결핵의 발병 기전

결핵 염증의 발생은 유기체의 반응성과 방어력, 결핵균의 독성, 그리고 폐 내 잔류 기간에 따라 달라집니다. 감염 과정의 다양한 요인들의 작용은 호흡기에서 나타나는 매우 다양한 조직 및 세포 반응을 설명할 수 있으며, 특정 변화와 비특이적 변화가 결합하여 주요 과정의 발현 및 결과에 영향을 미칩니다.

각 단계는 다양한 신체 시스템과 호흡 기관의 복잡한 구조적 변화로, 대사 과정의 심오한 변화와 호흡 기관의 대사 반응 강도를 동반하며, 세포 및 비세포 요소의 형태기능적 상태에 반영됩니다. 최근 몇 년 동안 확립된 결핵성 염증 발생의 초기 기전에 대한 연구는 매우 중요합니다.

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미세순환 장애와 공기혈관장벽의 상태

결핵균(Mycobacterium tuberculosis)을 생쥐의 폐에 정맥 투여한 후 24시간 이내에 미세순환계에 특징적인 변화가 나타납니다. 혈관 모세혈관 네트워크의 확장, 다형핵 백혈구의 벽측 배열을 동반한 적혈구의 슬러지 형성이 관찰됩니다. 폐 모세혈관 내피세포를 전자현미경으로 분석한 결과, 세포 내강 표면의 활성화, 미세음세포성 소포의 무질서 및 큰 액포로의 융합을 동반한 세포내 부종 발생 징후가 관찰됩니다. 내피세포의 부종되고 투명화된 세포질 영역은 곳곳에 돛 모양의 돌출부를 형성하며, 이는 미세혈관마다 양과 크기가 다릅니다. 경우에 따라 세포질 돌기가 기저층에서 국소적으로 박리되고, 기저층이 느슨해지고 두꺼워지는 현상이 관찰됩니다.

결핵균 도입 방법과 관계없이, 모든 모델 실험에서 처음 3~5일 동안 기류 장벽의 투과성 증가가 관찰되었으며, 이는 간질 내 체액 축적과 내피세포뿐만 아니라 제1형(A1) 폐포세포의 세포내 부종 발생을 통해 입증되었습니다. 이러한 변화는 세포질 과정에 영향을 미쳐, 투명하고 부종된 세포질 영역이 나타나 폐포 내 공간으로 돌출될 수 있습니다.

결핵균의 전이 및 폐렴 병소 발생, 단핵구 및 다형핵 백혈구의 일차 육아종성 축적 형성 부위에서 A1은 심하게 두꺼워지고, 세포질 돌기가 파괴된 부위, 노출된 기저막 부위를 통해 결정됩니다. 2형(A2)의 많은 폐포세포에서 정단 미세융모 부종, 미토콘드리아 프로파일 및 세포질 세망의 불균일한 확장이 발생합니다. 폐포 상피의 과수화와 함께 체액, 혈장 단백질, 염증 세포 성분이 폐포 내 공간으로 방출되는 부위도 있습니다.

미세순환에 대한 현대 연구는 염증 초기 단계의 발달에서 혈관계의 주요 역할을 확립했습니다. 사이토카인의 자극을 받는 내피세포는 생물학적 활성 물질인 접착 분자(셀렉틴, 인테그린), 다양한 매개체(아라키돈산 대사산물), 성장 인자, 산소 라디칼, 일산화질소 등을 분비하여 내피세포와 다형핵 백혈구, 그리고 염증의 다른 세포 요소들 간의 상호작용을 촉진합니다. L-셀렉틴은 이러한 세포들이 내피세포에 부착되는 초기 단계인 소위 "회전 호중구" 효과를 매개하는 것으로 알려져 있습니다. 또 다른 유형의 셀렉틴인 P-셀렉틴은 히스타민이나 산소 대사산물이 내피세포에 작용한 후, 내피세포 표면으로 이동하여 호중구의 부착을 촉진합니다. E-셀렉틴은 사이토카인에 의해 활성화된 내피세포의 표면에서도 검출됩니다. 이는 모세혈관 후 세정맥의 내피세포와 T 림프구 사이의 상호작용 과정에 관여합니다.

단핵세포와 다핵세포에서 분비되는 사이토카인은 내피세포의 세포골격을 구조적으로 재배열하여 수축을 유발하고 모세혈관 투과성을 증가시킵니다. 혈관벽을 통한 다형핵 백혈구의 이동은 혈관벽 손상 및 체액과 혈장 단백질의 투과성 증가를 동반할 수 있으며, 접착 분자의 구성이나 활성 변화는 단핵구와 림프구의 이동을 증가시켜 염증 반응을 더욱 악화시킵니다. 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 유입에 반응하여 호흡기에서 발생하는 이 질환은 호흡기의 모든 구조에 영향을 미칩니다.

결핵성 육아종의 형성 및 성숙 과정, 즉 특정 과정의 두 번째 단계에서는 폐포간격 구조의 이상이 증가합니다. 간질의 부종, 세포 증식, 섬유형성은 특히 염증 반응 병소 근처에서 호흡 상피의 형태 기능 상태를 크게 변화시킵니다. 미세환경 조건과 폐포세포의 생명 활동 장애는 폐의 공기혈액 장벽과 기체 교환의 기능 상태에 부정적인 영향을 미칩니다.

부종 영역에서 이미 관찰된 폐포간 격막의 변화와 더불어, 폐포 상피의 상당 부분에서 관찰되는 현저한 파괴적 변화가 주목을 끌고 있습니다. 이러한 변화는 두 종류의 폐포세포 모두에 영향을 미치며, 한 가지 방향으로 진행됩니다. 세포 내 소기관의 부종성 부종은 기능 장애를 유발하고 세포 사멸을 초래합니다. A2를 포함한 파괴된 폐포세포의 단편이 폐포 내 내용물에서 검출될 수 있습니다. 대식세포 요소, 다형핵 백혈구, 그리고 모세혈관 네트워크의 높은 투과성을 반영하는 상당수의 적혈구와 호산구도 여기에 위치합니다. 파괴된 세포들 사이에서는 피브린 실과 그 응집체가 관찰됩니다.

공기를 유지하는 폐포에서는 폐포간 격막의 조직 및 세포 구조의 부종 징후도 관찰될 수 있습니다. 또한, 폐포 상피 표면에서는 기포 형성 과정이 발생하는데, 이는 공기혈액 장벽 파괴 및 폐포 "홍수"의 초기 단계를 반영합니다. 결핵성 염증 발생의 최종 단계에서는 폐 말단부의 구조적 구성 요소, 특히 건락성 괴사 병소 또는 결핵성 폐렴 병소와 인접한 폐 실질 부위에서 이영양성 및 파괴적 변화가 점진적으로 증가합니다. 미세순환 장애는 광범위하게 나타납니다.

혈액의 혈장 단백질이 모세혈관을 통과하면 순환 면역 복합체(CIC)가 폐 간질로 유입되어 면역학적 반응과 이차 면역병리학적 반응이 모두 촉진됩니다. 결핵 발병 기전에서 이차 면역병리학적 반응의 역할은 이미 입증되었으며, 이는 폐 내 CIC 축적, 식세포계의 결함, 그리고 세포 간 상호작용을 조절하는 사이토카인 생성 불균형으로 인해 발생합니다.

