베게너 육아 종증에서 신장 손상의 원인과 발병 기전

베게너 육아종증의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 베게너 육아종증의 발생과 감염 사이에 연관성이 있을 것으로 추정되며, 이는 겨울-봄철에 주로 호흡기 감염 후 질병이 자주 발생하고 악화되는 것을 통해 간접적으로 확인됩니다. 이는 항원(바이러스 또는 세균 유래)이 호흡기를 통해 유입되는 것과 관련이 있습니다. 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 보균자에서 질병 악화 빈도가 더 높은 것으로 알려져 있습니다.

최근 몇 년 동안, 베게너 육아종증의 발병 기전에서 중요한 역할은 항중성구 세포질 항체(ANCA)에 기인하는 것으로 여겨져 왔습니다. 1985년, FJ Van der Woude 등은 베게너 육아종증 환자에서 ANCA가 높은 빈도로 검출됨을 처음으로 입증하고 이러한 형태의 전신 혈관염에서 진단적 의의를 제시했습니다. 이후, ANCA는 다른 형태의 소혈관 혈관염(현미경적 다발혈관염 및 처그-스트라우스 증후군)에서도 검출되었으며, 이것이 이 질환군을 ANCA 연관 혈관염이라고 부르게 된 이유입니다. 나열된 질환 외에도, 이 그룹에는 신장 외 증상 없이 발생하는 초승달 모양의 모세혈관외 사구체신염도 포함되며, 이는 오늘날 신장 혈관의 국소 혈관염으로 간주됩니다. 이들의 독특한 특징은 혈관벽에 면역 침전물이 없거나 부족하다는 것인데, 이로 인해 "저면역 혈관염"이라는 용어가 생겨났습니다.

ANCA는 호중구의 일차 과립과 단핵구의 리소좀 내용물과 반응하는 항체의 이질성 집단입니다. 이 항체에는 프로테아제-3, 골수과산화효소, 그리고 드물게는 락토페린, 카텝신, 엘라스타아제와 같은 다른 효소들이 포함됩니다. ANCA에는 에탄올 고정 호중구의 간접 면역형광 시 발광 유형에 따라 세포질 ANCA(c-ANCA)와 핵주위 ANCA(p-ANCA)의 두 가지 유형이 있습니다.

세포질 ANCA는 주로 단백분해효소-3를 표적으로 하며, 베게너육아종증 환자에서 더 흔하게 발견되지만, 이 질환에 특이적인 것으로 여겨지지는 않습니다. 핵주위 ANCA는 90%의 경우 골수과산화효소를 표적으로 하며, 주로 현미경적 다발혈관염에서 검출되지만, 베게너육아종증에서도 검출될 수 있습니다.

베게너 과립종증과 미세 다발혈관염이 있는 환자의 신장 손상에서 다양한 유형의 ANCA가 검출되는 빈도.

연구 결과	베게너 과립종증, %	미세 다발혈관염, %
C-ANCA(ANCA to proteinase-3) 양성	65-70	35-45
양성 p-ANCA(골수과산화효소에 대한 ANCA)	15-25	45-55
음성 ANCA	10-20	10-20

현재까지 ANCA가 베게너 과립종증과 미세 다발혈관염의 혈청학적 표지자로 사용될 뿐만 아니라, 중요한 병인학적 역할을 한다는 것을 나타내는 데이터가 축적되었습니다.

• ANCA는 호중구를 활성화하여 혈관 내피세포에 부착하고, 단백질 분해 효소를 방출하여 과립을 제거하고, 활성도가 높은 산소 대사산물을 생성하여 혈관벽을 손상시키는 것으로 알려져 있습니다.
• ANCA는 호중구의 세포사멸을 가속화하는 능력이 있는 것으로 나타났으며, 이것이 식세포에 의한 이 세포의 제거 불량과 결합하면 혈관벽의 괴사성 변화가 진행될 수 있습니다.
• ANCA는 내피 세포 표면의 표적(단백질분해효소-3 및 골수과산화효소)과 상호작용하여 내피 세포 손상에 기여할 수 있다는 주장이 제기되었습니다. 이러한 상호작용은 사이토카인에 의해 활성화된 호중구에서 내피 세포막으로 방출된 ANCA 항원의 전좌 또는 염증성 사이토카인 자극 후 내피 세포에 의한 단백분해효소-3 합성의 결과로 가능합니다. 마지막 두 가지 기전은 혈관벽 내에 ANCA와 그 항원으로 구성된 면역 복합체의 형성을 실질적으로 유도하는데, 이는 언뜻 보기에 이 과정의 "저면역"적 특성과 모순됩니다. 이러한 면역 복합체의 수준은 표준 면역조직화학법으로는 검출할 수 없을 정도로 낮지만, 혈관벽을 손상시키기에는 충분할 가능성이 높습니다. 이제 이 가정을 뒷받침하는 증거가 확보되었습니다.

