라이디히 세포와 세르톨리 세포막의 특정 수용체와 상호작용하여 아데닐산 고리화효소를 활성화시켜 세포 내 cAMP 함량을 증가시키고, 이는 다양한 세포 단백질의 인산화를 활성화합니다. 고환에서 프로락틴의 영향에 대한 연구는 아직 미흡합니다. 이 호르몬의 농도가 높으면 정자 생성과 스테로이드 생성이 느려지지만, 정상적인 양이라면 정자 생성에 필요할 수도 있습니다.

다양한 수준에서 닫히는 피드백 루프는 고환 기능 조절에 매우 중요합니다. 따라서 테스토스테론은 OH의 분비를 억제합니다. 이 음성 피드백 루프는 유리 테스토스테론에 의해서만 매개되며, 혈청에서 성호르몬 결합 글로불린에 결합된 테스토스테론에 의해서는 매개되지 않는 것으로 보입니다. 테스토스테론이 황체형성호르몬 분비를 억제하는 기전은 매우 복잡합니다. 테스토스테론이 세포 내에서 DHT 또는 에스트라디올로 전환되는 과정도 관여할 수 있습니다. 외인성 에스트라디올은 테스토스테론이나 DHT보다 훨씬 적은 용량으로 황체형성호르몬 분비를 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 외인성 DHT도 이러한 효과를 가지고 있으며 방향족화되지 않기 때문에, 후자의 과정은 안드로겐이 황체형성호르몬 분비를 억제하는 데 반드시 필요한 것은 아닙니다. 게다가 에스트라디올의 영향으로 황체형성호르몬의 맥박 분비가 변화하는 본질과 테스토스테론 및 DHT의 영향으로 황체형성호르몬의 맥박 분비가 변화하는 본질 자체가 다르며, 이는 이들 스테로이드의 작용 기전의 차이를 나타낼 수 있습니다.

난포자극호르몬(FSH)의 경우, 고용량 안드로겐은 뇌하수체 호르몬의 분비를 억제할 수 있지만, 테스토스테론과 DHT의 생리적 농도는 이러한 효과를 나타내지 않습니다. 동시에 에스트로겐은 황체형성호르몬보다 FSH 분비를 더욱 강력하게 억제합니다. 현재 정관 세포가 분자량 15,000~30,000달톤의 폴리펩타이드를 생성하여 FSH 분비를 특이적으로 억제하고 FSH를 분비하는 뇌하수체 세포의 룰리베린에 대한 민감도를 변화시킨다는 것이 밝혀졌습니다. 세르톨리 세포에서 유래하는 것으로 알려진 이 폴리펩타이드는 인히빈이라고 합니다.

고환과 그 기능을 조절하는 중추 사이의 피드백 또한 시상하부 수준에서 닫혀 있습니다. 시상하부 조직에는 테스토스테론, DHT, 에스트라디올 수용체가 있으며, 이 수용체들은 이러한 스테로이드와 높은 친화도로 결합합니다. 시상하부에는 테스토스테론을 DHT와 에스트라디올로 전환하는 효소(5α-환원효소와 아로마타제)도 있습니다. 또한 생식선자극호르몬과 룰리베린을 생성하는 시상하부 중추 사이에 짧은 피드백 고리가 존재한다는 증거도 있습니다. 시상하부 자체 내의 매우 짧은 피드백 고리가 룰리베린이 자체 분비를 억제하는 것으로 추정할 수 있습니다. 이러한 모든 피드백 고리에는 룰리베린을 불활성화하는 펩티다아제의 활성화가 포함될 수 있습니다.

정상적인 정자 형성에는 성호르몬과 생식선자극호르몬이 필수적입니다. 테스토스테론은 정모세포에 작용하여 1차 정모세포의 감수분열을 자극함으로써 이 과정을 개시하고, 그 결과 2차 정모세포와 어린 정자세포가 형성됩니다. 정자세포가 정자로 성숙하는 과정은 난포자극호르몬의 조절 하에 이루어집니다. 이미 시작된 정자 형성을 유지하는 데 난포자극호르몬이 필수적인지는 아직 알려져 있지 않습니다. 뇌하수체 부전(뇌하수체 절제술)이 있는 성인 환자의 경우, 황체형성호르몬과 난포자극호르몬 대체요법의 영향으로 정자 형성이 재개된 후, 황체형성호르몬(LH) 단독 주사(인간융모성생식선자극호르몬)를 통해 정자 생성이 유지됩니다. 이는 혈청에 난포자극호르몬이 거의 존재하지 않음에도 불구하고 발생합니다. 이러한 결과는 난포자극호르몬이 정자 형성의 주요 조절 인자가 아니라는 것을 시사합니다. 이 호르몬의 효과 중 하나는 테스토스테론과 DHT에 특이적으로 결합하지만 에스트로겐과는 친화도가 낮지만 상호작용할 수 있는 단백질의 합성을 유도하는 것입니다. 이 안드로겐 결합 단백질은 세르톨리 세포에서 생성됩니다. 동물 실험은 이것이 정상적인 정자 형성에 필요한 높은 국소 테스토스테론 농도를 생성하는 수단일 수 있음을 시사합니다. 인간 고환의 안드로겐 결합 단백질의 특성은 혈청에 존재하는 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)의 특성과 유사합니다. 정자 형성 조절에서 황체형성호르몬의 주요 역할은 라이디히 세포에서 스테로이드 생성을 자극하는 것입니다. 이 세포에서 분비되는 테스토스테론은 난포 자극 호르몬과 함께 세르톨리 세포에서 안드로겐 결합 단백질의 생성을 보장합니다. 또한, 이미 언급했듯이 테스토스테론은 정세포에 직접적인 영향을 미치며, 이 작용은 이 단백질의 존재 하에서 촉진됩니다.