공기 폐 실질의 면적은 단면적의 30%로 감소하며, 이 부위는 뚜렷한 폐포내 부종, 무기폐, 무기폐, 그리고 폐포의 기종성 확장 부위와 번갈아 나타납니다. 치료되지 않은 결핵성 염증의 진행성에도 불구하고, 병소가 없는 폐 실질에서는 보상 및 회복 과정이 일어납니다. 본 연구에서 밝혀진 바와 같이, 염증의 병소 주변부에서 A2의 기능적 활동은 주로 폐포 상피의 온전성을 유지하고 결핵성 과정 인자의 작용에 가장 민감한 A1 집단을 회복하는 데 목표를 둡니다. A2가 호흡 상피의 세포 공급원으로서 재생 과정에 참여한다는 사실은 오늘날 일반적으로 인정되고 있습니다. 이 구역에서 A2의 증식 활성이 현저히 증가한 것은 근처에 위치한 6~10개의 어린 폐포세포가 발견되는 것으로 나타납니다. 이 세포들은 균일하고 잘 발달된 핵 구조를 가진 "성장싹"이며, 세포질에는 미토콘드리아와 폴리리보솜이 상당량 함유되어 있고, 소수의 분비 과립이 존재합니다. 때때로 이 세포들에서 유사분열 양상이 관찰될 수 있습니다. 동시에, A2가 A1로 전환되는 것을 반영하는 중간형 폐포세포는 매우 드뭅니다. 폐포 비대, 성장점 형성, 그리고 폐 실질의 외측 영역에서 A2가 A1로 전환됨으로써 폐의 기체 교환 기능이 유지됩니다. A2의 활성 분비 기능을 나타내는 미세구조적 징후 또한 관찰됩니다.

이러한 데이터는 수술 재료 내 폐포 상피의 전자현미경 검사 결과와 일치합니다. 결핵 감염 병소가 치유된 환자에서는 폐포관과 유사한 선종성 구조가 형성됩니다. 이 구조를 덮고 있는 세포는 A2 미세구조를 가지고 있으며, 단일 분비 과립을 유지합니다. A2가 A1로 전환되지 않는 것이 특징이며 (중간형 폐포세포가 검출되지 않음), 일부 저자들이 지적했듯이 이러한 구조는 새로 형성된 폐포로 분류할 수 없습니다.

호흡 상피의 회복 과정, 이행성 폐포세포의 형성은 더 먼 폐 실질에서만 관찰되며, 여기서 "성장싹"에 해당하는 폐포세포의 결절성 성장이 확인됩니다. 폐의 주요 기체 교환 기능 또한 이곳에서 수행되며, 공기혈액장벽 세포는 많은 수의 미세소포(micropinocytic vesicle)를 가진 잘 발달된 미세구조를 가지고 있습니다.

다양한 결핵성 염증 모델에 대한 연구는 폐의 특정 염증 발생이 감염 부위의 호흡기 부분의 특정 파괴적 변화뿐만 아니라 미세순환 장애 징후가 관찰되는 전체 폐 실질에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 폐포간 격막 혈관의 투과성 증가가 그 원인입니다. 염증 과정이 진행됨에 따라 부종 현상이 증가하여 폐포세포, 특히 A1의 상태에 영향을 미칩니다. 많은 폐포의 내강은 염증의 체액 및 세포 요소로 부분적으로 또는 완전히 채워집니다. 저산소증과 폐포간 격막의 섬유성 변화는 공기혈액 장벽의 기체 교환 기능에 영향을 미쳐 호흡 부전 및 실험 동물의 사망을 유발합니다.

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폐 대식세포의 역할

폐 대식세포는 전신에 공통적으로 존재하는 단핵식세포계의 구성 요소이며, 골수의 다능성 줄기세포에서 유래합니다. 줄기세포 분열 과정에서 단핵구 전구체인 단핵모세포와 전단핵구가 생성됩니다. 단핵구는 혈액을 순환하며 폐의 간질 조직으로 부분적으로 침투하여 일정 시간 동안 비활성 상태를 유지합니다. 분화 유도 물질이 존재하면 활성화되어 호흡기 및 기관지 상피 표면으로 이동하여 여러 단계의 성숙 과정을 거쳐 각각 폐포 및 기관지 대식세포로 변합니다. 이 세포의 주요 기능인 흡수 기능은 이물질을 식세포하는 능력과 관련이 있습니다. 신체의 자연적 저항력 요인 중 하나인 단핵구는 미생물 및 자연발생 물질과 가장 먼저 접촉하는 폐 부위를 보호합니다. 즉, 폐 상피 내벽 전체의 무균 상태를 유지합니다. 대부분의 이물질과 파괴된 세포 요소의 파편은 대식세포(네크로파지, 혈구세포)의 식포액과 단백질 분해 효소를 함유한 리소좀이 결합한 후 거의 완전히 소화됩니다. 폐 대식세포는 산성 인산분해효소, 비특이적 에스테라제, 카텝신, 포스포리파제 A2, 그리고 크렙스 회로 효소, 특히 숙신산 탈수소효소 함량이 높은 것이 특징입니다. 동시에, 여러 감염성 질환의 병원균, 특히 결핵균은 리소좀 효소의 작용에 저항하는 매우 강한 세포벽을 가지고 있기 때문에 폐포 대식세포의 세포질에 오랫동안 생존할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 치료하지 않은 동물을 대상으로 한 모델 실험에서 산성 인산가수분해효소와 다른 가수분해효소가 현저하게 활성화되었음에도 불구하고, 폐포 대식세포의 세포질에서 결핵균의 특정 증식 활동과 병원균에 의한 작은 집락과 같은 군집이 형성되는 것을 관찰할 수 있었습니다.

폐 대식세포의 낮은 살균 활성은 식세포의 기관 특이적 특성과 관련이 있는데, 이는 식세포가 산소 함량이 높은 환경에서 기능하기 때문입니다. 세포질 내 에너지 과정은 주로 지단백질의 산화적 인산화에 의해 유지되며, 이 지단백질의 분해는 폐 계면활성제 시스템의 일부인 이 세포의 주요 기능 중 하나와 관련이 있습니다. 에너지 추출 및 산화 과정의 국소화는 미토콘드리아 시스템에 영향을 미치며, 미토콘드리아 시스템의 발달은 식세포의 기능 상태와 상관관계가 있습니다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 또한 여기에 국소화되어 있는데, 이 효소는 호흡 사슬을 따라 전자가 이동하는 동안 형성되는 일중항산소의 불균등화를 촉매하는 항산화 보호 효소입니다. 이는 폐 대식세포를 주로 해당작용을 통해 산소와 생체에너지를 공급받는 다형핵 백혈구와 근본적으로 구별되는 특징입니다. 후자의 경우 기질의 분열은 세포질에서 직접 일어나고, 골수과산화효소의 도움으로 형성된 활성산소와 과산화수소가 박테리아에 대한 주요 살균 효과를 구성합니다.

폐 대식세포의 낮은 살생성은 호기성 기능 조건에 적응하는 데 대한 일종의 대가로 볼 수 있습니다. 따라서 이들은 다형핵백혈구 및 삼출성 단핵구(염증성 대식세포라고도 함)와 함께 결핵성 항산균과 싸우는 것으로 보입니다. 병리학적으로 중요한 점은 결핵성 항산균을 포획한 모든 폐 대식세포가 계면활성제와 기관지 분비물의 이동으로 폐에서 제거되는 것은 아니라는 것입니다. 일부는 간질에서 발달하는데, 이는 특징적인 세포 군집인 육아종을 형성하는 원인이 됩니다.

