아밀로이드증 및 신장 손상: 원인 및 병인

Amyloid 조직 침착의 기본은 아밀로이드 피 브릴 (amyloid fibrils)입니다. 직경이 5-10nm이고 최대 길이가 800nm이며 2 개 이상의 평행 필라멘트로 구성된 특수 단백질 구조입니다. 아밀로이드 피 브릴의 단백질 서브 유닛은 분자의 특이한 공간적 방향성 (cross-P-fold conformation)을 특징으로한다. 그것은 고유의 아밀로이드 착색 및 광학 특성을 결정합니다. 이 중 가장 특이한 것은 콩코 레드 준비물을 현미경으로 편광의 빛을 이중 굴절 시켜서 사과 빛을내는 특성입니다. 이 속성의 확인은 아밀로이드증의 진단을위한 기초입니다.

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아밀로이드증의 병인

아밀로이드 단백질 유형의 차이에도 불구하고 아밀로이드 형성의 기전은 유사합니다. 질병 발병을위한 주요 조건은 특정, 종종 증가 된 양의 아밀로이드 생성 전구체의 존재이다. 모양이나 증폭 아밀로이드 인해 전구체 단백질 (변형 레틴, 경쇄 아미노산 치환, 다른 이소 타입 SAA 단백질)의 분자 이질성 일 수 있으며, 그 결과, 단백질의 순환 리드 분자 표면 분자 전하의 고장 비율의 강화 된 일반 소수성 변종 단백질 분자의 불안정성은 아밀로이드 원 섬유로의 통합을 촉진합니다. 이 메커니즘은 특히 분명 변화가 생리적 형태를 필요가있다 기능있는 예를 들어 단백질에 대한 추적됩니다. 따라서, 거의 모든 아포지 단백질의 이차 구조는 다양한 형태 아밀로이드증의 발병에 관여하는 용기 벽을 통해 콜레스테롤의 전위 과정에서 형성된다.

아밀로이드 생성의 마지막 단계에서 아밀로이드 단백질은 혈장 단백질 및 글리코 사 미노 글리 칸 조직과 상호 작용합니다. 이 경우, 혈청 아밀로이드 침착 아밀로이드 P 성분, 헤파 란 설페이트 및 글리코 칼 릭스 마탄 삽입을 포함한다. 또한, 구조적 특징은 또한 아밀로이드 피 브릴을 조립하는 세포 외 기질의 값 및 물리 화학적 특성을 갖는다 (예를 들어, 낮은 pH 신장 간질 응집 음전하 단백질에 기여할 수있다). 그 건강한 동물 (amiloiduskoryayuschaya 물질)을 자극 투여시 실제로, 잘 알려진 실험 아밀로이드증 능력 아밀로이드 대중 서스펜션은 동물 조직에 영향 아밀로이드에서 얻을. 건강한 간 이식 후 이상 트란스 타이 레틴의 순환의 중단에도 불구하고, 마음에 아밀로이드 침전물의 질량의 성장을 지속으로 인해 정상적인 수정되지 않은 트란스 타이 레틴의 캡처 : ATTR-아밀로이드증 환자 - 전송에 아밀로이드의 능력은 임상 적으로 알려져있다. 전염성 아밀로이드증의 특이한 형태는 프리온 질환에서 뇌 손상입니다. 공통점 아밀로이드증의 많은 형태들이 노인 및 노년기에 발생하는 것입니다 (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFIB, 앨리스, AANF, 아밀로이드 베타); 이 상승 아밀로이드 단백질의 다수의 연령 구조의 진화 메커니즘의 존재를 나타내며, 아밀로이드증은 노화의 모델 중 하나로 간주 될 수 있습니다.

주요 유형의 아밀로이드증의 특징

P 매 구성 아밀로이드 피 브릴은 프로그레시브 해당 기관의 파괴, 그 기능의 손실이 상당히 축적하게하는 세포 외 기질의 단백질 분해 효소에 저항성을 연결하기 때문이다. 아밀로이드증의 각 유형에 대한 특정 역할 인출 구조적 불안정성 아밀로이드 전구체 단백질 아밀로이드 주요한 요인 중 아밀로이드 피 브릴 (당 단백질)의 이질성에도 불구하고, 여기서 피 브릴의 함유량이 80 %에 도달한다.

아밀로이드의 다른 단백질들 중에서도 C 반응성 단백질과 구조적으로 유사한 급성 상 단백질의 유도체 인 소위 아밀로이드 P 성분이 특히 중요합니다. 세포 부착을 억제하는 능력은 염증 반응을 제한하고자가 면역을 차단하는데있어 아밀로이드 P 단백질의 관련성을 설명한다. 아밀로이드 조성물에서, P 성분은 아밀로이드 - 대 식세포 마크로파지에 의한 효소 적 파괴로부터 피 브릴을 보호한다. 아밀로이드 피 브릴 (amyloid fibrils)의 일부인 주요 단백질에 따라 여러 종류의 아밀로이드증이 있습니다.

