바르비투르산염

바르비투르산염은 바르비투르산 유도체입니다. 1903년 개발되어 실제 임상에 도입된 이후, 전 세계적으로 수면제와 항경련제로 널리 사용되어 왔습니다. 마취과에서는 다른 정맥 마취제보다 더 오랫동안 사용되어 왔습니다.

최근 몇 년 동안, 그들은 수십 년간 유지해 온 최면술의 지배적인 위치로 자리를 내주었습니다. 현재 마취에 사용되는 바르비투르산염은 티오펜탈나트륨, 메토헥시탈, 헥소바르비탈로 제한됩니다. 티오펜탈나트륨은 1934년부터 1989년 프로포폴이 도입될 때까지 마취 유도를 위한 표준 최면제였습니다. 경구 투여되는 페노바르비탈(제3장 참조)은 전처치 약물로 사용될 수 있습니다.

바르비투르산염을 작용 지속 시간에 따라 분류하는 것은 전적으로 정확하지 않습니다. 초단시간 작용 약물을 사용하더라도 잔류 혈장 농도와 효과가 몇 시간 동안 지속되기 때문입니다. 또한, 작용 지속 시간은 주입량에 따라 크게 달라집니다. 따라서 바르비투르산의 탄소 원자가 화학적으로 치환된 특성에 따라서만 바르비투르산염을 분류하는 것이 타당합니다. 옥시바르비투르산염(헥소바르비탈, 메토헥시탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈)은 두 번째 탄소 원자 자리에 산소 원자를 유지합니다. 티오바르비투르산염(티오펜탈나트륨, 티아밀랄)에서는 이 원자가 황 원자로 치환됩니다.

바르비투르산염의 효과와 활성은 구조에 크게 좌우됩니다. 예를 들어, 바르비투르산 고리의 탄소 원자 2번과 5번 위치의 사슬 분지 정도는 최면 효과의 강도와 지속 시간을 결정합니다. 이것이 티아밀랄과 세코바르비탈이 티오펜탈나트륨보다 더 강하고 더 오래 작용하는 이유입니다. 두 번째 탄소 원자를 황 원자로 치환(황화)하면 지용성이 증가하여 바르비투르산염은 빠른 작용 발현과 짧은 지속 시간을 가진 강력한 최면제가 됩니다(티오펜탈나트륨). 질소 원자의 메틸기는 약물의 짧은 작용 지속 시간을 결정하지만(메토헥시탈), 흥분성 반응의 가능성을 높입니다. 원자의 5번 위치에 페닐기가 있으면 항경련 활성이 증가합니다(페노바르비탈).

대부분의 바르비투르산염은 5번째 탄소 원자를 중심으로 회전하기 때문에 입체이성질체를 갖습니다. 중추신경계 침투 능력과 약동학적 특성이 유사한 티오펜탈나트륨, 티아밀랄, 펜토바르비탈, 세코바르비탈의 1형 이성질체는 d형 이성질체보다 약 2배 더 강합니다. 메토헥시탈에는 4개의 입체이성질체가 있습니다. 베타-1형 이성질체는 α-1형 이성질체보다 4~5배 더 강합니다. 그러나 베타-1형 이성질체는 과도한 운동 활동을 유발합니다. 따라서 모든 바르비투르산염은 라세미 혼합물로 생성됩니다.

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바르비투르산염: 치료에서의 위치

현재 바르비투르산염은 주로 마취 유도에 사용됩니다. 헥소바르비탈과 메토헥시탈은 보통 1% 용액으로 투여되고, 티오펜탈나트륨은 1~2.5% 용액으로 투여됩니다. 임상 및 뇌파(EEG) 징후에 따른 의식 소실은 마취의 정도를 반영하지 않으며, 과반사를 동반할 수 있습니다. 따라서 기관내 삽관을 포함한 외상성 처치는 다른 약물(아편유사제)을 추가로 사용하여 시행해야 합니다. 메토헥시탈의 장점은 투여 후 의식 회복이 빠르다는 점인데, 이는 외래 환경에서 중요합니다. 하지만 티오펜탈나트륨보다 간대성 근경련, 딸꾹질, 기타 흥분 증상을 더 자주 유발합니다.

바르비투르산염은 현재 마취 유지 성분으로 거의 사용되지 않습니다. 이는 부작용과 부적절한 약동학 때문에 그렇습니다. 바르비투르산염은 심율동전환 및 전기경련요법에서 단일 마취제로 사용될 수 있습니다. BD의 등장으로 바르비투르산염의 전처치 약물 사용은 크게 제한되었습니다.

중환자실(ICU)에서 바르비투르산염은 발작 예방 및 완화, 신경외과 환자의 두개내압 감소, 그리고 드물게는 진정제로 사용됩니다. 통증 상태에서 진정을 위해 바르비투르산염을 사용하는 것은 타당하지 않습니다. 경우에 따라 바르비투르산염은 정신운동성 초조를 완화하는 데 사용됩니다.

동물 실험 결과, 고용량의 바르비투르산염이 평균 동맥압, MC, 그리고 PM02를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 메토헥시탈은 티오펜탈나트륨보다 대사 및 혈관 수축에 미치는 영향이 적고 작용 시간도 더 깁니다. 뇌동맥 폐색을 유발할 때 바르비투르산염은 경색 영역을 감소시키지만, 뇌졸중이나 심정지에는 효과가 없습니다.