혈관이 풍부한 간질에 진입한 불완전한 식세포작용을 가진 폐 대식세포는 염증성 사이토카인을 생성하기 시작하여 인접한 내피세포를 활성화합니다. 내피세포막에서는 면역글로불린의 발현이 증가하여 단핵구의 선택적 부착이 이루어집니다. 혈관계를 벗어난 이 세포들은 삼출성 대식세포로 전환되어 염증 매개체를 생성하고, 단핵구뿐만 아니라 다핵구도 병소로 유인합니다.

동시에, 육아종성 반응 발생 신호는 지연형 과민반응의 작용자인 감작된 T 림프구에서 나옵니다. 이 세포들이 생성하기 시작하는 림포카인 중 단핵구와 IL-2의 이동을 억제하는 인자는 육아종 형성에 매우 중요합니다. 이들은 감염 부위에 단핵구의 유입과 고정을 촉진하고, 식세포, 분비세포, 항원 제시세포로의 전환을 조절합니다.

결핵성 염증에서 폐의 육아종성 반응은 병원균 침투로부터 호흡기를 보호하는 세포 보호 기전으로서, 궁극적으로 단핵구 식세포가 결핵균에 맞서 싸우지 못함을 반영한다는 점을 강조해야 합니다. 따라서 대식세포는 끊임없이 증식(집단 수 증가)하고 더 큰 식세포(단백질 분해의 질 향상)로 분화해야 합니다. 이 식세포는 이물질 형태의 거대 세포입니다. 전자현미경으로 관찰한 후자의 식세포에서는 결핵균뿐만 아니라 파괴된 다형핵 백혈구의 조각인 큰 세포자멸사 세포도 관찰할 수 있습니다. 동시에, 이러한 식세포에서 세포질 단위 면적당 나타나는 단백분해 활성의 미세 구조적 징후(리소좀 장치의 발달 정도)는 단핵구 식세포와 크게 다르지 않습니다. 이와 관련하여, 폐 대식세포는 살생력이 더 강한 다형핵 백혈구를 병변으로 지속적으로 유인합니다. 다형핵 백혈구가 활성화되면 상당량의 가수분해효소와 산화제가 세포외 환경으로 방출되어 조직 파괴가 일어나고 병변 중심부에 건질성 덩어리가 형성됩니다.

가장 두드러진 대사 장애는 급성 진행성 폐결핵 환자에서 관찰되며, 삼출성 및 변화성 염증 반응이 우세하게 나타납니다. 진행성 폐결핵의 경과는 일반적으로 심한 T세포 면역 저하를 특징으로 합니다. T세포 면역 억제와 심한 림프구 감소는 세포 간 상호작용을 교란시키고 육아종성 반응을 억제합니다.

활성화된 단핵구와 림프구의 결핍은 형태 기능 부전과 함께 세포자멸사 증가의 결과일 수 있습니다. 이러한 경우 발생하는 사이토카인 불균형은 면역 체계 결함의 지표로 작용할 수 있습니다. 세포자멸사 과정은 핵막 염색질 응축, 핵소체 분해, 세포 단편(세포자멸사체) 형성, 그리고 대식세포에 의한 식세포작용 등 특징적인 형태학적 특징을 보입니다.

폐 대식세포 기능의 특이성은 식세포작용뿐만 아니라 결핵 염증 부위에서 발생하는 여러 세포외 반응과 과정의 활성화 및 조절에 필요한 다량의 사이토카인을 생성하는 능력과 관련이 있습니다. 이러한 사이토카인의 도움으로 단핵세포의 재생 및 분화가 자가 조절되고, 특정 과정 및 재생 조건에서 세포 간 상호작용이 이루어집니다.

세포 간 상호작용의 보편적 매개체는 IL-1이며, 그 표적은 림프구, 다형핵백혈구, 섬유아세포, 내피세포 및 기타 세포 구성 요소입니다. 동시에, 폐 대식세포의 분비 기능은 자가 조절 원리에 기반하는데, 이는 동일한 세포가 세포외 과정의 조절자뿐만 아니라 그 작용을 차단하는 억제제도 분비할 때 발생합니다. 분비성 대식세포는 초미세 구조적 구성에서 식세포와 상당히 다릅니다. 식포와 이차 리소좀은 거의 없지만, 발달된 소포 기관과 기타 분비의 초미세 구조적 징후를 보입니다. 분비성 대식세포는 특히 과활성 분비성 대식세포인 상피모양 세포에서 잘 발현됩니다.

폐 대식세포 분화의 특정 단계는 기관지폐포 세척액에서 광학 현미경, 특히 전자현미경으로 명확하게 추적할 수 있습니다. 핵과 세포질의 구조적 구성에 따라, 젊은 비활성화 단핵세포와 생합성 단핵세포, 그리고 성숙한 식세포 및 분비 대식세포가 관찰됩니다. 젊은 비활성화 세포(직경 15~18 μm)는 일반적으로 전체 대식세포 구성 요소의 약 1/5을 차지합니다. 이들은 매끄러운 윤곽을 가진 둥근 핵을 가지고 있으며, 세포질은 약하게 호염기구성이며 어떠한 봉입체도 포함하지 않습니다. 전자현미경으로 관찰하면, 이 세포들에서 세포질망과 미토콘드리아의 드문 윤곽, 여러 개의 작은 리소좀 유사 과립, 그리고 유리 리보솜이 관찰됩니다.

활성화된 생합성 대식세포는 크기가 더 크고(직경 18~25μm), 핵은 물결 모양 윤곽과 뚜렷한 핵소체로 구별됩니다. 호염기구성 세포질을 가지고 있으며, 이 세포질에는 발달된 과립형 세포질 네트워크의 긴 관과 수많은 폴리솜이 있습니다. 층상 복합체의 구성 요소들은 1차 리소좀이 축적되는 두세 개의 영역에서 동시에 검출됩니다. 2차 리소좀은 단일 봉입체로 나타나며, 식포는 거의 검출되지 않는데, 이는 세포가 식세포 작용을 할 준비가 되어 있음을 나타냅니다.

성숙한 폐 대식세포의 직경은 세포의 활동과 기능적 방향에 따라 매우 다양합니다(30~55μm). 가장 큰 크기는 뚜렷한 식세포작용의 구조적 징후를 보이는 대식세포의 특징입니다. 이러한 세포의 표면에는 수많은 미세 성장물과 긴 위족(pseudopodia)이 형성됩니다. 타원형 또는 둥근 핵은 종종 중심이 없는 위치에 있으며, 물결 모양의 윤곽을 보입니다. 상당량의 응축된 염색질이 핵막 근처에 있으며, 핵소체는 작습니다(1~1.2μm). 세포질에는 포함체, 과립 세포질 망의 짧은 관, 층상 복합체의 수조와 액포, 그리고 유리 리보솜이 존재합니다. 세포는 상당수의 미토콘드리아, 1차(0.5~1μm) 및 2차(1.2~2μm) 리소좀, 그리고 크기와 수가 다양한 식포액을 포함합니다. 후자에는 파괴된 세포 요소와 결핵균("괴사식세포", "혈구식세포")의 조각, 인지질 특성의 층상 포함물("인지질식세포") 및/또는 중성 지방 과립("지방식세포"), 먼지 입자, 담배 수지, 카올린("코니오파지", "흡연자 대식세포")이 포함되어 있습니다.