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아밀로이드 혈증

이 그룹에는 반응성 (이차성) 아밀로이드증이 포함됩니다. 가장 자주 그것은 원인 - 류마티스 관절염 (30~50%), 만성 화농성 파괴적인 질환 (골수염, 기관지 확장증), 염증성 장 질환 (궤양 성 대장염, 크론 병), 결핵, 종양 (보통 림프종 및 신장 세포 암). 주기적인 질병 - K의 AA 아밀로이드증은 kriopirinopatiyah 아밀로이드증 (두드러기 및 난청과 함께 가족주기적인 발열, 예를 들어, Muckle - 웰스 증후군)에 포함되어 있습니다.

정기 질환 (가족 성 지중해 열) - 지중해의 주민으로부터 발생하는 상속의 염색체 열성 모드와 질병 : 유대인, 아르메니아, 적어도 아라비아, 터키, 그리스, 이탈리아, 북아프리카의 해안의 사람들. 경우 20~40%의 발열과 함께 재발 복부, 가슴에 통증 각성 무균 serozity의 공격 (복막염, 늑막염, 활막염), 관절이 특징은 아밀로이드증의 개발로 이어집니다. 어린 시절 질병의 병변, 가족적인 질환 발병의 민족 특성에 따라 정기적 인 질병의 유전 자연의 가정. 질병의 유전 적 개념은 MEFV 유전자 (Mediterranian Fever)가 16 번 염색체의 짧은 팔에서 확인 된 1997 년에 확인되었습니다. 주로 호중구에 의해 발현되는 MEFV 유전자는 pyrin 단백질 (marenostrino)의 합성을 암호화한다. 현대의 아이디어에 따르면, pirin은 호중구의 염증 반응의 주요 조절 자입니다. 주기적인 질병의 발달과 관련된 pyrin 유전자의 20 개 이상의 돌연변이가 있습니다. 이 돌연변이는 제어 호중구 염증, 영구적 인 염증성 잠재력의 보존의 위반에, 결국 결함 단백질 합성 발생합니다.

통신 유전적인 만성 염증성 질환 및 AA 아밀로이드증을 복잡하게는주기적인 질환 아밀로이드증에 대한 유전 적 소인의 가설을 주도하고있다. 이 질병의 아밀로이드증의 유전 적 특성의 개념은 재발 무균 염증의 결과로 개발, 반응에 정기적 인 질병에 아밀로이드증 속성 수 아밀로이드의 차 아밀로이드증의 미세 구조 (AA 단백질)와 자매 모순 사실에도 불구하고, 오랫동안 존재했다. 만 11 번 염색체, SAA에 유전자의 검색 및 정기적 인 질병과 아밀로이드증의 일반적인 유전 자연의 가설을 반박, 후자의 2 차 문자를 인식 할 수의 돌연변이의 식별.

AA 아밀로이드는 정상적으로 간세포, 호중구 및 섬유 모세포에 의해 미량으로 합성되는 혈청 단백질 전구체 SAA- 급성기 단백질로부터 형성된다. 그것의 농도는 염증, 종양 성장에 반응하여 인터루킨 -1 및 -6, TNF-α의 영향 하에서 유의하게 증가한다. 혈액에서의 SAA 함량의 증가는 AA- 아밀로이드증의 병인에 중요한 역할을한다.

그러나, 고농축의 SAA만으로는 아밀로이드증의 발달에 충분하지 않으며, 또한 전구체 단백질이 아밀로이드 생성 성 (amyloidogenicity)을 갖는 것이 필요하다. 인간 유전자형은 SAA1과 SAA2 만 급성기 단백질에 속하는 4 개의 SAA 단백질을 암호화합니다. 사람에서 아밀로이드증의 발병은 SAA1의 침착과 관련이있다. SAA1에는 5 가지 이소 타입이 있으며, 그 중 1a / a와 18 이소 타입은 가장 높은 아밀로이드 생성 성으로 기인합니다. 아밀로이드 생성의 최종 단계 - 전구체 단백질로부터 아밀로이드 피 브릴의 형성은 단구 - 대 식세포의 표면 막에 결합 된 프로테아제에 의한 불완전한 절단으로 수행된다. AA 단백질의 아밀로이드 피 브릴로의 후속 응집은 또한 막 효소의 활성화 효과로 대 식세포의 표면에서 일어난다. 아밀로이드 피 브릴의 안정화 및이 거대 분자 복합체의 용해도의 급격한 감소는 주로 P 성분의 첨가 및 다당류 간질과의 상호 작용에 기인한다.

