심방 세동 환자에서 혈전 색전증 예방 : 경구 용 항응고제를 선택하는 문제

심방 세동 (AF)은 노인 뇌졸중의 주요 원인 중 하나입니다. 그 유병률 따라서 인구의 고령화와 관련하여 문제가 cardioembolic을 가지고, 유럽 연합 (EU)의 4,500,000명과 2050 년 7.5 만명 심방 세동 미국인의 수를 예상 증가 나이 심방 세동 증가의 발생 빈도와 미국에서 3 백만 이상 명입니다 뇌졸중이 꾸준히 증가하고 있습니다.

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비 - 심방 성 심방 세동 및 만성 신장 질환 환자에서 뇌졸중 예방

만성 신장 질환 (CKD)은 종종 심방 세동 환자에서 발견되며 약물의 신진 대사, 출혈 및 뇌졸중의 빈도에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 심방 세동을위한 안전하고 효과적인 치료법을 선택하려면 신장 기능을 정확하게 평가해야합니다.

무작위 연구 뇌졸중 예방 / 전신 색전증 지원 적어도 30 ㎖ / 분 / 1.73 m2의 사구체 여과율 환자 항응고제의 용도. 중증 신장 기능 (이하 30 ㎖ / 분 / 1.73 m2의 사구체 여과율) 심방 세동 제외 명 환자에서 항 혈소판제 및 항응고제의 임상 시험에서, 이러한 환자를 치료하지만 결과는 가능하지 않다.

심방 세동은 혈액 투석과 반드시 환자 46 개 코호트 시험 (N = 41 425)의 후향 분석 와파린 요법 (상대 위험 1.27), 클로피도그렐 (상대 위험 1.24)의 결과로서 증가 된 사망률 및 아세틸 살리실산을 (발견 상대 위험도 1.06).

심방 세동 환자에게 경구 항응고제를 투여하는 환자는 적어도 매년 크레아티닌 수준을 결정하고 사구체 여과율을 계산해야합니다. 심방 세동 및 정상적인 신장 기능을 가진 환자에 대해 권장하는 만성 신장 질환 및 30 ㎖ / 분의 사구체 여과 속도 / 1.73 m2 혈전 요법 스트로크 CHADS2 위험의 평가에 따라 수행된다. 투석 혈전 요법의 부재하에 15 내지 30 ml / 분 / 1.73 m2의 사구체 여과율은 동일한 원리에 의해 수행되지만 바람직한 약물은 만성 신장 질환을 가진 환자에서 새로운 항응고제에 대한 데이터의 부재 와파린있을 때. 선택한 약의 용량을 줄일 가능성을 고려하는 것이 좋습니다. 이하 15 ml / 분 / m2 1.73 투석의 사구체 여과율 환자의 심방 세동 뇌졸중의 예방을위한 항응고제 및 아세틸 살리실산을 권고하지 않는 경우.

뇌졸중의 위험 예측

크게, 그에게 큰 영향이 다른 임상 적 요인이 뇌졸중 발작의 전신 색전증, 지속적이고 영구적 심방 세동의 위험이 차이가 나지 않는 것으로 알려져있다. 뇌졸중이나 역사에 일과성 허혈 발작에 - 심방 세동 환자에서 위험 계산 시스템 CHADS2 스트로크에 따르면, 울혈 성 심부전, 고혈압, 연령 연령과 당뇨병의 75 년뿐만 아니라 2 점의 존재 (1)의 점수를 할당됩니다. (6 개 지점에서 0에서 1.9 % 내지 18.2 %까지) 약 2.0 %가 뇌졸중의 연간 발생의 증가를 수반 각 추가 CHADS2 스케일 점수. CHA2DS2-Vasc 시스템으로 심방 세동에 대한 2010 년 유럽 사회 심장의 권고 사항에 포함 된 점의 수가 적은 환자에서 자세한 위험 평가에 관한 변경. CHADS2에 유사성으로, 새로운 시스템은 75 년간의 2 점 심방 세동 환자의 연령으로 추정되며, 추가로 65~74년 심혈관 질환 (심근 경색, 말초 동맥 질환, 큰 플라크 대동맥)과 여성을 나이에 1 점을 준다 바닥. 유럽 심장 학회의 권고는 CHA2DS2-Vasc 주로 CHADS2 프로그램을 가정 - 낮은 위험이 그 행정의 확률을 업데이트하는 (0-1 CHADS2 점수).