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베게너 과립종증의 병태생리

베게너 육아종증은 미세순환계와 근육 동맥의 광범위한 괴사성 범혈관염을 특징으로 합니다. 급성기에는 혈관벽의 분절성 섬유소양 괴사와 호중구의 침윤이 관찰됩니다. 핵형성(karyorrhexis) 현상이 흔히 관찰됩니다. 급성 염증이 가라앉으면서 호중구는 단핵구로, 괴사는 섬유화로 대체됩니다. 베게너 육아종증의 특징적인 소견은 주로 상기도와 폐와 같이 외부 환경과 소통하는 기관에 괴사성 육아종이 형성되는 것입니다. 육아종의 세포 구성은 다형성을 보입니다. 신선한 육아종에서는 호중구, 림프구, 상피모양 조직구, 피로고프-랑한스 세포와 유사한 거대 세포가 우세하고, 성숙된 육아종에서는 섬유아세포가 우세합니다. 폐의 새로운 육아종은 합쳐진 후 분해되는 경향이 있습니다.

신장 손상은 베게너육아종증의 세 번째 주요 증상으로, 환자의 80~90%에서 관찰됩니다. 동시에, 질병 발병 시점에 신장 병리 증상이 나타나는 경우는 20% 미만입니다. ANCA 관련 혈관염에서 신장 과정의 특성은 병리학적 특징에 따라 결정됩니다. 신장 내 소혈관의 괴사성 염증은 괴사성 사구체신염의 발생으로 나타납니다.

질병의 급성기에는 신장 크기가 정상이거나 약간 비대해지며, 신장 표면에는 흔히 작은 출혈이 있고, 실질은 창백하고 부종되어 있습니다. 부검 결과 약 20%의 사례에서 유두 괴사가 관찰되었으나, 이는 임상적으로 진단되지 않았습니다.

• 베게너 육아종증의 급성기는 초승달 모양을 가진 국소성 분절 괴사성 사구체신염의 양상을 특징으로 합니다. 가장 심각한 경우에는 거의 모든 사구체가 영향을 받으며, 일반적으로 개별 모세혈관 고리를 덮는 분절 괴사가 관찰되지만 사구체 모세혈관의 완전한 괴사도 가능합니다. 초승달 모양을 가진 사구체의 수는 과정의 심각도에 따라 10%에서 100%까지 다양합니다. 사구체 내 위치의 특성에 따라 초승달 모양은 피막 둘레의 50% 미만을 차지하는 분절형이거나 원형일 수 있습니다. 여러 저자에 따르면 신장 손상을 동반한 베게너 육아종증 환자의 15~50%에서 생검 검체에서 수많은 상피세포와 거대세포를 포함하는 육아종성 초승달 모양이 발견됩니다. 일부 환자에서는 육아종성 초승달 모양이 정상 세포와 함께 나타납니다. 병리학적 과정의 만성 단계에서는 분절성 또는 미만성 사구체경화증과 섬유성 초승달 모양이 관찰됩니다. 형태학적 변화가 빠르게 진행되기 때문에 사구체경화증은 활동성 사구체염과 공존할 수 있습니다.
• 소수의 베게너 육아종증 환자에서 세뇨관 간질 변화는 전형적인 간질성 육아종으로 나타날 수 있습니다. 부검 결과 상행직장정맥의 혈관염이 관찰되고, 약 20%의 사례에서 유두 괴사가 발생하는데, 이는 경피적 천자 신생검으로는 거의 발견할 수 없으며, 진단보다 더 자주 발생하는 것으로 보입니다. 만성기에는 세뇨관 위축과 간질 섬유증이 특징입니다. 면역조직화학 검사에서 신장 혈관과 사구체에 면역글로불린 침착은 관찰되지 않습니다. 이는 ANCA(R. Glassock, 1997의 분류에 따르면 III형) 존재와 관련된 저면역 혈관염 및 사구체신염의 특징적인 특징입니다.