인체에서 체중 1kg당 30~40mg의 티오펜탈나트륨은 정상 체온의 인공 순환(AC) 하에서 심장판막 수술 시 보호 효과를 보였습니다. 티오펜탈나트륨은 경동맥내막절제술 및 흉부 대동맥류로 인해 뇌압이 상승한 환자에서 관류가 약한 뇌 부위를 보호합니다. 그러나 이러한 고용량 바르비투르산염은 심각한 전신 저혈압을 유발하고, 더 큰 수축력 보조를 필요로 하며, 장시간의 각성 시간을 동반합니다.

두개골 외상이나 순환 정지로 인한 전신 허혈과 저산소증 이후 바르비투르산염이 뇌 생존을 개선하는 능력은 확인되지 않았습니다.

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작용기전 및 약리효과

정맥 마취제에 의한 중추신경계 억제의 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 현대 개념에 따르면 모든 전신 마취제에 대한 보편적인 기전은 없습니다. 지질 및 단백질 이론은 이온 채널과 신경전달물질 이론으로 대체되었습니다. 알려진 바와 같이, 중추신경계의 기능은 신경 자극의 전도를 활성화하고 억제하는 시스템들이 균형을 이루는 조건에서 발생합니다. GABA는 포유류 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질로 여겨집니다. GABA의 주요 작용 부위는 GABA 수용체인데, 이 수용체는 소위 염화물 채널 주변에 최소 5개의 부위가 결합된 헤테로올리고머 당단백질 복합체입니다. GABA 수용체가 활성화되면 세포 내로 염화물 이온의 유입이 증가하고, 세포막이 과분극되며, 시냅스후 뉴런의 흥분성 신경전달물질에 대한 반응이 감소합니다. 이 복합체는 GABA 수용체 외에도 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 스테로이드, 피크로톡신 및 기타 결합 부위를 포함합니다. 정맥 마취제는 GABAA 수용체 복합체의 부위에 따라 다르게 상호작용할 수 있습니다.

바르비투르산염은 첫째, 활성화된 수용체에서 GABA가 해리되는 속도를 감소시켜 이온 채널의 개방 시간을 연장합니다. 둘째, 다소 높은 농도에서는 GABA가 없는 상태에서도 GABA를 모방하여 염화물 채널을 직접 활성화합니다. BD와 달리 바르비투르산염은 작용이 그리 선택적이지 않아 시냅스 외부를 포함한 흥분성 신경전달물질의 활성을 억제할 수 있습니다. 이는 바르비투르산염이 마취 시 수술적 단계를 유발하는 이유를 설명할 수 있습니다. 바르비투르산염은 교감신경계 신경절에서 자극 전달을 선택적으로 억제하는데, 이는 예를 들어 혈압 감소를 동반합니다.

중추신경계에 대한 바르비투르산염의 효과

바르비투르산염은 복용량에 따라 진정, 최면, 항경련 효과가 있습니다.

바르비투르산염은 용량에 따라 진정, 수면을 유발하며, 과다 복용 시 수술 단계의 마취와 혼수 상태를 유발합니다. 진정-수면 및 항경련 효과의 강도는 바르비투르산염마다 다릅니다. 중추신경계와 미주신경계에 미치는 효과의 상대적 강도에 따라 메토헥시탈 > 티아밀랄 > 티오펜탈나트륨 > 헥소바르비탈 순으로 배열됩니다. 또한, 동일 용량에서 메토헥시탈은 티오펜탈나트륨보다 약 2.5배 강력하지만 효과는 2배 짧습니다. 다른 바르비투르산염의 효과는 약합니다.

바르비투르산염은 마취제 용량 이하에서 통증에 대한 민감도 증가, 즉 통각과민을 유발할 수 있으며, 이는 눈물, 빈호흡, 빈맥, 고혈압, 그리고 불안을 동반합니다. 이러한 이유로 바르비투르산염은 항진통제로 간주되기도 했지만, 이는 나중에 확인되지 않았습니다.

바르비투르산염의 항경련 효과는 주로 시냅스 후 GABA 활성화, 염화물 이온의 막 전도도 변화, 그리고 글루타민 및 콜린성 흥분의 길항 작용으로 설명됩니다. 또한, 시냅스 전 칼슘 이온의 신경 말단 유입 차단 및 신경전달물질 분비 감소가 나타날 수 있습니다. 바르비투르산염은 경련 활성에 각기 다른 효과를 나타냅니다. 따라서 티오펜탈나트륨과 페노바르비탈은 다른 약물이 효과가 없을 때 경련을 빠르게 중단시킬 수 있습니다. 메토헥시탈은 고용량으로 장시간 주입 시 경련을 유발할 수 있습니다.

바르비투르산염에 의한 뇌파 변화는 용량에 따라 다르며, 그 위상도 다릅니다. 소량 투여 후 저전압의 급속 활동, 심화 마취 시 고진폭 저주파의 5파 및 9파 혼합, 억제 폭발 및 편평한 뇌파(EEG) 등이 나타납니다. 의식 소실 후의 양상은 생리적 수면과 유사합니다. 그러나 이러한 뇌파 양상에서도 강한 통증 자극은 각성을 유발할 수 있습니다.

바르비투르산염이 유발전위에 미치는 영향에는 고유한 특징이 있습니다. 뇌의 체성감각 유발전위(SSEP)와 청각 유발전위(AEP)에서 용량 의존적인 변화가 관찰됩니다. 그러나 티오펜탈나트륨 투여를 배경으로 등전위 뇌파(EEG)를 시행하더라도 SSEP의 구성 요소는 기록 가능합니다. 티오펜탈나트륨은 메토헥시탈보다 운동 유발전위(MEP)의 진폭을 더 크게 감소시킵니다. 이중분광지수(BIS)는 바르비투르산염의 최면 효과를 평가하는 좋은 기준입니다.