출혈 위험

허혈성 뇌졸중을 예방하기위한 항 혈전 치료의 효과는 대 출혈, 특히 뇌내 출혈의 위험과 균형을 이루며 종종 사망으로 이어진다. 출혈의 위험은 특정 항 혈전 제제의 특성과 환자의 다양한 특성에 달려 있습니다. 출혈 위험은 치료의 항 혈전 강도가 증가함에 따라 증가 할 것이며,

1. 단독 요법에서 acetylsalicylic acid (75-325 mg / day) 또는 clopidogrel (75 mg / day)
2. 아세틸 살리실산과 클로피도그렐의 조합
3. dabigatran 110 mg 1 일 2 회
4.  dabigatran 150 mg 1 일 2 회, 리바 록 사반 및 비타민 K 길항제.

Apiksabanom 치료는 출혈의 마지막 위험에 대한 비타민 K 길항제보다 출혈의 위험이 낮은과 관련되고, 치료 과정에서 국제 정상화 비율 (MHO)에 품질 모니터링, 기간 치료 (높은 위험 처음 몇 주 동안)뿐만 아니라 안정성을 달려 행동을 섭취하고 약물 복용으로 치료 활동을 변화시킬 수 있습니다. 출혈의 위험은 엄격하게 통제 된 임상 시험보다 일반적인 임상 관행에서 더 높습니다.

심방 세동 2010에 대한 유럽 심장 학회의 권고에는 HAS-BLED 출혈 위험 계산 시스템이 포함됩니다. 환자는 동맥성 고혈압, 과거의 뇌졸중이나 출혈, 불안정한 MHO, 노인 (65 세 이상), 간 또는 신장 기능, 출혈을 촉진하는 약물의 사용 또는 알코올 남용으로 인해 1 점을받습니다. 출혈의 위험은 1 % (0-1 점)에서 12.5 % (5 점)까지 다양합니다.

출혈의 위험을 예측하면서, 심방 세동 환자에서 뇌졸중의 위험을 결정하지만 첫 번째는 일반적으로 두 번째 열심히의 합병증 인 요인의 많은. 거의 출혈이없는 사망을 초래할하고, 생존자에 지속적인 영향을 떠날 가능성이 적은 반면 심방 세동과 관련된 뇌졸중의 약 70 %가 사망 또는 영구적으로 심각한 신경 학적 결손을 초래할. 만 낮은 출혈의 위험이 높은과 함께 뇌졸중의 위험 (뇌졸중의 위험 인자가없는 심방 세동을 가진 젊은 환자에서, 예를 들어,하지만 악성 종양에 대 출혈의 위험이 높은, 출혈 역사, 부상의 위험이 높은) 위험 / 이익 비율 항 혈전 치료에 찬성하지 않습니다. 또한, 심방 세동 환자의 환경 설정은 혈전 색전증의 예방 치료 방법 결정에 중요하다.

Warfarinin 구강 항응고제

의심 심방 세동 환자에서 혈전 색전증의 예방에 아세틸 살리실산의 응용 프로그램의 유용성. 26 % - 반면, 와파린 68 %와 전체 사망률하여 합병증의 위험을 감소, 심방 세동 환자에서 뇌졸중의 예방을위한 매우 효과적인 약물 간주. 그러나 더 와파린을 보인 환자의 절반 이상 찍은 적이 없었다, 치료를 계속하는 동안 항 응고 치료 환자의 약 절반은 약 절반 MHO가 치료 범위에, 그것을 포기했다. 결과적으로 심방 세동 환자 중 소수만이 와파린으로 적절히 치료됩니다. 와파린의 증가 MHO 선택 용량의 정도 때문에 약물 동태 학 및 약물의 약력학에 영향을 미치는 여러 요인을 예측할 수있다. 결정 MHO 종종 조정 용량의 와파린은 적어도 매월 가능성이 2.0 내지 3.0의 대상 범위에서 그림을 유지하기 위해 필요합니다. 심지어 잘 조직 된 MHO 치료 범위 조사의주의 제어 사례의 약 65 %를 보여, 출혈의 심방 세동 발생 환자에서 연간 약 3.0 %이다. 몇 가지 새로운 구강 항응고제가 와파린 사용과 관련된 몇 가지 문제를 피하기 위해 만들어졌습니다. 다비가 트란 (Pradaxa, 베링거 인 겔 하임), 리바 록 사반 (Xarelto, 바이엘) 및 apixaban 군 (Eliquis, 화이자 / 브리스톨 - 마이어스 스 퀴브 (BMS)가) 큰 임상 시험에서 평가하고 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌다.