태아 고환의 기능적 상태는 다른 기전에 의해 조절됩니다. 배아기 라이디히 세포 발달의 주요 역할은 태아의 뇌하수체 성선자극호르몬이 아니라 태반에서 생성되는 융모막 성선자극호르몬입니다. 이 시기에 고환에서 분비되는 테스토스테론은 체성 성별을 결정하는 데 중요합니다. 출생 후 태반 호르몬에 의한 고환 자극이 중단되고 신생아의 혈중 테스토스테론 수치가 급격히 감소합니다. 그러나 남아는 출생 후 뇌하수체에서 황체형성호르몬(LH)과 여포자극호르몬(FSH) 분비가 급격히 증가하며, 생후 2주차부터 혈청 내 테스토스테론 농도가 증가합니다. 생후 1개월이 되면 최고치(54~460ng%)에 도달합니다. 생후 6개월이 되면 성선자극호르몬 수치는 점차 감소하여 사춘기까지 여아와 같은 낮은 수준을 유지합니다. T 수치도 감소하고 사춘기 전 수치는 약 5ng%입니다. 이 시기에는 시상하부-뇌하수체-고환 축의 전반적인 활동이 매우 낮고, 성선자극호르몬 분비는 매우 낮은 용량의 외인성 에스트로겐에 의해 억제되는데, 이는 성인 남성에서는 관찰되지 않는 현상입니다. 외인성 인간융모성선자극호르몬에 대한 고환 반응은 유지됩니다. 고환의 형태학적 변화는 약 6세에 발생합니다. 정세관 벽을 덮고 있는 세포가 분화하고 세관 내강이 나타납니다. 이러한 변화와 함께 혈중 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH) 수치가 약간 증가합니다. 테스토스테론 수치는 낮은 상태를 유지합니다. 6세에서 10세 사이에 세포 분화가 계속되고 세관의 직경이 증가합니다. 결과적으로 고환의 크기가 약간 커지는데, 이는 임박한 사춘기의 첫 번째 가시적인 징후입니다. 사춘기 이전에 성호르몬 분비가 변하지 않으면, 이 시기에 부신피질은 안드로겐(부신피질자극호르몬)을 더 많이 생성하는데, 이는 사춘기 유도 기전에 관여할 수 있습니다. 사춘기는 신체적, 성적 과정의 급격한 변화를 특징으로 합니다. 신체 성장과 골격 성숙이 가속화되고 2차 성징이 나타납니다. 소년은 성 기능의 재구조화와 조절을 통해 성인 남성으로 성장합니다.

사춘기에는 5단계가 있습니다.

• I - 사춘기 전, 고환의 세로 지름이 2.4cm에 이르지 않음;
• II - 고환의 크기가 일찍 커짐(최대 직경 3.2cm까지), 때로는 음경 밑부분에 희소하게 털이 자람
• III - 고환의 세로 직경이 3.3cm를 초과하고, 음모가 뚜렷하게 자라고, 음경 크기가 커지기 시작하며, 겨드랑이 부위에 털이 자랄 가능성이 있고, 남성 유방비대증이 나타납니다.
• IV - 음모가 많고, 겨드랑이 부위에 털이 약간 있음
• V - 2차 성적 특징이 완전히 발달함.

고환 크기가 커지기 시작한 후 사춘기 변화는 3~4년 동안 지속됩니다. 이러한 변화는 유전적, 사회적 요인뿐만 아니라 다양한 질병과 약물의 영향을 받습니다. 일반적으로 사춘기 변화(2기)는 10세 이전에는 나타나지 않습니다. 이는 골 연령과 관련이 있는데, 사춘기 시작 시 골 연령은 약 11.5세입니다.