식세포작용의 대상이 지속적으로 존재하는 경우, 5개 이상의 핵을 가진 다핵 대식세포(직경 70μm 이상)가 나타납니다. 전형적인 이물질 세포(식세포 기능을 가진 대식세포 분화의 최종 단계)는 결핵성 병소의 육아종과 육아조직에서 확인됩니다. 분비 활동이 뚜렷한 폐 대식세포(직경 25~40μm)는 일반적으로 전형적인 위족을 보이지 않습니다. 표면의 특징은 다수의 비교적 짧은 미세 돌기들이 형성한 얇은 레이스 모양의 함몰부와 유사합니다. 둥글거나 타원형의 핵에는 소량의 응축된 염색질, 즉 맑고 큰 핵소체(1.5~2μm)가 포함되어 있습니다. 투명한 세포질에는 큰 봉입체가 거의 없습니다. 과립 세포질 네트워크의 짧은 관은 단일 단면으로 나타나는 반면, 층상 복합체의 잘 발달된 요소는 전자투과성 또는 삼투압성 내용물을 가진 수많은 액포와 소포입니다. 동일한 구조가 엑토플라즘에서도 발견되며, 엑토플라즘에서 원형질막과 직접 합쳐집니다. 모든 식세포에 담배 타르의 특징적인 함유물이 포함된 장기 흡연자에서도 분비 대식세포는 소수의 이차 리소좀과 단일 식세포 유사 형태를 가지므로 이물질을 거의 흡수하지 않습니다. 정상 상태에서 분비 활동의 미세구조적 징후를 보이는 대식세포는 기관지폐포 세척액의 4~8%를 넘지 않습니다. 이 세포의 기능은 대사, 합성, 그리고 많은 생물학적 활성 물질의 세포외 환경으로의 방출과 관련되어 있기 때문에, 특이적 및 비특이적 보호 기전에 장애가 발생하면 세포 수가 증가하고, 분비 능력이 향상된 대식세포, 즉 상피모양 세포가 형성됩니다. 이들은 심플라스트를 형성하거나, 불완전한 유사분열의 결과로 특징적인 다핵 피로고프-랑한스 세포로 변하는데, 이는 분비 활성을 가진 대식세포의 최종 분화를 의미합니다.

신체의 저항력, 작용의 특성, 그리고 미세환경 조건에 따라, 식세포 작용, 분비 작용, 또는 항원 제시 활성의 축적을 변형하는 과정은 고유한 특징을 보입니다. 기관지폐포 세척액에서 형태기능적 유형의 대식세포의 상대적 비율을 계산하는 것(대식세포 공식 결정)은 결핵과 다른 폐육아종증의 감별 진단에 도움이 되며, 병인 치료의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다.

활발하게 식세포 작용을 하는 폐 대식세포와 합성 작용을 하는 폐 대식세포의 비율은 결핵 염증 부위의 조직 반응 특성을 반영할 뿐만 아니라, 병리학적 과정의 활성을 나타내는 지표로도 활용될 수 있습니다. 결핵에서 식세포작용의 완료 여부 또한 중요한 문제입니다. 실험 및 임상 자료를 바탕으로 한 저희 연구 결과는 식세포작용과 병원균 간의 상호작용 결과가 대식세포의 기능적 상태와 미생물의 생물학적 특성에 따라 달라진다는 것을 보여줍니다.

계면활성제 시스템 상태

폐 계면활성제 연구에 있어서 실험적, 이론적 방향의 성과 덕분에 세포 및 비세포적 요소의 다성분 시스템으로서 계면활성제에 대한 현대적 개념을 공식화할 수 있었으며, 이러한 시스템의 구조적, 기능적 통일성은 호흡의 정상적인 생체역학을 보장합니다.

지금까지 상당한 양의 사실적 자료가 축적되어 폐환기 및 혈역학의 심각한 재구조화 상황에서 표면활성제 시스템의 상당한 적응 능력뿐만 아니라, 결핵 진행 과정의 여러 불리한 요인에 대한 표면활성제 시스템의 현저한 민감도를 입증합니다. 이러한 요인들의 구체적인 특성은 병원균의 지속 기간, 진행 과정의 파동성 경로, 그리고 미세순환계의 심각한 장애에 의해 결정됩니다. 이 사례에서 관찰된 변화는 감염 병소 형성 영역뿐만 아니라 폐 실질의 멀리 떨어진 활성 기능 영역에도 영향을 미칩니다. 이와 관련하여, 표면활성제 시스템의 다양한 구성 요소의 형태 기능적 유용성을 평가하고, 표면활성제 의존성 호흡 기능 장애를 진단하고 시기적절하게 교정하는 데 사용할 수 있는 변화를 파악하는 것이 매우 중요합니다.

폐 표면활성제 파괴의 초기 징후는 특수 폐 고정법을 이용한 모델 실험에서 관찰할 수 있습니다. 결핵성 염증 초기 단계에서는 국소적으로 나타나며, 주로 폐포 내 부종 부위에서 나타납니다. 전자현미경으로 관찰하면 부종성 액체에 의한 표면활성제 막인 외막의 벗겨짐과 파괴의 여러 단계를 관찰할 수 있습니다. 이러한 변화는 결핵성 염증 부위에서 완전히 나타나며, 파괴된 표면활성제의 성분은 폐포 내 내용물의 모든 곳에서 결정됩니다.

폐포 세포외벽의 주목할 만한 변화는 다양한 세균성 폐렴의 병소에서 발생합니다. 이 경우, A2의 일부, 특히 주변초점 폐포에서 표면활성제를 보상적으로 생성합니다. 결핵성 염증이 발생하는 동안 호흡기에서는 병원균이 세포 내 표면활성제 합성 과정에 부정적인 영향을 미치기 때문에 다른 양상이 관찰됩니다. 개의 폐에 결핵균을 직접 주입(흉부 천자)한 결과, A2에서 세포질 망상체와 미토콘드리아의 구조적 변화가 처음 15~30분 안에 관찰되었으며, 수 시간 후에는 감염 부위의 폐포세포가 완전히 파괴되었습니다. 표면활성제 결핍의 급속한 진행은 폐포의 붕괴와 염증 과정의 주변 실질로의 급속한 확산으로 이어집니다. 병소에 인접한 폐포에서는 작은 분비 과립 하나 또는 세포내 구조의 공포화 징후를 보이는 큰 세포들을 가진 작고 어린 A2 세포가 우세하며, 때로는 세포질이 완전히 파괴되기도 합니다. 세포질 네트워크와 층상 복합체의 구성 요소가 발달한 폐포세포에서는 거대 호삼투성 층상체(GLB)가 관찰되는데, 이는 세포내 계면활성제가 폐포 표면으로 방출되는 것이 지연(억제)됨을 나타냅니다.