이들은 항응고제 효과가 있으며 트롬빈 (dabigatran) 또는 요소 하 (rivaroxaban 및 apixaban)를 가역적으로 억제합니다. 이러한 약물의 혈액 내 최대 농도와 항응고제 효과는 섭취 후 곧 관찰됩니다. 이 항응고제를 폐지하면 그들의 행동이 급속히 약화됩니다. 개별 환자의 권장 용량은 거의 다르지 않으므로 항응고제 효과에 대한 모니터링은 필요하지 않습니다. 용량 감소는 신장 기능이 저하 된 환자, 노인 연령이 낮거나 체질량 지수가 낮은 환자에서 나타납니다. 모든 새로운 구강 항응고제에는 두 가지 단점이 있습니다. 항 응고 인자 효과의 실험실 제어는 복잡한 작업이며, 신속한 조치의 수단은 아직 없습니다.

효능 및 다비가 트란의 안전은 심방 세동 및 심방 조동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증의 예방을 위해 미국, 캐나다 및 유럽에서 인정 받고 있습니다. 이 연구의 RE-LY 심방 세동 (점수 CHADS2을 의미 - 2,1)와 18,113 명의 환자 다비가 트란 (2 회 110 mg을 150 mg을 하루, 이중 맹검) 또는 와파린 (목표 수준 MHO에 무작위 - 2,0- 3.0), 평균 2.0 년 동안 open 방법으로 사용되었다. 일차 종점은 (뇌졸중 또는 전신 색전증) 와파린 치료 동안 연간 1.69 %의 빈도로 기록하고, 1.53 % 연간 - 다비가 트란 110 mg의 (0.91 대 상대적인 위험 와파린; p = 0.34) 및 (1) 연간 11 % - 다비가 트란 150mg (와파린에 대한 상대 위험도 0.66, p <0.001). 대 출혈 율 와파린 기, 2.71 %에서 매년 3.36 %이었다 - 다비가 트란 110 mg의 (와파린 0.8 대 상대적인 위험; p = 0.003) 및 3.11 % - 와파린 0 대 다비가 트란 150 mg의 (상대적 위험 , 93, p = 0.31). 뇌졸중, 전신 색전증, 폐 색전증, 심근 경색 또는 사망의 주요 출혈의 총 발생률은 와파린 치료 동안 연간 7.64 %이고, 매년 7.09 % - 0.92 대 다비가 트란 110 mg의 (상대적 위험 와파린, P = 매년 0.10) 및 6.91 % - 0.91 대 다비가 트란 150 mg의 (상대적 위험 와파린; p = 0.04). 다비가 트란 치료 환자, 위장관 출혈의 많은, 그것은 소화 불량의 가능성을 두 배로 기록했다.

Rivaroxaban은 미국, 캐나다 및 유럽에서 심방 세동 / 심방 조동 환자에서 뇌졸중 및 전신성 혈전 색전증 예방에 대한 승인을 받았습니다. 이중 맹검 연구에서 ROCKET-AF는 심방 세동 (점수 CHADS2을 의미 - 3,5)와 14,264 환자는 하루 (30 ~ 49 ml로 크레아틴 청소율에 대한 15 mg을 하루에 한 번 한 번 리바 록 사반 20mg을받을 무작위로 / 분) 또는 와파린 (MHO - 2.0-3.0)으로 치료 결과를 평균 1.9 년 모니터링했다. (; P = 0.015 0.79에 비해 상대적으로 위험 와파린) 리바 록 사반 - 주요 성과 지표 (스트로크 플러스 전신 색전증)은 와파린 처리 연간 1.7 %에서 2.2 % 매년이었다. 주요 출혈의 빈도는 warfarin 군에서 3.4 % 였고 rivaroxaban 군에서는 3.6 % (상대 위험도는 1.04, p = 0.58)였다. 리바 록 사반 (rivaroxaban) 치료로 인한 두개강 내 출혈은 유의하게 적었지만 위장관 출혈은 유의하게 적었다. 리바 록 사반 (상대 위험 0.81, p = 0.121) - 심근 경색 주파수는 매년 0.91 % 대 와파린 매년 1.12 %이었다. 재 LY 110 밀리그램의 투여 량에서 다비가 트란 모든 부작용의 합에 와파린 일반 임상 적 우수성 새로운 항응고제는 수신되지 않는다. 비강 출혈과 혈뇨는 리바 록 사반 치료 환자에서 유의하게 많았다.