사춘기는 중추신경계와 시상하부의 안드로겐 민감도 변화와 관련이 있습니다. 사춘기 이전에는 중추신경계가 성호르몬의 억제 효과에 매우 민감하다는 것이 이미 알려져 있습니다. 사춘기는 음성 되먹임 기전을 통해 안드로겐 작용에 대한 민감도 역치가 어느 정도 증가하는 시기에 발생합니다. 결과적으로 시상하부의 룰리베린 생성, 뇌하수체의 성선자극호르몬 분비, 고환의 스테로이드 합성이 증가하며, 이 모든 것이 정세관의 성숙으로 이어집니다. 뇌하수체와 시상하부의 안드로겐 민감도 감소와 동시에, 시상하부의 룰리베린에 대한 뇌하수체 성선자극호르몬의 반응이 증가합니다. 이러한 증가는 주로 황체형성호르몬 분비와 관련이 있으며, 난포자극호르몬과는 관련이 없습니다. 후자의 수치는 음모가 나타날 때 약 두 배로 증가합니다. 난포자극호르몬(FSH)은 황체형성호르몬 수용체의 수를 증가시키므로, 이는 황체형성호르몬 수치 증가에 대한 테스토스테론 반응을 보장합니다. 10세부터는 FSH 분비가 더욱 증가하며, 이는 세뇨관 상피세포의 수와 분화의 급격한 증가를 동반합니다. 12세까지는 FSH 수치가 다소 느리게 증가하다가, 이후 급격히 증가하여 고환에 성숙한 라이디히 세포가 나타납니다. 세뇨관의 성숙은 활발한 정자 형성의 발달과 함께 계속됩니다. 성인 남성의 특징인 혈청 내 FSH 농도는 15세에, LSH 농도는 17세에 확립됩니다.

남아의 혈청 테스토스테론 수치는 약 10세부터 눈에 띄게 증가합니다. 이 호르몬의 최고 농도는 16세에 나타납니다. 사춘기 동안 발생하는 SGBT(황체형성호르몬) 함량 감소는 혈청 내 유리 테스토스테론 수치 증가에 기여합니다. 따라서 이 호르몬 수치가 낮은 시기에도 생식기 성장 속도의 변화가 나타납니다. 농도가 약간 증가하는 상황에서도 목소리가 변하고 겨드랑이 털이 자라고, 얼굴 털은 이미 상당히 높은("성인") 수준으로 자랍니다. 전립선 크기 증가는 야뇨증의 발생과 관련이 있습니다. 동시에 성욕도 증가합니다. 사춘기 중반에는 혈청 내 황체형성호르몬 함량의 점진적인 증가와 뇌하수체의 룰리베린에 대한 민감도 증가 외에도 야간 수면과 관련된 황체형성호르몬 분비의 특징적인 증가가 기록됩니다. 이는 밤에 테스토스테론 수치가 상응하게 증가하고 맥동적으로 분비되는 것을 배경으로 발생합니다.

사춘기에는 성 호르몬과 다른 호르몬(STH, 티록신 등)의 상승효과로 인해 신진대사, 형태형성, 생리적 기능의 다양하고 다양한 변화가 일어나는 것으로 알려져 있습니다.

고환의 정자 생성 기능과 스테로이드 생성 기능은 40~50세까지 거의 같은 수준으로 유지됩니다. 이는 테스토스테론 생성 속도의 지속적인 유지와 황체형성호르몬의 박동성 분비로 입증됩니다. 그러나 이 기간 동안 고환의 혈관 변화가 점차 증가하여 정세관의 국소적 위축을 초래합니다. 50세경부터 남성 생식선의 기능이 서서히 약해지기 시작합니다. 세관의 퇴행성 변화가 증가하고, 세관 내 생식세포 수가 감소하지만, 많은 세관에서 활발한 정자 생성이 계속됩니다. 고환은 크기가 감소하고 부드러워지며, 성숙한 라이디히 세포의 수가 증가합니다. 40세 이상 남성의 경우, 혈청 내 황체형성호르몬과 난포자극호르몬 수치가 유의미하게 증가하는 반면, 테스토스테론 생성 속도와 유리형 테스토스테론의 함량은 감소합니다. 그러나 SGLB의 결합 능력이 증가하고 호르몬의 대사적 청소가 느려짐에 따라 전체 테스토스테론 수치는 수십 년 동안 동일하게 유지됩니다. 이는 테스토스테론이 에스트로겐으로 빠르게 전환되는 것을 동반하며, 혈청 내 에스트로겐 총 함량은 증가하지만 유리 에스트라디올 수치는 감소합니다. 고환 조직과 그로부터 흐르는 혈류에서 테스토스테론 생합성의 모든 중간 생성물의 양은 프레그네놀론을 시작으로 감소합니다. 노령기에는 콜레스테롤의 양이 스테로이드 생성을 제한할 수 없기 때문에, 미토콘드리아에서 콜레스테롤을 프레그네놀론으로 전환하는 과정이 방해받는 것으로 여겨집니다. 또한 노년기에는 혈장 내 황체형성호르몬 수치가 증가하지만, 이러한 증가가 테스토스테론 함량 감소를 감당하지 못하는 것으로 보이며, 이는 생식선 기능을 조절하는 시상하부 또는 뇌하수체 중추의 변화를 시사할 수 있습니다. 고환 기능은 나이가 들면서 매우 느리게 감소하기 때문에 남성 갱년기의 원인으로서 내분비 변화가 어떤 역할을 하는지에 대한 의문이 제기됩니다.

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