바르비투르산염은 뇌 보호 약물로 간주됩니다. 특히 페노바르비탈과 티오펜탈나트륨은 허혈로 인해 발생하는 전기생리학적, 생화학적, 형태학적 변화를 억제하여 뇌의 피라미드 세포 회복을 개선합니다. 이러한 보호 효과는 다음과 같은 여러 가지 직접적인 신경 보호 효과 및 간접적인 효과 때문일 수 있습니다.

• 뇌 활동이 많은 부위의 뇌 대사가 감소함
• 일산화질소(NO)를 불활성화하여 흥분을 억제하고, 글루타메이트 경련 활동을 약화시킨다(허혈 시, K+는 글루타메이트 양이온 수용체 채널을 통해 신경 세포에서 나가고 Na+와 Ca2+가 유입되어 신경 세포막 전위의 불균형을 유발함);
• 뇌의 건강한 부위의 혈관 수축과 영향을 받는 부위로의 혈액 흐름
• 두개내압 감소
• 뇌관류압(CPP) 증가
• 리포좀 막의 안정화
• 자유 라디칼 생성을 줄입니다.

그러나 고용량의 바르비투르산염은 부정적인 혈역학적 효과와 함께 면역 억제를 증가시켜 임상적 효과를 제한할 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 티오펜탈나트륨은 두개내혈관 폐쇄, 즉 국소 허혈이 있는 뇌압(ICP) 상승(MBF 및 뇌의 산소 소비량 감소, PM02)이 있는 신경외과 환자에게 유용할 수 있습니다.

바르비투르산염이 심혈관계에 미치는 영향

약물의 심혈관계 효과는 투여 경로에 따라 결정되며, 정맥 주사의 경우 사용된 용량뿐만 아니라 초기 순환 혈액량(CBV), 심혈관 및 자율신경계의 상태에 따라 달라집니다. 정상혈량 환자의 경우 유도 용량 투여 후 혈압이 10~20% 감소하고 보상적으로 심박수가 분당 15~20회 증가합니다. 주요 원인은 연수의 혈관운동중추 억제와 중추신경계의 교감신경 자극 감소로 인한 말초 정맥 확장입니다. 정전용량 혈관의 확장과 정맥 환류 감소는 심박출량(CO)과 혈압을 감소시킵니다. 심근 수축력은 흡입 마취제 사용 시보다 덜 감소하지만 다른 정맥 마취제 사용 시보다 더 감소합니다. 가능한 기전으로는 막관통 칼슘 전류 및 일산화질소 흡수에 대한 영향이 있습니다. 메토헥시탈은 티오펜탈나트륨보다 저혈압으로 인해 압력반사가 약간 변화하고 심박수가 더 크게 증가합니다. 심박수 증가는 심근의 산소 소비량 증가로 이어집니다. OPSS는 일반적으로 변화가 없습니다. 저산소증과 고탄산혈증이 없는 경우, 리듬 장애는 관찰되지 않습니다. 고용량은 심근에 직접적인 영향을 미칩니다. 카테콜아민에 대한 심근의 민감도가 감소합니다. 드물게 심정지가 발생할 수 있습니다.

바르비투르산염은 뇌혈관을 수축시켜 뇌혈류량(CBF)과 뇌내압(ICP)을 감소시킵니다. 혈압은 두개내압보다 덜 감소하므로 뇌관류는 크게 변하지 않습니다(뇌혈류량은 대개 증가합니다). 이는 뇌내압이 상승한 환자에게 매우 중요합니다.

PM02 농도 또한 용량 의존적이며, 신경계 산소 요구량 감소를 나타내지만 대사 산소 요구량은 감소하지 않습니다. 젖산, 피루브산, 인산크레아틴, 아데노신삼인산(ATP), 그리고 포도당의 농도는 유의미하게 변하지 않습니다. 뇌의 대사 산소 요구량을 진정으로 감소시키려면 저체온증을 유발해야 합니다.

유도 중 바르비투르산염을 투여하면 안압이 약 40% 감소합니다. 따라서 모든 안과적 시술에 바르비투르산염을 안전하게 사용할 수 있습니다. 숙사메토늄을 투여하면 안압이 초기 수준으로 회복되거나 심지어 더 높아질 수 있습니다.

바르비투르산염은 기초 대사율을 감소시켜 혈관 확장으로 인한 열 손실을 유발합니다. 체온 감소와 체온 조절 장애는 수술 후 오한을 동반할 수 있습니다.

바르비투르산염이 호흡기계에 미치는 영향

약물의 효과는 용량, 투여 속도 및 전처치의 질에 따라 달라집니다. 다른 마취제와 마찬가지로 바르비투르산염은 호흡 중추의 자연적 활성 자극제인 이산화탄소와 산소에 대한 민감도를 감소시킵니다. 이러한 중추 억제의 결과로, 무호흡에 이르기까지 호흡의 깊이와 빈도(RR)가 감소합니다. 환기 매개변수의 정상화는 고탄산혈증 및 저산소증에 대한 호흡 중추의 반응 회복보다 빠르게 진행됩니다. 기침, 딸꾹질, 근간대성 근경련은 폐환기를 복잡하게 만듭니다.