Apixaban은 아직 심방 세동에서 뇌졸중 예방에 권장되지 않습니다. 이중 맹검 연구 아리스토텔레스에서 심방 세동 (점수 CHADS2을 의미 - 2,1)와 18,201 환자는 무게와 환자 팔십년 이상 매일 2.5 mg을 두 번 회 (apixaban 군 5 밀리그램을받을 무작위 60 kg 이하, 혈장 크레아티닌 133 μmol / l 이상) 또는 warfarin (MHO 2.0-3.0) 평균 1.8 년. Apixaban 군 (상대 위험 0.79, p = 0.01) - 주요 결과 (뇌졸중 또는 전신 색전증)의 주파수는 매년 1.27 % 대 와파린 그룹에서 연간 1.6 %이었다. 두개 및 위장관 출혈의 유의 한 감소, (p <0.001 비교 위험도 0.69) apiksabanom - 대 출혈 율은 2.13 %에 비해 와파린 매년 3.09 %이었다. , 및 전체 사망률 3; apiksabanom (p <0.001 비교 위험도 0.85) - 모든 원인으로 인한 뇌졸중, 전신 색전증, 대 출혈 및 사망의 발생율은 매년 3.17 % 대 와파린 매년 4.11 %였다 94 %에서 3.52 % (상대 위험도는 0.89, p = 0.047)였다. 심근 경색은 와파린 투여군에서 연간 0.61 %의 빈도로 기록되었으며, apixaban (상대 위험도 0.88, p = 0.37)은 연간 0.53 %였다. Apixaban을 복용하는 환자에서 부작용이 더 자주 관찰되지 않았습니다.

2.5 mg을 두 번 (하루 5 mg을 두 번 처리 apiksabanom에 무작위로 와파린을 할당 할 수없는 여러 가지 이유로 - 이중 맹검 연구 아베로에스 5599 명 환자 심방 세동에서 (2,0 점수 CHADS2을 의미) 하루) 또는 1.1 년 동안 평균적으로 아세틸 살리실산 (81-325 mg / day)을 투여 한 군. 이 연구는 치료 결과의 명백한 차이로 인해 조기에 중단되었습니다. Apixaban 군 (상대 위험 0.45, p <0.001) - 주요 결과 (뇌졸중 또는 전신 색전증)의 빈도는 환자가 매년 1.6 %에 대해 아세틸 살리실산을 수신 매년 3.7 %이었다. Apixaban 군 (상대 위험 1.13, p = 0.57) 및 두개 위장관 출혈의 발생에서 유의 한 차이 - 아세틸 살리실산 1.4 %를 수신 할 때 대 출혈 율은 연간 1.2 %이었다.

Edoxaban의 다른 인자 Xa 억제제와 warfarin의 비교는 현재 20,000 명 이상의 심방 세동 환자를 대상으로 한 무작위 임상 3 상 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 진행 중이다.

따라서 와파린보다 apiksaban, dabigatran 150 mg 및 rivaroxaban이 더 효과적이며 심방 세동 환자에서 뇌졸중과 전신성 혈전 색전증을 예방할 수 있습니다. Apixaban과 dabigatran은 110mg의 복용량으로 warfarin보다 출혈을 덜 일으키고 dabigatran 150mg이나 rivaroxaban은 warfarin 이상이 아닙니다. 새로운 항응고제는 와파린에 비해 두개 내 출혈을 일으킬 가능성이 훨씬 적습니다.