AA- 아밀로이드증에서 아밀로이드는 신장, 간, 비장, 부신 땀샘, 위장관 등 여러 기관에서 발견됩니다. 그러나 임상상과 예후는 신장 손상에 의해 결정됩니다.

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알 - 아밀로이드증

AL-아밀로이드증으로 기본 (특발성) 아밀로이드증, 그는 환자의 7-10 %를 개발하는 다발성 골수종과 관련된 아밀로이드증입니다. 현대의 개념에 따르면, 기본 AL-아밀로이드증 및 골수종은 (모두 아밀로이드증과 연관되고, 그와 결합되지 않은) 하나의 B-림프 dyscrasias의 구조에서 고려된다 - 과잉 모노클 글로불린 생산 골수 혈장 세포 또는 B 세포의 비정상적인 클론의 증식 , 이는 아밀로이드 생성 성을 갖는다. 함께 전구 단백질 이름 약어 L에서 유래 경쇄 면역 글로불린을 고려 아밀로이드증 AL-모노클 상기 기본 경쇄 아밀로이드증 AA 형 특징, 다발성 골수종 달리 유형보다 3 배 때 k 형 경쇄의 우세 알 - 아밀로이드 형성은 집계 할 수있는 폴리 펩타이드 조각을 형성하기 위해 매우 중요 위반 단백질 분해 경쇄이다.

AL- 아밀로이드증은 심장, 신장, 위장관, 신경계 및 피부의 주요 병변을 가진 일반화 된 과정입니다.

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ATTR- 아밀로이드증

ATTR- 아밀로이드증은 상 염색체 우성 유형에 의해 유전되는 가족 성 아밀로이드 다발성 신경 병증 및 전신성 노인성 아밀로이드증에 속한다. 이 형태의 아밀로이드증의 단백질 전구체는 간 알부틴 (prealbumin) 분자의 구성 성분 인 트랜스 사이 레틴 (transstretin)으로, 티록신의 수송 단백질의 기능을 수행합니다.

이것은 유전 ATTR-TTR 아밀로이드증은 분자의 아미노산 변화를 초래하는 유전자 인코딩 트랜스 티 레틴, 돌연변이의 결과임을 발견 하였다. 유전성 아밀로이드 신경 병증에는 포르투갈어, 스웨덴어, 일본어 등 여러 가지 유형이 있습니다. 분자 레틴 메티오닌의 N- 말단으로부터 30 번째 위치에서의 가장 흔한 변형 가족 (포르투갈어)에서는 전구체 단백질을 증가 아밀로이드는 아밀로이드 피 브릴로의 중합을 촉진 발린으로 치환된다. 유전성 신경 병증의 임상 형태의 다양성을 설명하는 transthyretin의 몇 가지 변종 알려져 있습니다.

임상 적으로,이 질환은 점진적인 말초 및 영양 신경 병증이 특징이며, 이는 다양한 정도의 심장, 신장 및 다른 기관에 대한 손상과 결합됩니다.

전신성 노인성 아밀로이드증은 정상적인 트랜스 사이 레틴 (transthyretin)의 연령에 따른 구조 변화로 인해 70 년 후에 발생하며, 이는 아밀로이드 생성을 증가시킨다. 노인성 아밀로이드증의 표적 기관은 심장, 뇌 혈관 및 대동맥입니다.

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다른 형태의 아밀로이드증

아밀로이드증의 가족 형태에는 또한 좀더 희귀 한 AGel, AFib, ALys가 포함되며, 겔솔린, 피브리노겐, 리소자임의 돌연변이 형태가 각각 아밀로이드 생성을 일으킨다.

아밀로이드증의 이러한 형태는 우세한 신장 참여를 관찰하지만, 메쉬 신증 각막 이영양증 및 말초 신경 병증 (주로 뇌 신경에 영향을 미친다)와 조합에 의해 특징 gelsolinovogo 아밀로이드증 용으로.

현재, 20 개 이상의 아밀로이드 생성 전구 단백질 및 이에 따른 아밀로이드증의 임상 적 형태가 알려져있다. 따라서, AP-아밀로이드는 알츠하이머 병, AIAPP - 아밀로이드의 형태 학적 기초 - 당뇨병 제 2 형은, 그러나, 아밀로이드증의 이러한 형태의 신장 질환은 중요한 임상 값이없는 보통이다.