바르비투르산염의 현저한 미주신경성 효과가 일부 경우 점액 과분비의 원인일 수 있습니다. 후두경련과 기관지경련이 발생할 수 있습니다. 이러한 합병증은 일반적으로 표재성 마취 하에 기도(삽관관, 후두 마스크)를 설치할 때 발생합니다. 바르비투르산염으로 유도할 경우, 동량의 프로포폴을 투여했을 때보다 후두 반사 억제가 덜하다는 점에 유의해야 합니다. 바르비투르산염은 기관지수(TBT)의 점액섬모 청소 보호 기전을 억제합니다.

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위장관, 간, 신장에 미치는 영향

바르비투르산염을 이용한 마취 유도는 건강한 환자의 간과 위장관에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 바르비투르산염은 미주신경의 활성을 증가시켜 위장관 내 타액과 점액 분비를 증가시킵니다. 헥소바르비탈은 장 운동 활동을 억제합니다. 공복에 사용 시 메스꺼움과 구토는 드물게 발생합니다.

바르비투르산염은 전신 혈압을 감소시켜 신장 혈류, 사구체 여과, 그리고 세뇨관 분비를 감소시킬 수 있습니다. 적절한 주입 요법과 저혈압 교정은 바르비투르산염이 신장에 미치는 임상적으로 유의미한 영향을 예방합니다.

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내분비 반응에 미치는 영향

티오펜탈나트륨은 혈장 코르티솔 농도를 감소시킵니다. 그러나 에토미데이트와는 달리 수술 스트레스로 인한 부신피질 자극을 예방하지는 못합니다. 점액수종 환자는 티오펜탈나트륨에 대한 민감도가 증가합니다.

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신경근 전달에 미치는 영향

바르비투르산염은 신경근 접합부에 영향을 미치지 않으며 근육 이완을 유발하지 않습니다. 고용량으로 투여 시, 신경근 접합부의 시냅스후막이 아세틸콜린 작용에 민감하게 반응하여 골격근의 긴장도를 감소시킵니다.

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용인

바르비투르산염은 자체 대사에 관여하는 간 미세소체 효소를 유도할 수 있습니다. 이러한 자가 유도는 바르비투르산염에 대한 내성을 유발하는 가능한 기전입니다. 그러나 바르비투르산염에 대한 급성 내성은 효소 유도보다 더 빠릅니다. 내성이 최대로 발현되면 약물 필요성이 6배 증가합니다. 바르비투르산염의 진정 효과에 대한 내성은 항경련 효과보다 더 빠르고 더 두드러집니다.

진정-수면제에 대한 교차 내성을 배제할 수 없습니다. 이는 이러한 약물의 알려진 도시 남용 사례 및 복합 약물 중독 유병률과 관련하여 고려해야 합니다.

약동학

약산인 바르비투르산염은 위와 소장에서 매우 빠르게 흡수됩니다. 나트륨염은 바르비탈이나 페노바르비탈과 같은 유리산보다 흡수가 빠릅니다.

바르바밀, 헥소바르비탈, 메토헥시탈, 티오펜탈나트륨은 근육 내 투여할 수 있습니다. 바르비탈은 관장제(소아에게 권장)로 직장 투여할 수도 있습니다. 메토헥시탈, 티오펜탈나트륨, 헥소바르비탈은 5% 용액으로 직장 투여할 수도 있으며, 작용 발현 시간이 더 느립니다.

바르비투르산염의 주요 투여 경로는 정맥 주사입니다. 약물이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하는 속도와 완전성은 물리화학적 특성에 따라 결정됩니다. 분자 크기가 작고, 지질 용해도가 높으며, 혈장 단백질과의 결합도가 낮은 약물일수록 투과력이 더 좋습니다.

바르비투르산염의 지질 용해도는 거의 전적으로 약물의 비이온화(비해리) 부분의 지질 용해도에 의해 결정됩니다. 해리 정도는 수용액에서 이온을 형성하는 능력과 해당 매질의 pH에 따라 달라집니다. 바르비투르산염은 해리 상수(pKa)가 7보다 약간 높은 약산입니다. 이는 생리학적 혈액 pH 값에서 약물의 약 절반이 비이온화 상태에 있음을 의미합니다. 산증에서는 약산의 해리 능력이 감소하여 약물의 비이온화 형태, 즉 약물이 혈액 뇌관(BBB)을 통과하여 마취 효과를 발휘할 수 있는 형태가 증가합니다. 그러나 비이온화 약물이 모두 중추신경계를 통과하는 것은 아닙니다. 특정 부분은 혈장 단백질에 결합하는데, 이 복합체는 크기가 크기 때문에 조직 장벽을 통과하는 능력을 잃습니다. 따라서 해리 감소와 동시에 혈장 단백질 결합 증가는 상쇄 과정입니다.

티오바르비투르산염은 황 원자의 존재로 인해 옥시바르비투르산염보다 단백질에 더 강하게 결합합니다. 약물과 단백질의 결합이 감소하는 질환(간경변, 요독증, 신생아)은 바르비투르산염에 대한 민감성을 증가시킬 수 있습니다.