노년 환자

75 세 이상은 허혈성 뇌졸중과 큰 출혈의 위험 요소입니다. RE-LY 연구에서, 75 세 이상 및 75 세 미만의 환자에서 dabiga-tran 150 mg의 효능은 크게 다르지 않았지만 새로운 항응고제는 노년층에서 더 많은 출혈을 유발했습니다. 따라서 75 세 이상의 환자는 dabigatran을 110 mg으로 처방해야합니다. Rivaroxaban과 apixaban은 75 세 이상의 환자와 75 세 미만의 환자에서 혈전 색전증을 예방하고 큰 출혈을 일으키는 유사한 능력을 보였다. 그러나 75 세 이상의 환자, 특히 80 세 이상 환자의 경우 새로운 항응고제, 특히 dabigatran의 복용량을 줄이는 것이 합리적입니다.

허혈성 심장 질환

관상 동맥 합병증의 일차 예방 목적으로 와파린 (MHO 1.5 이상) 치료가 아세틸 살리실산 사용만큼 효과적이라는 것이 알려져 있습니다. 심근 경색 후 2 차 예방에서 와파린 단독 요법 (MHO 2.8-4.8)은 아세틸 살리실산뿐만 아니라 관상 동맥 질환을 예방합니다. 혼자 와파린 또는 아세틸 살리실산과의 조합에 비해 (없이 경피적 관상 동맥 중재술 또는과) 급성 관상 동맥 증후군 후 첫 해에 아세틸 살리실산과 클로피도그렐의 조합의 장점.

또한 관상 동맥 심장 질환 (CHD)을 고통 심방 세동 환자에서 항 혈전 치료의 특정 무작위 대조 임상 시험이 없습니다. 동시에 관상 동맥 사건의 예방을위한 행정 및 항 혈소판 요법의 예방을위한 항응고제를 표시 환자, (경구 용 항응고제, 아세틸 살리실산 및 파생 티에 노 피리딘)가 새로운 경구 용 항응고제가 안정 CAD와 위약 또는 아스피린과 비교되지 않은 "트리플 요법 소위" 급성 관상 동맥 증후군 또는 경피적 관상 동맥 중재술. 한편, 심방 세동 환자에서 와파린과 새로운 경구 용 항 응고 요법을 비교 한 연구에서, 관상 동맥 질환을 앓고있는 환자의 하위 그룹에서 관상 동맥 사건의 빈도는 유의 한 차이가 없었다.

재 LY 연구에서 다비가 트란의 사용은 와파린 (상대 위험 1.27, P = 0.12) 치료에 비해 심근 경색을 강화하는 경향을 동반하지만, 전체 사망률 때 새로운 항 응고를 감소 하였다. 관상 동맥 질환 환자에서 / 심근 경색 다비가 트란이 와파린 (상대 위험 0.98, P = 0.77)에 비해 뇌졸중 또는 전신 색전증의 발생을 (심근 경색, 불안 정형 협심증, 심부전 및 심장 사망의 총 발생률을 감소 증가하지 않았다 상대 위험도 0.88, p = 0.03). Apixaban 군을 - 리바 록 사반을 복용하고 초안 아리스토텔레스 동안 ROCKET-AF에서 연구는 심근 경색의 감소 발생 경향을 보였다. 사용 가능한 데이터는 관상 동맥 질환 치료 심방 세동 환자의 뇌졸중 예방을위한 저감 대책을 제시하지 않으며, 와파린에 비해 새로운 경구 용 항응고제의 경우 관상 동맥 사건의 더 큰 위험의 우려를 확인하지 않습니다.

아스피린 / 클로피도그렐에 대한 삼중 복합 치료의 새로운 부분에 항응고제의 최적 복용량을 찾기 위해 세 개의 무작위 단계 II 연구는 "트리플 요법"출혈의 유의 한 증가를 보였다. 주요 허혈성 관상 동맥 질환의 위험에는 유의 한 차이가 없었다. 이 연구에서 관상 동맥 질환을 가진 환자는 현재 연구 새로운 경구 용 항응고제 와파린에 비해 심방 세동의 치료의 참가자 미만이었고, 항 응고 요법에 대한 명확한 표시를하지 않았다. III 단계 연구 ATLAS ACS 2 - TIMI 아세틸 살리실산 플러스 클로피도그렐의 조합에 대해 "트리플 요법"에 리바 록 사반을 사용하여 (51)는 차 엔드 포인트에서 통계적으로 유의 한 감소 (총 심혈관 사망, 심장 발작과 뇌졸중), 그러나 주파수의 상당한 증가를 보였다 새로운 항응고제에서 출혈.

