Lymphogystyocytosis의 병인

기본 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 유전 적 특성은 초기 연구에서 이미 가정했다. 보통 부모 중 혈구 탐식 성 림프 조직 구증, 여러 푸이 질환 수성 세대 가족 근친 교배 높은 주파수 축과 상속의 염색체 열성 모드를 규례,하지만 유전 적 분석의 현대 기술의 발전과 함께 부분적으로 기원 가족 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 (SGLG)를 해독했다.

유전 적 결함을 지역화하는 첫 번째 시도는 T 림프구와 대 식세포의 활성화의 조절에 관여하는 유전자와 관련된 다형성 마커의 연계 분석을 기반으로 90 년대 초에 만들어졌다. 본 연구의 데이터는 STLA -4, 인터루킨 (IL) -10, CD80 / 86 후보 유전자 등의리스트에서 제외시켰다. 1999 년 클러치 가족 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 더 많은 20 개여 가족의 다형성 마커의 수백의 분석 결과는 두 가지 중요한 궤적을 확인한 같이 9q21.3-22 및 10qHl-22. 9q21.3-22 궤적은 네 파키스탄 가족의 분석에 매핑 된 있지만, 다른 인종 환자의 연구에서,이 궤적의 참여가 가능한 '창시자 효과 "를 나타내는 등록되지 않은; 이 지역에 위치한 후보 유전자는 현재까지 확인되지 않았다. 간접적으로 추정 주파수 9q21.3-22 관련된 혈구 탐식 성 림프 조직 구증으로 궤적 10q21-22 다른 민족의 17 개 가족의 분석에서 확인 된 모든 환자의 10 % 이상이 아니다. 초기 분석시,이 지역에있는 유전자 중 어느 것도, 혈구 lymphohistiocytosis의 개발에 선도적 인 역할에 대한 명백한 후보를 보이지 않는다 않았다, 그러나, 10q21-22 관련 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 가족과 환자의 10q21에있는 퍼포 유전자의 직접 염기 서열 분석은 밝혀 및 넌센스 돌연변이 유전자의 두 번째 및 세 번째 엑손 VO missenc. 퍼포 돌연변이의 병 인적 역할은 PRF1-HLH과 세포 독성 활동의 급격한 감소와 환자의 세포 독성 세포에서 단백질 발현의 부재에 의해 확인되었다. 퍼포의 20 개 개의 변이를 식별의 대부분은 고전적인 표현형 혈구 탐식 성 림프 조직 구증과 관련되지만,이 PRFl-HLH를이 유전 적 결함의 임상 증상의 넓은 스펙트럼을 나타내는 22 25 세에서 통신의 발달에. 이 돌연변이의 선택의 중요성은 동종 골수 이식에 대한 잠재적 인 질병 관련 기증자를 배제하는 능력과 관련된 산전 진단의 가능성 (유사한 비극적 인 경우가 설명되어 있습니다). 다양한 추정에 따르면, 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 환자들 퍼포 돌연변이 비율은 약 30 %입니다. 2003 년 FHL2라는 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 버전을 확인 한 퍼포 (PRF1) 유전자의 돌연변이에 추가한다. Feldmann J. 외. 돌연변이 유전자 Munc13-4 (UNC13D) - 퍼포 lozitivnym FHL을 가진 10 명의 환자에 기재되어있다. 그것은 17q25 궤적 Muncl3-4 단백질, 단백질 Munc13의 가족의 일원을 포함하는 것을 발견하고 그 결핍은 세포 용해 과립의 세포 외 유출에 중단으로 이어집니다. 이 돌연변이를 sledstaiem 혈구 탐식 성 림프 조직 구증은 FHL3 지명되었다. 마지막으로, 아주 최근에, 두 개의 서로 다른 가족 혈구 탐식 성 림프 조직 구증과 관련된 이러한 돌연변이, 이외에 - FHL2 및 FHL3, 주르 슈타 트 등. 질병의 다음 변종 인 FHL4에 대한 책임이있다. 사실은 그 혈구 탐식 성 림프 조직 구증과 밀접하게 관련 쿠르드어 확인 된 다섯 아이들의 큰 가족 동형 접합자의 분석 중. 참여 참여 궤적으로 정의된다 6q24에 입증 "새로운 FHL-궤적." 후보 유전자의 선별하여, 과학자들은 단백질 신택 (11)가 동형 접합 삭제 5BR 환자의 mononuklernoy 일부 세포에서 결석 한 것을 보여줄 수 있었다 유전자 5BR의 신택 11 (신택 11) (STX11)에서 동형 접합 삭제를 확인했다. 이 가족뿐만 아니라, STH11 동형 접합 돌연변이는 다른 다섯 밀접하게 관련 터키어 - 쿠르드어 가족에서 발견되었다. 유전자 Munc13-4과 STH11에서 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 확인 된 돌연변이 일부 환자에서 최근 몇 년 동안, 저자는 각각의 단백질을 포함, 엔도와 zhzotsitoza의 위반이 발생 기전 및 FHL3 FHU의 핵심이라고 생각한다는 사실을 바탕으로.