바르비투르산염의 분포는 지방 용해도와 조직 내 혈류에 의해 결정됩니다. 티오바르비투르산염과 메토헥시탈은 지방에 쉽게 용해되므로 중추신경계에 미치는 영향은 매우 빠르게, 약 전완-뇌 순환 주기의 한 주기 안에 시작됩니다. 짧은 시간 안에 혈액과 뇌 내 약물 농도가 균형을 이루고, 이후 다른 조직으로의 집중적인 재분포(Vdss - 평형 상태의 분포 용적)가 발생하여 중추신경계 내 약물 농도가 감소하고 1회 볼루스 투여 후 효과가 빠르게 사라집니다. 저혈량증에서는 뇌로의 혈액 공급이 근육이나 지방 조직으로의 혈액 공급만큼 감소하지 않기 때문에, 중추신경계(혈장, 뇌) 내 바르비투르산염 농도가 증가하여 뇌 및 심혈관 기능 저하가 더욱 심해집니다.

티오펜탈나트륨과 다른 바르비투르산염은 지방 조직에 잘 축적되지만, 지방 조직의 관류가 원활하지 않아 축적 과정이 느리게 진행됩니다. 반복 투여 또는 장시간 주입 시, 근육과 지방 조직은 약물로 대부분 포화되어 혈중으로의 복귀가 지연됩니다. 약물 효과의 지속 시간은 지방 조직에 의한 약물 흡수 과정의 지연과 제거율에 따라 달라집니다. 이로 인해 반감기, 즉 약물의 혈장 농도가 절반으로 감소하는 데 걸리는 시간이 상당히 증가합니다. 지방 축적이 많으면 바르비투르산염의 효과가 지속되는 데 도움이 됩니다.

바르비투르산염은 약산이기 때문에 산증은 이온화 분획보다 지용성이 높은 비이온화 분획을 증가시켜 혈액-뇌 장벽을 더 빨리 통과하게 합니다. 따라서 바르비투르산염의 효과는 산증이 증가하고 알칼리증이 감소합니다. 그러나 대사 변화와 달리 호흡에 의한 혈액 pH 변화는 약물의 이온화 정도와 혈액-뇌 장벽 통과 능력에 큰 변화를 수반하지 않습니다.

옥시바르비투르산염은 간세포의 소포체에서만 대사되는 반면, 티오바르비투르산염은 간 외부(아마도 신장과 중추신경계)에서 어느 정도 대사됩니다. 바르비투르산염은 5번째 탄소 원자에서 측쇄가 산화됩니다. 생성된 알코올, 산, 케톤은 일반적으로 불활성입니다. 산화는 조직 재분배보다 훨씬 느리게 진행됩니다.

C5 측쇄의 산화, C2 위치의 탈황, 그리고 바르비투르산 고리의 가수분해적 개방을 통해 티오펜탈나트륨은 히드록시티오펜탈과 불안정한 카르복실산 유도체로 대사됩니다. 고용량에서는 탈황이 일어나 펜토바르비탈을 형성할 수 있습니다. 티오펜탈나트륨의 1회 투여 후 대사율은 시간당 12-16%입니다.

메토헥시탈은 탈메틸화와 산화를 통해 대사됩니다. 지질 용해도가 낮고 대사에 더 많이 이용되기 때문에 티오펜탈나트륨보다 더 빨리 분해됩니다. 측쇄의 산화는 불활성 하이드로메토헥시탈을 생성합니다. 두 약물 모두 단백질 결합력이 상당히 높지만, 간에서 추출되는 양이 적기 때문에 티오펜탈나트륨의 청소율은 낮습니다. T1/2p는 분포 용적에 정비례하고 청소율에 반비례하므로, 티오펜탈나트륨과 메토헥시탈 간의 T1/2(3) 차이는 소실 속도와 관련이 있습니다. 청소율의 세 배 차이에도 불구하고, 각 약물의 유도 용량 효과 종료의 주요 요인은 재분포 과정입니다. 이러한 바르비투르산염의 10% 미만이 투여 후 30분 후에도 뇌에 남아 있습니다. 약 15분 후 근육 내 농도가 평형을 이루고 30분 후 지방 조직 내 농도가 계속 증가하여 2.5시간 후에 최대치에 도달합니다. 정신운동 기능의 완전한 회복은 대사율에 의해 결정되며, 티오펜탈나트륨보다 메토헥시탈 투여 후 더 빨리 회복됩니다. 또한, 티오펜탈나트륨에 비해 메토헥시탈의 간 청소율은 전신 및 간 혈류에 더 크게 의존합니다. 헥소바르비탈의 약동학은 다음과 같습니다. 티오펜탈나트륨과 같은 것에 가깝습니다.

바르비투르산염의 간 청소율은 질병이나 연령으로 인한 간 기능 장애, 미세소체 효소 활성 억제에 의해 영향을 받을 수 있지만, 간 혈류에는 영향을 받지 않습니다. 흡연자나 도시 거주자와 같은 외부 요인에 의한 미세소체 효소의 유도는 바르비투르산염 요구량을 증가시킬 수 있습니다.

바르비투르산염(페노바르비탈 제외)은 소량(1% 이하)으로 변화 없이 배설됩니다. 대사산물의 수용성 글루쿠론화물은 주로 신장에서 사구체 여과를 통해 배설됩니다. 따라서 신기능 장애는 바르비투르산염의 배설에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 분포 용적은 연령에 따라 변하지 않지만, 노인 및 고령자의 경우 티오펜탈나트륨이 중추 신경계에서 말초 신경계로 이동하는 속도가 젊은 성인에 비해 더 느립니다(약 30%). 이러한 중추 신경계 간 청소율의 감소는 혈장과 뇌 내 약물 농도를 증가시켜 노인에게 더 강한 마취 효과를 제공합니다.