기능 부하가 증가한 병소가 없는 폐 실질에서 A2 분비 기능에 대한 수학적 모델링은 성숙한 분비 과립의 부피와 수적 밀도가 증가함에도 불구하고 개체군의 예비 잠재력에는 유의미한 변화가 없음을 보여주었습니다. 혈관 투과성 증가, 저산소증 발생, 그리고 폐포간 격막의 섬유질 변화 조건에서 OPT 형성 및 성숙 과정의 균형이 후자가 우세한 쪽으로 붕괴되는 것으로 나타났습니다. OPT 성숙이 가속화되면 분비 과립 구성에서 기질의 전자투과성 물질이 증가하는 경우가 많지만, 그 안의 삼투압성 계면활성제 함량은 미미할 수 있습니다. 계면활성제의 층상 물질은 느슨하게 채워져 분비 과립 부피의 1/3~1/5만을 차지합니다. 공포성 OPT를 동반한 상당수의 A2가 나타나는 것은 분비 형성 초기 단계의 교란으로 설명될 수 있습니다. 이러한 세포는 일반적으로 미세구조적 파괴 징후(세포질 기질의 소실, 미토콘드리아, 세포질 세망의 세관, 그리고 층상 복합체의 부종성 부종)를 보이며, 이는 세포 내 계면활성제 생성 과정의 감소를 나타냅니다.

표면 활성 인지질 합성 감소는 A2 세포질 내 중성 지질 과립의 출현을 동반하는 것이 특징입니다. 실험 동물과 인간의 결핵에 감염된 폐에서 지질 대사 장애가 발생했음을 잘 보여주는 예는 폐포와 기관지폐포 세척액에 다양한 성숙도의 대식세포-지방포식세포(거품 세포)가 축적되는 것입니다. 이와 동시에 세척액에서 중성 지질 함량의 확실한 증가와 총 인지질의 비율 감소가 관찰됩니다.

호흡기 결핵의 실험 및 임상 양상에서 표면활성제 파괴의 초기 징후 중 하나는 막이 예비 물질 구조를 형성하는 능력의 상실입니다. 그러나 폐포 표면, 폐포 대식세포의 식포, 그리고 기관지폐포 세척액에서 특징적인 3차원 구조 없이 공("거대한 층상 공")으로 꼬인 막을 볼 수 있습니다. 표면활성제 시스템의 파괴적 변화의 정도는 세척액에서 방출된 A2의 검출 빈도를 통해서도 입증됩니다. 이러한 데이터는 폐 표면활성제에 대한 생화학적 및 물리화학적 연구 결과와 상관관계를 보입니다.

확인된 모든 특징을 고려하여, 현재 표면활성제 시스템의 상태를 특징짓기 위해 질환의 세 가지 등급, 즉 경증, 중증, 광범위로 구분합니다. 광범위는 광범위한 파괴적 형태의 질환을 가진 환자에서 표면활성제 의존성 호흡부전 발생 위험이 증가함을 나타냅니다.

연구 결과에 따르면 결핵으로 인해 폐의 표면활성제 시스템에서 발생하는 장애의 근거는 공기-혈액 장벽의 투과성 증가와 관련된 과정입니다.

• 폐포 표면의 계면활성제 손상
• 대사 변화 및 A2 손상
• 폐포에서 노폐물 계면활성제를 제거하는 메커니즘이 중단됩니다.

동시에, 연구에 따르면 결핵성 염증에 의해 변화된 폐의 표면활성제 시스템의 기능적 잠재력을 뒷받침하는 주요 세포학적 메커니즘은 주로 특정 초점에서 멀리 떨어진 폐 실질에서 비대해진 A2의 수가 증가하는 것입니다.

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결핵에 대한 감수성의 유전적 측면

항결핵 면역 메커니즘과 결핵 면역유전학 분야의 연구 현황을 분석하기에 앞서, 몇 가지 일반적인 입장에 대해 살펴보는 것이 필요하다고 생각합니다.

• 첫째, 항산균은 주로 대식세포에서 증식하고 파괴되는 것으로 알려져 있습니다. 세포 밖에서 항산균을 파괴할 수 있는 요인이 있다는 것을 보여주는 자료는 매우 적고, 그 자료들은 서로 모순됩니다.
• 둘째, 호중구 식세포 시스템이 결핵 감염에 대한 방어에 중요한 역할을 한다는 설득력 있는 증거가 없습니다.
• 셋째, 항결핵 항체가 세포 밖에서 결핵균을 파괴하거나 대식세포나 다른 세포 유형에서 세포 내에서 결핵균의 파괴를 촉진할 수 있다는 설득력 있는 증거가 없습니다.
• 넷째, 항결핵 면역의 중심 고리가 T 림프구이며, 식세포 시스템을 통해 조절적 영향력을 행사한다는 입장을 뒷받침하는 많은 사실이 있습니다.
• 다섯째, 유전적 요인이 결핵 감염에 중요한 역할을 한다는 증거가 많이 있습니다.

인간의 결핵 감수성에 유전적 요인이 중요한 역할을 한다는 데이터는 매우 설득력이 있습니다. 우선, 결핵균 감염률이 매우 높음에도 불구하고(전 세계 성인 인구의 약 3분의 1), 이 질병은 소수의 사람에게만 발생한다는 사실이 이를 시사합니다. 또한, 다양한 인종 집단의 감염 감수성 차이와 결핵에 대한 감수성 및 내성 유전 양상이 여러 건의 결핵 환자를 가진 가족에서 나타나는 것도 이를 시사합니다. 마지막으로, 일란성 쌍둥이에서 이란성 쌍둥이에 비해 임상적으로 발현되는 결핵의 발생 빈도가 유의미하게 높다는 사실이 이러한 주장을 뒷받침합니다.

결핵에 대한 전통적인 유전자 검사

주요 조직 적합성 복합체와 NRAMP*의 역할

결핵에 대한 감수성이나 저항성을 결정하는 유전자와 대립유전자를 식별하면 면역의 근본적인 메커니즘과 결핵의 병리학적 과정 발달에 대한 심층적인 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 건강한 사람 중에서 결핵에 걸릴 유전적 위험이 높은 개인을 식별하기 위해 유전자형 분석 방법을 사용하는 것이 현실에 더 가까워질 것이며, 특히 예방 접종에 대한 특별한 접근 방식을 포함한 우선적 예방 조치가 필요합니다.

* - 자연 저항성 관련 대식세포 단백질 - 자연 저항성과 관련된 대식세포 단백질.

여러 유전 시스템과 개별 유전자(H2, BCG1, Tbc1, xid 등)가 생쥐의 결핵 저항성(감수성)에 미치는 영향을 보여주는 실험 연구가 상당수 있습니다. 인간의 경우, 가장 많이 연구된 유전자는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) II형 유전자이며, 그중 HLA-DR2 패밀리(인간)의 대립유전자 복합체는 인종적으로 먼 여러 집단에서 이환율 증가와 상당히 높은 연관성을 보이며, HLA-DQ 유전자좌의 대립유전자는 결핵의 임상 양상에 영향을 미칩니다. 최근에는 NRAMP1 유전자와 인간의 결핵 간의 연관성을 분석하는 데 있어 최초의 성과가 있었습니다. 이러한 데이터는 이 유전자가 NRAMP1 유전자(이전에는 M. bovisBCG에 대한 감수성을 조절하기 때문에 BCG 1이라고 불림)와 높은 상동성을 가지고 있기 때문에 특히 주목할 만합니다. 이 유전자는 마우스 대식세포에서 선택적으로 발현되며 의심할 여지 없이 세포 내 병원체(결핵균 포함)에 대한 감수성에 영향을 미칩니다.