AP ₂ M- 아밀로이드증 (만성 혈액 투석과 관련이 있음)은 신장 치료에 매우 중요합니다. 이 형태의 아밀로이드증 인 베타 _2- 마이크로 글로불린을 가진 단백질 전구체 는 일반적으로 혈액, 소변, 뇌척수액 및 활액에 존재합니다. 정상적인 신장 기능을 가진 혈액에서의 농도는 1 ~ 2 mg / l입니다. 이 단백질은 신장의 사구체에서 여과되고 근위 세뇨관에서 재 흡수 후에 대사됩니다. 만성 신부전 베타 농도 환자에서 ₂ 크레아티닌의 함량과 상관 혈액 증가에 -microglobulin하지만 (정상보다 20-70 배)에서의 최대 값, 그것은 보통 혈액 투석 몇년에 도달한다. 베타 _2- microglobulin은 시술 과정에서 제거되지 않기 때문에 7 년 이상의 치료 후 아밀로이드증의 발병에 대한 전제 조건이 있습니다. 60 세 이상의 환자에서 투석 된 아밀로이드증이 더 빨리 발병합니다. 투석 된 아밀로이드증의 발병 기전에 전구체 단백질이 고농축되어있는 것 외에도 다른 요인들이 중요한 역할을합니다. 아밀로이드 베타 ₂ 불완전한 단백질 분해로부터 마이크로 글로불린 증가 제품 단핵구 성분 투석액 및 투석막을 자극하는 사이토 카인 (인터루킨 -1과 -2, TNF-a)의 작용과 연관. 베타 _2- 마이크로 글로불린은 콜라겐 결합 활성이 높고 혈액 내 농도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌습니다 . 또한, 베타의 친화 도시 ₂ 관절 조직에서 아밀로이드 피 브릴의 우선 석출을 설명 할 수 글리코 사 미노 글리 칸을 연골을 -microglobulin. 이 유형의 아밀로이드증에서는 뼈와 관절 주위 조직에 손상이 거의없고 혈관에는 거의 나타나지 않습니다.

아밀로이드증의 분류

최근까지 일반적으로 받아 들여지는 아밀로이드증의 분류는 그것을 일으킨 질병의 존재에 기초를 두었습니다. 이 때문에 혈청 아밀로이드 전구체 단백질의 다양한 이질성 것을 도시하고, 이들 단백질의 종류와 질병의 임상 적 형태의 관계를 갖는다 후 생화학 전구체 단백질의 어떤 유형에 근거 아밀로이드증 분류를 구축하고있다.

아밀로이드 단백질	단백질 전구체	아밀로이드증의 임상 형태
금주 모임	SAA- 단백질	만성 염증성 질환의 이차성 아밀로이드증,주기적인 질병 및 맥린 웰즈 증후군
알	람다, 면역 글로블린의 가벼운 사슬	혈장 세포 질환에서의 아밀로이드증은 특발성이며, 골수종 및 Waldenstrom macroglobulinemia
ATTR	트란스 타이 레틴	다발성 경화증, 심근 경색증 및 다른 아밀로이드증의 가족 형태, 전신성 노인성 아밀로이드증
Abeta2M	베타 2 마이크로 글로불린	투석 아밀로이드증
AGel	겔솔린	핀란드 가족 아밀로이드 다발성 신경 병증
기사보기 AApoAI	Apolipotrotein의 AI	아밀로이드 다발 신경 병증 (III 형, van Allen, 1956)
AFib	피브리노겐	아밀로이드 신 병증
아베	베타 - 단백질	알츠하이머 병, 다운 증후군, 아밀로이드증이있는 뇌의 유전성 출혈 (네덜란드)
APrpscr	프리온 단백질	Gertsmann-Straussler-Scheinker의 Creutzfeldt-Jakob 병의 질병
AANF	심방 나트륨 섭취 인자	격리 된 아밀로이드증
AIAPP	아미린	제 2 형 당뇨병을 가진 랑게르한스 섬의 고립성 아밀로이드증, 인슐린 - 수
ACal	프로 칼시토닌	갑상선 수질 암
ACys	시스 스타틴 C	아밀로이드증이있는 뇌의 유전성 출혈 (아이슬란드)

아밀로이드증의 모든 유형의 현재의 분류에 따르면, 상기 제 1 문자 A 이후 "아밀로이드증"을 의미하는, 약칭 - 아밀로이드 단백질 A, L - - 경쇄 면역 글로불린 TTR의 - 주 섬유의 단백질 아밀로이드 A의 이름 약칭 레틴을 P2M - beta2- 마이크로 글로불린 및 다른 사람은. 임상 관점에서 아밀로이드증의 전신 또는 일반화 및 지역 형태를 할당하는 것이 좋습니다. AA, AL, ATTR 및 아 베타 고려 주요 조직 형태 중 ₂ M-아밀로이드증.

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