의식을 유도하는 데 필요한 바르비투르산염의 혈장 농도는 연령에 따라 변하지 않습니다. 소아에서 티오펜탈나트륨의 단백질 결합 및 분포 용적은 성인과 다르지 않지만, 간 청소율이 빨라 T1/2가 더 짧습니다. 따라서 영아와 소아의 의식 회복이 더 빠릅니다. 임신 중에는 단백질 결합이 더 좋아져 T1/2가 증가합니다. 비만 환자의 경우 과도한 지방 축적으로 더 많이 분포되기 때문에 T1/2가 더 길어집니다.

금기사항

바르비투르산염은 개인적인 불내성, 중증 기능 부전을 동반한 기질적 간 및 신장 질환, 그리고 가족성 포르피린증(잠복성 포르피린증 포함)의 경우 금기입니다. 쇼크, 허탈 또는 중증 순환 부전의 경우에는 사용할 수 없습니다.

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바르비투르산염 의존 및 금단 증후군

모든 진정-수면제를 장기간 사용하면 신체적 의존성을 유발할 수 있습니다. 증후군의 심각도는 약물 복용량과 특정 약물의 배설 속도에 따라 달라집니다.

바르비투르산염에 대한 신체적 의존성은 내성과 밀접한 관련이 있습니다.

바르비투르산염 금단 증후군은 알코올 금단 증상(불안, 떨림, 근육 경련, 메스꺼움, 구토 등)과 유사합니다. 이 경우 경련은 비교적 늦게 나타납니다. 금단 증상은 속효성 바르비투르산염, 클로니딘, 프로프라놀롤을 처방하면 완화될 수 있습니다. 금단 증후군의 심각도는 약물 배설 속도에 따라 달라집니다. 따라서 배설 속도가 느린 바르비투르산염은 금단 증후군의 임상 양상이 지연되고 경미합니다. 그러나 간질 치료에서 소량의 페노바르비탈 복용을 갑자기 중단하면 심각한 발작으로 이어질 수 있습니다.

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내약성 및 부작용

바르비투르산염은 일반적으로 내약성이 우수합니다. 바르비투르산염의 부작용 및 독성 발생은 주로 과다 복용 및 농축액 투여와 관련이 있습니다. 바르비투르산염의 가장 흔한 부작용은 용량 의존적인 혈액 순환 및 호흡 저하, 그리고 유도 시 중추신경계의 초기 흥분으로, 이는 역설적인 효과입니다. 투여 시 통증과 아나필락시스 반응은 드물게 나타납니다.

바르비투르산염의 역설적인 효과는 중추신경계의 억제 효과가 억제될 때 발생하며, 근육 과긴장, 떨림 또는 경련, 기침, 딸꾹질과 같은 경미한 흥분으로 나타납니다. 이러한 증상의 심각성은 메토헥시탈에서 티오펜탈나트륨보다 더 높으며, 특히 메토헥시탈의 용량이 1.5mg/kg을 초과할 경우 더욱 심합니다. 흥분은 심부 마취를 통해 제거됩니다. 또한, 아트로핀이나 오피오이드를 미리 투여하면 흥분 효과가 최소화되고, 스코폴라민이나 페노티아진을 전처치하면 흥분 효과가 더욱 강화됩니다.

바르비투르산염 과다 복용은 의식 저하 증상이 혼수상태까지 악화되는 것으로 나타나며, 혈액 순환 및 호흡 저하를 동반합니다. 바르비투르산염에는 과다 복용 치료를 위한 특정 약리학적 길항제가 없습니다. 날록손과 그 유사체는 바르비투르산염의 효과를 제거하지 못합니다. 베메그리드, 에티미졸과 같은 진정제가 바르비투르산염의 해독제로 사용되었으나, 이후 바르비투르산염이 유발하는 부작용의 가능성이 그 효용성을 능가한다는 것이 밝혀졌습니다. 특히 베메그리드는 "각성" 효과와 호흡 중추 자극 외에도 혈관 운동 중추를 자극하고 경련 작용을 합니다. 에티미졸은 혈류역학을 약간 자극하고 경련 작용은 없지만, "각성" 작용이 없고 마취제의 효과를 증강시키기도 합니다.

옥시바르비투르산염에 대한 알레르기 반응은 드물며, 가려움증과 상흉부, 목, 얼굴에 일시적인 두드러기성 발진이 나타날 수 있습니다. 티오바르비투르산염으로 유도한 후에는 두드러기, 안면 부종, 기관지 경련, 쇼크 등의 알레르기 반응이 더 흔하게 나타납니다. 아나필락시스 반응 외에도 아나필락토이드 반응이 발생하지만 빈도는 낮습니다. 옥시바르비투르산염과 달리 티오펜탈나트륨, 특히 티아밀랄은 용량 의존적으로 히스타민을 방출하지만(최대 20%), 임상적으로 유의미한 경우는 드뭅니다. 대부분의 경우 환자는 알레르기 병력이 있습니다.

바르비투르산염에 대한 중증 알레르기 반응은 드물지만(3만 명 중 1명), 높은 사망률과 관련이 있습니다. 따라서 적극적인 치료가 필요하며, 에피네프린(1:10,000 희석액 1ml), 수액 주입, 그리고 기관지 경련 완화를 위한 테오필린을 포함해야 합니다.