기능 상실 돌연변이

여러 유전자가 확인되었는데, 이러한 유전자의 변화로 인해 기능적으로 활성인 산물을 코딩하는 능력이 완전히 상실(유전자 녹아웃)되었으며, 특히 결핵균 감염에 대한 마우스의 보호 면역 반응 발달 능력에 영향을 미쳤습니다. 이러한 유전자는 IFN-γ, IL-12, TNFα를 암호화하는 유전자와 나열된 사이토카인에 대한 면역계 세포의 수용체를 암호화합니다. 반면, IL-4와 IL-10을 암호화하는 유전자를 녹아웃시킨 경우, 결핵 감염 과정은 야생형(초기) 마우스와 거의 차이가 없었습니다. 이러한 데이터는 유전적 수준에서 면역계(주로 T1 림프구)가 1형 사이토카인을 생성하여 감염에 반응하는 능력이 결핵에서 주요 보호 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다. 2형 사이토카인은 생성하지 않습니다.

이러한 데이터가 인간의 결핵균 감염에 적용될 수 있음이 입증되었습니다. 어린 시절부터 재발성 결핵균 감염과 살모넬라증을 앓았던 매우 드문 가정에서, 매우 높은 감수성은 IFN-γ와 IL-12 세포 수용체를 암호화하는 유전자의 동형접합 비보존적 돌연변이 때문이며, 이는 이러한 돌연변이에 대해 이형접합자인 부모로부터 유전됩니다. 예상대로, 이러한 희귀 돌연변이 유전으로 인해 두 부부의 결혼 생활은 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 심각한 유전적 결함은 감염에 대한 감수성을 매우 높여 아이가 몇 년 이상 생존하는 것을 사실상 허용하지 않으며, 심지어 거의 무균 상태에서만 생존합니다.

이와 같은 고려 사항으로 인해 감염 예방에 주요 역할을 하는 유전자에 녹아웃 돌연변이가 있는 동물의 감염 모델링 접근법에 대한 다소 회의적인 평가가 제기됩니다. 이러한 돌연변이는 정상 조건에서 생존 가능성이 없고 선택에 의해 빠르게 제거될 수 있는 표현형의 발현으로 이어집니다. 따라서 MHC 클래스 II 생성물을 발현하지 않아 정상적인 CD4 림프구 풀을 갖지 못하는 생쥐는 결핵균 감염 후 단시간 내에 파종성 감염으로 사망합니다. 인간에서도 매우 유사한 결핵 경과가 관찰되는데, AIDS 후기 단계에서 CD4 림프구 수가 현저히 감소합니다. 위험군의 유전적 결정 문제를 해결하고, 일반적으로 정상 인구 분포 내에서 감염성 증가의 유전적 원인을 이해하기 위해 연구자는 (이러한 특징에 따르면) 최적은 아니지만 상당히 생존 가능한 개체를 다룹니다. 문제의 이러한 측면은 유전자 분석을 위해 보다 전통적인 실험 모델을 사용하는 것을 지지합니다. 예를 들어, 쥐의 결핵 진행 과정에서 나타나는 선형적 차이를 분석하는 것입니다.

게놈 스크리닝 및 이전에 알려지지 않은 결핵 감수성 유전자

1950년대와 1960년대 초, 실험실 동물에서 결핵에 대한 감수성과 내성 형질의 유전이 복잡하고 다유전자적이라는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 상황에서는 첫째, 감수성과 내성 동물 또는 개체 간에 명확하게 표현되는 "극도로 다른" 표현형, 즉 질병의 특징을 선별하고 그 유전적 특성을 연구해야 합니다. 둘째, 질병 관리에 관여하는 유전자의 수와 유전체 내 위치를 사전에 알 수 없다는 점을 고려해야 합니다. 따라서 연구 대상 집단의 유전적 다양성을 사전에 감소시키거나, 유전학적 기법(동물 실험에서만 가능)을 사용하여 연구 대상 형질에 따라 분리하거나, 멘델 유전학이 아닌 양적 유전학의 통계적 방법을 사용하여 전체 유전체를 스크리닝하거나, 이러한 기법들을 결합해야 합니다. PCR을 이용한 마이크로위성 DNA 영역의 유전체 스캐닝 방법과 그 결과에 대한 통계적 처리 및 해석 방법이 개발된 이후, 결핵에 대한 감수성에 대한 유전적 분석이 새로운 차원에서 시작되었습니다.

위에 언급된 접근 방식은 최근 두 연구 그룹에 의해 선형 마우스에 대한 유전 실험에 성공적으로 적용되었습니다.러시아 의학 아카데미, 결핵 중앙 연구소의 저자 그룹은 맥길 대학(몬트리올, 캐나다)의 숙주 저항성 연구 센터와 왕립 스톡홀름 연구소의 동료들과 함께 마우스에 고용량의 M. tuberculosis 균주 H37Rv를 정맥 투여하여 발생한 질병의 중증도 유전에 대한 게놈 스크린을 처음으로 수행했습니다.A/Sn(저항성) 및 I/St(민감성) 라인은 결핵에 대한 반대 감수성을 가진 부모 라인으로 사용되었습니다.암컷의 감수성의 신뢰할 수 있는 연결은 염색체 3, 9 및 17에 위치한 최소 3개의 다른 유전자좌에서 발견되었습니다.더 최근에는 남성의 경우 염색체 9의 근위부와 염색체 17의 중앙부에 있는 유전자좌와의 연결도 나타났습니다. 감수성과 가장 강한 연관성은 염색체 9의 유전자좌에서 발견되었습니다.미국의 또 다른 연구진은 M. tuberculosa 균주 Erdman에서 감수성 형질의 유전 패턴을 결정하기 위해 마우스 유전체를 스크리닝했습니다.C57BL/6J(모델에서 저항성)와 C3HeB/FeJ(민감성) 마우스 계통의 조합에서, 질병의 심각성을 제어하는 염색체 1의 중앙 부분에 있는 유전자좌가 F2 잡종과 BC1 자손의 분석에서 매핑되었습니다.초기 매핑 후, 재조합 분석을 사용하여 유전자좌의 더 정확한 국소화가 달성되었고, 연구 대상 동물의 유전적 다양성이 유전 기술을 사용하여 크게 감소한 후, 육아종성 폐 조직 손상의 심각성과 같은 중요한 표현형 형질에 미치는 영향이 역교배 마우스(세대 BC3)에서 확인되었습니다.매핑된 유전자좌에 주목하는 것이 중요합니다. sst1(결핵 1에 대한 감수성)로 명명된 유전자는 1번 염색체에 위치하지만 NRAMP1 유전자좌와 명백히 동일하지 않습니다. 이는 염색체 상의 위치와 C57BL/6 마우스가 NRAMP1 유전자에 대해 BCG 감수성 대립유전자를, sst1 유전자에 대해 결핵균 내성 대립유전자를 가지고 있다는 사실에서 입증됩니다.