따라서, 돌연변이 주 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 발병에 관여하는 유전자의 다양성을 주어, 그것은 식별 된 일부 다른 유전자의 결함 유사한 임상 표현형의 형성으로 이어질 수 전적으로 이종 질환으로 간주되어야한다. FHL2의 임상 적 발현은 perforin 유전자의 돌연변이의 성격에 의존하기 때문에 가장 이질적입니다. HMunc13-4 유전자 돌연변이 및 결과 신택-11 결핍 FHL4로 인한,보다 균일 FHL3 있습니다. 아마도 차 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 도움의 분자 메커니즘은 차 혈구 증후군의 발달에 유전 적 요인의 역할 이해 해독. 이와 관련하여, 우리의 관점에서 기본은 특히 가족 성 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 프로토 타입 lymphohistiocytic 질환으로 간주되어야한다.

혈구 lymphohistiocytosis의 병인의 중심 요소는 T 세포 및 조직 대 식세포의 외란 제어 활성화 및 증식이다. 대부분의 경우에 "시작"감염에 대한 면역 반응의 생리적 개발은 임상 적으로 명백한 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 개발은 감염원의 효율적인 퇴치 등 면역 세포의 활성화를 제한합니다. 면역 응답의 네가티브 조절 분자 메커니즘은 부분적으로 만 이해 및 이펙터 세포의 활성화에 의해 유도 된 죽음 클론 아네 르기 제품 면역 매개체 등의 처리를 포함한다. 차 혈구 탐식 성 림프 조직 구증 환자에서 연구는 면역 반응의 부정적인 규제의 세포 독성의 중요한 역할을 나타냅니다. T 림프구의 제어되지 않은 활성화 사이토 카인, 특히 한 Th1 사이토 카인의 과잉 생산으로 이어진다 INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, 간접적 - 단핵구, 대 식세포의 활성화 및 염증성 사이토 카인의 생산 IL1a, IL-B에 , TNF- 알파. 장기와 장기 손상으로 전신 효과 hypercytokinemia 리드와 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 특성 임상 증상의 Lymphohistiocytic 침투. Hypercytokinemia는 발열 gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (지단백질 리파제의 억제) giperferritinemiya 부종 증후군 gemofagatsitoz 같은 혈구 탐식 성 림프 조직 구증의 양상을 설명한다. 어느 정도 골수 Gipokletochnost는 아마도 사이토 카인의 작용과 관련.

NK 세포의 무능력. 말벌 schestvd 필자 zffe ktorkye 세포 독성 기능 기본 혈구 탐식 성 림프 조직 구증에서 보편적 인 현상과 유전자 돌연변이 퍼포 일부 환자에 연결된다 - 세포 독성 T- 과립 및 NK 세포의 주성분. 차 혈구 증후군은 NK 세포의 기능의 감소를 보여줄 수 있지만,이 결함은 모든 환자에서하지 밝혀, 거의 결코 완료됩니다.

T- 림프구의과 활성화는 원발성 혈구 세포 성 림프구 갑상선 세포증에서 절대적인 발견이다. 활성화 마커 활성화 (CD25 + HLA-DR + CD69의 증가이다 +) 말초 혈에서 T- 림프구, 가용성 수용체의 높은 농도 로 IL-2 및 혈청 내 사이토 카인의 수.

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