흥미롭게도, 남녀 성인 환자의 약 3분의 1(특히 젊은 환자)이 티오펜탈나트륨 주사 시 양파나 마늘과 같은 냄새와 맛을 느낀다고 보고했습니다. 바르비투르산염은 팔뚝의 큰 정맥에 주사할 경우 일반적으로 통증이 없습니다. 그러나 손등이나 손목의 작은 정맥에 주사할 경우 메토헥시탈의 통증 발생률은 티오펜탈나트륨의 약 두 배입니다. 농축 용액을 사용할 경우 정맥 혈전증 위험이 더 높습니다.

바르비투르산염의 의도치 않은 동맥내 또는 피하 주사 문제는 매우 중요합니다. 1% 옥시바르비투르산염 용액을 동맥내 또는 피하 주사할 경우, 바람직하지 않은 결과 없이 중등도의 국소적 불편함이 관찰될 수 있습니다. 그러나 고농도 용액이나 티오바르비투르산염을 혈관 외 주사할 경우, 주사 부위 조직의 통증, 부기, 발적 및 광범위한 괴사가 발생할 수 있습니다. 이러한 증상의 심각도는 주사된 약물의 농도와 총량에 따라 달라집니다. 고농도 티오바르비투르산염 용액을 잘못 동맥내 주사하면 심한 동맥 경련이 유발됩니다. 이와 함께 주사 부위에서 손가락까지 이어지는 심한 작열감이 즉시 동반되며, 이는 수 시간 동안 지속될 수 있으며, 창백해지기도 합니다. 마취 상태에서는 사지에 반점성 청색증과 흑화가 관찰될 수 있습니다. 과민감증, 부기, 운동 제한은 나중에 관찰될 수 있습니다. 위의 증상은 내피세포에서 근육층까지 손상 깊이가 있는 화학적 내막동맥염의 특징입니다.

가장 심각한 경우에는 혈전증, 사지 괴저, 신경 손상이 발생합니다. 혈관 경련을 멈추고 바르비투르산염을 희석하기 위해 파파베린(생리액 10-20ml에 40-80mg) 또는 1% 리도카인 용액 5-10ml를 동맥에 주사합니다. 교감신경 차단(성상신경절 또는 상완신경총 차단) 또한 경련을 줄일 수 있습니다. 말초 맥박이 있다고 해서 혈전증 발생을 배제할 수는 없습니다. 헤파린과 GCS를 동맥 내 투여한 후 전신 투여하면 혈전증 예방에 도움이 될 수 있습니다.

바르비투르산염은 장기간 투여 시 간 미세소체 효소 수치 증가를 자극합니다. 이는 유지 용량 처방 시 명확하게 나타나며, 페노바르비탈 사용 시 가장 두드러집니다. 미토콘드리아 효소 또한 자극됩니다. 5-아미노레불리네이트 합성효소의 활성화로 인해 포르피린과 헴의 생성이 촉진되어 간헐성 또는 가족성 포르피린증의 경과를 악화시킬 수 있습니다.

바르비투르산염은 특히 고용량으로 투여될 경우 호중구의 기능(화학주성, 식세포작용 등)을 억제합니다. 이는 비특이적 세포 면역과 보호 항균 기전을 약화시킵니다.

바르비투르산염의 발암성 또는 돌연변이 유발 효과에 대한 자료는 없습니다. 생식 기능에 대한 부작용도 확인되지 않았습니다.

상호 작용

바르비투르산염을 사용할 때 중추신경 억제의 정도는 에탄올, 항히스타민제, MAO 억제제, 이소니아지드 등 다른 진정제를 병용할 경우 증가합니다. 테오필린과 병용 투여하면 티오펜탈나트륨의 효과의 깊이와 지속 시간이 감소합니다.

반대로, 바르비투르산염은 장기간 사용 시 간 미세소체 효소를 유도하고 시토크롬 P450 시스템을 통해 대사되는 약물의 동태에 영향을 미칩니다. 따라서 할로탄, 경구 항응고제, 페니토인, 디곡신, 프로필렌글리콜 함유 약물, 코르티코스테로이드, 비타민 K, 담즙산의 대사를 촉진하지만, 삼환계 항우울제의 생체 내 변형은 지연시킵니다.

유리한 조합

바르비투르산염은 일반적으로 마취 유도에 사용됩니다. 다른 정맥 주사 및/또는 흡입 마취제는 마취 유지에 사용될 수 있습니다. 바르비투르산염은 BD 또는 오피오이드와 함께 사용하면 각 약물의 필요성을 개별적으로 감소시키는 효과가 있습니다. 또한 근이완제와도 잘 어울립니다.

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특별한 주의가 필요한 조합

유도를 위해 다른 마취제 및 오피오이드를 바르비투르산염과 병용하면 순환계 억제 정도와 무호흡 가능성이 증가합니다. 이는 약화되고 탈진한 환자, 고령 환자, 저혈량증 및 심혈관 질환을 동반한 환자에서 고려해야 합니다. 바르비투르산염의 혈역학적 효과는 프로프라놀롤의 작용에 의해 유의하게 향상됩니다. 방사선 조영제와 설폰아미드는 바르비투르산염이 혈장 단백질과 결합하는 것을 대체하여 약물의 유리 분획 비율을 증가시켜 효과를 향상시킵니다.

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바람직하지 않은 조합

바르비투르산염과 혈역학에 유사한 효과를 나타내는 약물(예: 프로포폴)을 병용하는 것은 부적절합니다. 티오펜탈나트륨은 다른 약물의 산성 용액(예: 숙사메토늄, 아트로핀, 케타민, 요오드화물)과 혼합하면 침전이 발생할 수 있으므로 혼합해서는 안 됩니다.