최근 몇 년 동안 발표된 마우스 유전체 내 결핵 발병 과정의 본질에 근본적인 영향을 미치는 유전자좌의 존재에 대한 데이터는 이 분야와 인간의 유전적 감수성 분석에서 상당한 진전을 기대할 수 있게 해 줍니다. 유전체 분석의 놀라울 정도로 빠른 발전은 마우스 결핵 유전학에서 인간 결핵 유전학으로의 전환을 매우 빠르게 가능하게 할 것입니다. 인간과 마우스 유전체의 완전한 서열이 사실상 해독되었기 때문입니다.

대식세포-결핵균 상호작용

대식세포는 항원 인식 단계와 결핵균 제거 단계 모두에서 결핵 감염에 대한 방어에 매우 중요한 역할을 합니다.

결핵균이 폐에 침입한 후 상황은 네 가지 주요 패턴에 따라 전개될 수 있습니다.

• 1차 숙주 반응은 모든 항산균을 완전히 제거하기에 충분할 수 있으며, 이를 통해 결핵의 가능성을 없앨 수 있습니다.
• 미생물의 빠른 성장과 번식이 일어나는 경우, 원발성 결핵이라는 질병이 발생합니다.
• 잠복 감염의 경우 질병이 발병하지 않지만, 결핵균은 소위 휴면 상태로 체내에 지속되며, 그 존재는 결핵균에 대한 피부 반응의 형태로만 나타납니다.
• 어떤 경우에는 결핵균이 휴면 상태에서 성장 단계로 전환할 수 있으며, 잠복 감염은 결핵의 재활성화로 대체됩니다.

결핵균이 하기도에 도달한 후, 감염에 대한 첫 번째 방어선은 폐포 대식세포입니다. 이 세포들은 식세포작용을 통해 세균의 성장을 직접 억제할 수 있습니다. 또한 항원 제시, 염증 부위의 T 림프구 축적 자극 등 다양한 세포성 항결핵 면역 반응에 관여합니다. 결핵균의 독성이 강한 균주와 비교적 독성이 약한 균주가 식세포에 결합하는 구체적인 기전은 다를 수 있다는 점에 유의해야 합니다.

결핵균과 단핵식세포의 상호작용 중 액포 또는 식포 형성 과정이 미생물이 보체 수용체(CR1, CR3, CR4), 만노스 수용체 또는 기타 세포 표면 수용체에 부착됨으로써 매개된다는 것을 시사하는 충분한 증거가 있습니다. 식세포의 만노스 수용체와 결핵균 사이의 상호작용은 결핵균 세포벽의 당단백질인 리포아라비노만난에 의해 매개되는 것으로 보입니다.

T-헬퍼 2형 사이토카인인 프로스타글란딘 E2와 IL-4는 CR과 MR의 발현을 자극하는 반면, IFN-γ는 이러한 수용체의 발현과 기능을 억제하여 결핵균의 대식세포 부착을 감소시킨다. 세균의 세포 부착에 있어 계면활성제 단백질 수용체의 역할에 대한 데이터 또한 지속적으로 축적되고 있다.

CD14 분자(식세포 마커)의 역할은 뇌 조직에 상주하는 식세포인 미세아교세포와 결핵균 간의 상호작용 모델을 사용하여 입증되었습니다. CD14 항체는 미세아교세포의 독성이 강한 실험실 균주 H37Rv 감염을 예방하는 것으로 나타났습니다. CD14 분자는 세포막을 통과하지 못해 세포질과 직접 접촉하지 않기 때문에 지단백질 유도 신호를 독립적으로 전달할 수 없으며, 세포 내 신호 전달 경로를 활성화하기 위해 보조수용체(coreceptor)가 필요합니다. 이러한 보조수용체의 가장 유력한 후보는 톨유사수용체군입니다. 미생물 지단백질은 이러한 수용체를 활성화하여 숙주의 방어 기전을 강화하는 동시에, 세포자멸사 유도를 통해 조직 손상을 유발할 수 있습니다. 동시에, 세포자멸사는 면역 반응에 관여하는 세포를 제거함으로써 면역 반응을 억제하여 조직 손상을 줄일 수 있습니다.

위에 언급한 것 외에도, 식세포에 대한 결핵균의 부착 과정에서 중요한 역할을 하는 것은 대식세포의 표면에 위치하고 여러 리간드에 대한 친화성을 갖는 소위 "청소부" 수용체에 의해 수행되는 것으로 보입니다.

식세포작용 후 결핵균의 운명은 대식세포에 의한 성장 억제입니다. 식세포에 들어간 병원성 세균은 자신을 파괴하기 위한 여러 요인에 노출됩니다. 이러한 요인에는 식세포와 리소좀의 융합, 활성 산소 라디칼의 합성, 그리고 활성 질소 라디칼, 특히 일산화질소의 합성이 포함됩니다. 대식세포 내에서 결핵균의 사멸은 림프구와 식세포 간의 복잡한 사이토카인 매개 상호작용의 결과로 여러 기전에 의해 발생할 수 있습니다. 결핵균이 활성 산소와 질소 라디칼의 독성 효과를 피하는 능력은 감염의 잠복기로의 전환에서 중요한 단계일 가능성이 있습니다. 대식세포가 결핵균의 성장을 억제하는 능력은 세포 활성화 단계(적어도 부분적으로는)와 사이토카인(주로 혈소판 유래 성장 인자 알파(TGF-α)와 인터페론-γ)의 균형에 크게 좌우됩니다.

대식세포의 항결핵균 활성 기전의 중요한 구성 요소는 세포자멸사(프로그램된 세포사멸)인 것으로 보입니다. 단핵구에서 M. bovis BCG를 배양하는 모델에서, 대식세포의 세포자멸사(괴사는 아님)는 식세포작용을 받은 결핵균의 생존력 감소를 동반하는 것으로 나타났습니다.

항결핵 면역에서 T 림프구의 역할

T 림프구는 결핵 감염에서 획득 면역의 주요 구성 요소로 알려져 있습니다. 실험 동물에 항산균 항원을 접종하고 결핵 감염이 진행되는 동안 항원 특이적 림프구인 CD4 ⁺ 와 CD8 ⁺ 가 생성됩니다.