Apixaban이 사용 된 APPRAISE-2의 유사한 3 상 임상 시험은 큰 출혈의 높은 발생으로 인해 조기에 중단되었습니다. "삼중 치료"의 일환으로 와파린을 사용하는 경우와 유사한 이중 항 혈소판 치료법에 새로운 경구 용 항응고제를 추가하면 출혈의 위험이 자연적으로 증가해야합니다.

분명히, 심방 세동 환자에서 / 안정적인 CAD의 항 혈전 치료에 따른 심방 조동은 (CHADS2와 CHADS2에 하나 개 이상의 점을 가진 대부분의 환자에 대한 경구 용 항응고제 0 점으로 대부분의 환자에 대한 아세틸 살리실산) 뇌졸중의 위험과 관련하여 선택해야합니다. 급성 관상 동맥 증후군 고통, 및 / 또는 경피적 관상 동맥 중재술을 실시했다 심방 세동 / 심방 조동 환자는, 항 혈전 치료의 조합의 사용과 관련된 혈전 균형 잡힌 위험 평가 스트로크에 따라 선택됩니다 치료, 재발 성 관상 동맥 사건뿐만 아니라 출혈을 받아야한다 뇌졸중 위험이 높은 환자에게는 아세틸 살리실산, 클로피도그렐 및 경구 항응고제가 포함될 수 있습니다.

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새로운 구강 항응고제의 효과 제한

현재 새로운 경구 용 항응고제의 효과를 막는 특별한 약은 없습니다. 과다 복용의 경우, 위장에 약물을 묶을 수있는 흡착제를 신속하게 섭취하는 것이 좋습니다. 혈액 투석은 dabigatran의 혈액에서 제거하는 것이 권장되지만 혈장 단백질에보다 적극적으로 결합하는 다른 경구 항응고제는 제거하지 않는 것이 좋습니다. 모든 새로운 구강 항응고제로 치료할 때 통제되지 않는 출혈의 경우에는 프로트롬빈 복합제 또는 활성 인자 VII의 농축액과 같은 혈액 응고 인자가 권장됩니다.

구강 항응고제의 선택

경구 용 항응고제 간의 경쟁은 전문가의주의를 끌면서 역동적으로 전개되고 있습니다. 연구 간 유의 한 차이가 있기 때문에 신약 간접 비교에 근거한 결론은 잘못된 것일 수 있습니다. 동시에 대규모 무작위 임상 시험에서 새로운 경구 항응고제의 직접 비교는 계획되지 않습니다. 따라서이 계정으로 심방 세동 환자의 혈전 색전증의 위험이 와파린보다 훨씬 더 효과적인 세 가지 새로운 항응고제의 각 있지만, 자신의 우월성 포인트 CHA2DS2-Vasc의 높은 숫자에서 특히 눈에 띄는 결론을하는 것이 필요하다. 모든 새로운 구강 항응고제는 와파린에 비해 뇌출혈을 덜 일으 킵니다.

다비가 트란, 리바 록 사반 또는 apiksabanom의 치료에 대한 가능성이 후보자는 와파린을 먹고 싶어하지 않는 환자, 새로운 환자가 경구 용 항응고제를 수신하고, 불안정한 MHO와 그 와파린 치료 기간 동안 아니다. 와파린 치료와 함께 안정적인 MHO 환자는 신약 중 하나로 이전 될 수 있지만, 현재로서는 주요 목표가 될 수 없습니다. 유럽과 미국에서 급속도로 인기를 얻고있는 환자 자신의 가정에서 MHO의자가 결정은 치료 범위에서 hypocoagulation의 정도를 유지하는 효과적인 방법이며 warfarin으로 더 나은 치료 결과를 이끌어 낼 것입니다.

현재 이용 가능한 다비가 트란과 리바 록 사반 중 하나를 선택할 때, 첫 번째 제한 (심각한 만성 신장 질환에서의 사용 문제, 노년기에 복용량을 줄이기위한 필요성)과 두 번째의 특정 편의 (하루에 한 번)를 고려해야합니다.

교수. S. G. Kanorsky. 심방 세동 환자에서 혈전 색전증 예방 : 구강 항응고제 선택 문제 / / International Medical Journal - №3 - 2012