주의 사항

다른 모든 마취제와 마찬가지로, 바르비투르산염은 훈련받지 않은 사람이나 인공호흡 지원을 제공하고 심혈관계 변화를 관리할 능력이 없는 사람에게는 사용해서는 안 됩니다. 바르비투르산염을 사용할 때는 다음 사항을 고려해야 합니다.

• 환자의 연령. 고령 및 노인 환자는 구역 간 재분배가 더 느리기 때문에 바르비투르산염에 더 민감합니다. 또한, 바르비투르산염 사용에 따른 역설적 흥분 반응이 노인에서 더 자주 발생합니다. 소아의 경우, 티오펜탈나트륨의 대량 또는 반복 투여 후 회복이 성인보다 빠를 수 있습니다. 1세 미만 영아의 경우, 메토헥시탈 사용 후 회복이 티오펜탈나트륨 사용 후보다 빠릅니다.
• 중재 기간. 반복 투여 또는 장기 주입 시에는 메토헥시탈을 포함한 모든 바르비투르산염의 누적 효과를 고려해야 합니다.
• 동반 심혈관 질환. 바르비투르산염은 심박수 증가 또는 예압 감소가 바람직하지 않은 환자(예: 저혈량증, 교착성 심낭염, 심장 압전, 판막 협착증, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 심폐색, 초기 교감신경 긴장증)에게 신중하게 사용해야 합니다. 동맥 고혈압 환자의 경우, 기본 치료와 관계없이 정상 혈압 환자보다 저혈압이 더 심합니다. 베타 차단제 또는 중추성 항고혈압제 복용으로 인해 압력 반사가 감소된 경우, 효과가 더욱 두드러집니다. 유도 용량 투여 속도를 줄이는 것은 상황을 최적화하지 못합니다. 헥소바르비탈은 미주신경을 자극하므로, 사용 시 예방적으로 M-항콜린제를 투여하는 것이 좋습니다.
• 동반 호흡기 질환. 티오펜탈나트륨과 메토헥시탈은 기관지 천식 환자에게 안전한 것으로 간주되지만, 케타민과 달리 기관지 확장을 유발하지는 않습니다. 그러나 바르비투르산염은 기관지 천식과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에게는 주의해서 사용해야 합니다.
• 동반 간 질환. 바르비투르산염은 주로 간에서 대사되므로 중증 간 기능 장애가 있는 경우에는 사용하지 않는 것이 좋습니다. 티오펜탈나트륨은 간 혈류를 감소시킬 수도 있습니다. 간 질환으로 인한 저단백혈증은 비결합 분획의 비율을 증가시키고 약물의 효과를 증가시킵니다. 따라서 간경변 환자의 경우 바르비투르산염을 25~50% 감량하여 더 천천히 투여해야 합니다. 간부전 환자의 경우 효과 지속 시간이 더 길어질 수 있습니다.
• 동반되는 신장 질환. 요독증으로 인한 저알부민혈증은 단백질 결합 감소 및 약물 민감도 증가의 원인입니다. 동반되는 신장 질환은 헥사메토늄 배설에 영향을 미칩니다.
• 분만 중 통증 완화 및 태아에 미치는 영향. 티오펜탈나트륨은 임신 자궁의 긴장도를 변화시키지 않습니다. 바르비투르산염은 태반 장벽을 통과하며, 태아에 미치는 영향은 투여량에 따라 달라집니다. 제왕절개술 중 6mg/kg의 유도 용량에서 티오펜탈나트륨은 태아에게 해로운 영향을 미치지 않습니다. 그러나 8mg/kg의 용량에서는 태아의 활동이 억제됩니다. 바르비투르산염이 태아의 뇌로 들어가는 것이 제한적인 이유는 산모의 체내 빠른 분포, 태반 순환, 태아의 간 청소, 그리고 태아 혈액 내 약물 희석 때문입니다. 티오펜탈나트륨은 유도 후 10분 이내에 제거하면 태아에게 안전한 것으로 간주됩니다. 제왕절개술 중 산모에게 투여한 신생아의 티오펜탈나트륨 농도의 절반은 11시간에서 43시간 사이입니다. 티오펜탈나트륨 사용은 미다졸람 유도에 비해 신생아의 중추신경계 기능 저하를 덜 유발하지만, 케타민 사용보다는 더 심합니다. 티오펜탈나트륨의 분포 용적은 임신 7~13주에 이미 변하며, 정자 수(SV) 증가에도 불구하고 임산부의 바르비투르산염 필요량은 약 20% 감소합니다. 수유부에게 바르비투르산염을 사용할 때는 주의가 필요합니다.
• 두개내 병리학. 바르비투르산염은 뇌실막, 뇌실막, 뇌실막상피, 뇌실막상피, 그리고 항경련 활성에 유익한 효과를 나타내기 때문에 신경외과 및 신경마취학에서 널리 사용됩니다. 메토헥시탈은 간질 환자에게 사용해서는 안 됩니다.
• 외래 환자 마취. 메토헥시탈 1회 볼루스 투여 후 각성은 티오펜탈나트륨 투여 후보다 더 빠르게 나타납니다. 그럼에도 불구하고, 메토헥시탈 투여 시 정신생리학적 검사 결과와 뇌파 패턴의 회복은 티오펜탈나트륨 투여 시보다 느립니다. 이는 전신 마취 후 24시간 동안 운전을 자제하도록 환자에게 권고하는 근거입니다.

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