CD4, CD8, MHCII, MHCI 유전자 결손 마우스에서 관찰되는 CD4 림프구, 그리고 그보다 덜한 CD8 림프구의 결핍, 그리고 CD4 또는 CD8 항원에 특이적인 항체 투여는 결핵균 감염에 대한 마우스의 저항성을 현저히 감소시킵니다. CD4 ^{+ 림프구 결핍을 특징으로 하는 AIDS 환자는 결핵에 매우 높은 민감도를 갖는 것으로 알려져 있습니다. 보호 면역 반응에 대한 CD4+} 림프구 와 CD8 + 림프구 의 상대적 기여도는 ^{감염 단계에 따라 달라질 수 있습니다. 따라서, 소결핵(M. bovis) BCG에 감염된 마우스의 폐육아종에서} 감염 초기(2~3주)에는 CD4 ⁺ T 림프구가 우세하지만, 후기에는 CD8 ^{+ 림프구 함량이 증가합니다. 입양 전이 과정에서 CD8+ 림프구, 특히 CD44hl} 아형은 높은 보호 활성을 보입니다. CD4 ⁺ 및 CD8 ⁺ 림프구 외에도 다른 림프구 하위 집단, 특히 γδ 및 CD4 ⁺ CD8 ^{+ 림프구는}MHC 클래스 CD1의 비다형성 분자에 의해 제한됩니다. 또한 결핵 감염에 대한 방어 면역에 기여하는 것으로 보입니다. T 림프구의 작용 기전은 주로 가용성 인자(사이토카인, 케모카인) 생성 또는 세포독성으로 나타납니다. 결핵균 감염에서는 T1이 우세하게 생성되며, 그 특징은 사이토카인 IFN-γ와 TNF-α의 생성입니다. 두 사이토카인은 대식세포의 항결핵균 활성을 자극할 수 있으며, 이는 주로 CD4 림프구의 방어 효과를 담당합니다. 또한, IFN-γ는 폐의 염증 반응을 억제하여 결핵 감염의 심각도를 감소시킬 수 있습니다. TNF-α는 육아종 형성, 대식세포와 림프구의 완전한 협력, 그리고 괴사성 변화로부터 조직을 보호하는 데 필수적입니다. TNF-α는 방어 효과 외에도 "병리학적" 효과를 나타냅니다. TNF-α 생성은 발열, 체중 감소, 조직 손상으로 이어질 수 있으며, 이는 결핵 감염의 특징적인 증상입니다. T 림프구는 TNF-α의 유일한 공급원이 아닙니다. 주요 생성자는 대식세포입니다. TNF-α의 효과는 염증 부위에서 다른 1형 및 2형 사이토카인의 생성 수준에 따라 크게 결정됩니다. 1형 사이토카인이 우세하게 생성되고 2형 사이토카인이 생성되지 않는 조건에서 TNF-α는 보호 효과를 나타내지만, 1형 및 2형 사이토카인이 동시에 생성되면 파괴적인 효과를 나타냅니다. 위에서 언급했듯이 항산균은 주로 T1 림프구를 자극하기 때문에 항산균 감염 과정에서 IL-4 및 IL-5 생성 증가는 일반적으로 나타나지 않습니다. 동시에 중증 감염과 후기 단계에서는 IL-4 및 IL-5 생성이 국소적 및 전신적으로 증가할 수 있습니다. 2형 사이토카인의 증가된 생산이 더 심각한 결핵 감염의 원인인지 아니면 그 결과인지는 불분명합니다.

감염된 표적 세포에 대한 세포독성은 CD8 ⁺ 세포뿐만 아니라 CD1b 분자에 의해 제한되는 "비고전적" CD8 ⁺ 림프구, CD4 ⁺ CD8 ⁺ 림프구, 그리고 CD4 ^{+ 림프구에서도 나타납니다. 결핵 예방에 있어 세포독성의 중요성은 건강한 기증자에 비해 결핵 환자에서 CD8+} 림프구 의 세포독성 활성 과 퍼포린 함량이 감소하는 것으로 나타납니다. 감염된 표적 세포의 용해가 감염 과정의 진행에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 질문에 답하는 것이 중요합니다. 세포 내 기생충인 마이코박테리아의 번식 강도를 감소시키는 것일까요, 아니면 반대로 감염된 대식세포에서 마이코박테리아의 방출과 새로운 세포의 감염을 촉진하는 것일까요? S. Stronger(1997)의 데이터는 이 문제를 이해하는 데 도움이 될 것으로 보입니다. 저자들은 세포독성 림프구가 마이코박테리아에 살균 효과를 갖는 과립리신 분자를 함유하고 있음을 보여주었습니다. 그래뉼리신이 감염된 세포 내로 침투하려면 림프구가 표적 세포막에 구멍을 형성하는 단백질을 분비해야 합니다. 따라서 T 림프구가 (대식세포에서) 결핵균을 직접 파괴하는 데 대한 데이터를 최초로 확보하여, T 림프구가 결핵균 감염에 대한 방어에 직접적으로 관여할 가능성을 보여주었습니다.

T세포 면역 반응의 조절

T 림프구의 반응과 효과기 사이토카인 생성은 감염된 대식세포를 포함한 항원 제시 세포에서 생성되는 사이토카인에 의해 조절됩니다. IL-12는 T 림프구의 분화를 Th1 세포 형성으로 전환시키고 IFN-γ 생성을 자극합니다. IL-12 ^를 M. bovis BCG에 접종한 마우스는 감염이 점진적으로 진행되고, 항산균의 전파가 증가하며, 폐에 육아종이 형성되지 않습니다. IL-12p40 ^% 를 접종한 M. tuberculosis 마우스에서는 항산균의 통제되지 않는 증식이 관찰되며, 이는 자연 면역과 획득 면역 모두의 위배와 관련이 있고, 염증성 사이토카인 IFN-γ와 TNF-β의 생성이 현저히 감소하여 발생합니다. 반대로, 재조합 IL-12를 투여한 후 M. tuberculosis Erdmann에 감염시킨 마우스는 감염에 대한 저항성이 증가합니다.

IL-10은 체액성 면역 반응의 발달을 자극하고 여러 세포 면역 반응을 억제하는 조절 사이토카인입니다. IL-10이 T세포 반응에 미치는 영향은 대식세포에 대한 작용을 통해 매개되는 것으로 여겨집니다. IL-10은 대식세포의 항원 제시를 억제하고 대식세포의 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF, G-CSF의 합성을 억제합니다. IL-10은 또한 항세포사멸 효과도 가지고 있습니다. 이러한 작용 스펙트럼은 IL-10이 항결핵 면역 강도에 미치는 유의미한 영향을 결정하는 것으로 보이지만, IL-10 생성에 대한 방어 면역의 의존성에 대한 데이터는 매우 상반됩니다.

TGF-β는 세포 면역을 억제하는 독특한 인자입니다. TGF-β의 생성 수준은 결핵의 중증도와 상관관계가 있으며, 결핵균에 감염된 마우스에게 항-TGF-β 항체 또는 천연 TGF-β 억제제를 투여하면 감소된 T 세포 반응이 교정됩니다.

T 림프구의 작용기 역할은 사이토카인 생성과 세포 독성에만 국한되지 않는다는 점에 유의해야 합니다. T 림프구와 대식세포 간의 직접적인 접촉 과정에서 발생하는 다른 과정들과 T 림프구에 의한 케모카인 생성 또한 국소 염증 반응의 발생에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 국소 염증 반응은 대식세포와 T 림프구의 반응만으로 발생하는 것이 아닙니다. 호중구, 호산구, 섬유아세포, 상피세포 및 기타 세포들은 결핵 감염 시 폐에서 발생하는 과정에 적극적으로 참여할 수 있습니다.

육아종 형성 과정에 대한 형태학적 연구와 특정 T 세포 반응 형성의 역학을 결정하는 결과는, 본 연구진의 견해에 따르면, 마이코박테리아와 거대생물의 상호작용의 여러 단계를 구분할 수 있게 해줍니다. 첫 번째 단계는 T 림프구의 특정 반응 없이 마이코박테리아가 점진적으로 증식하는 것을 특징으로 하며, 약 2~3주 동안 지속됩니다. 두 번째 단계는 성숙한 T 림프구 형성 후 발생하며, 마이코박테리아 성장이 안정화되는 것을 특징으로 합니다. 일반적으로 이 단계는 림프구 형성의 파괴 및 폐 괴사성 변화의 출현과 동시에 발생하는 비대상성 단계로 이어집니다. 백신의 효과는 반응의 첫 번째 단계의 감소 때문일 수 있습니다.