비정형 자궁내막증식증에서 호르몬 요법 사용

자궁내막암(EC)은 부인과 종양 질환 중 가장 흔한 병리학적 형태이며, 환자의 3분의 2는 첫 번째 병인학적 변이에 속하며, 이 과정에 앞서 전암성 변화인 비정형 자궁내막 증식증(AGE)을 보입니다. 암 및 전암 치료의 현대적 추세는 장기 보존 방법을 사용하는 것이며, 비정형 자궁내막 증식증 환자를 치료하는 기존 접근법은 완치에서 재발 및 추가 진행까지 다양한 효과를 보입니다. 이러한 효능 지표의 확산은 자궁내막 병리 과정의 생물학적 특성과 관련이 있으며, 새로운 예후 지표의 탐색을 필요로 합니다. ESR 유전자의 메틸화는 자궁내막 병리 과정의 공격성과 치료 효과를 결정하는 생물학적 지표가 될 수 있습니다. 또한, 자궁내막암 환자의 15~40%에서 종양의 유전적 불안정성이 높은 것으로 나타났는데, 이는 미세위성 마커 분석 결과 미세위성 불안정성(MSI+)으로 나타났습니다. 이는 DNA 복구 효소 유전자에 돌연변이가 있을 수 있음을 의미합니다. MSI는 양성 자궁내막 병리에서 발생하여 질병 진행에 영향을 미치는 것으로 추정되며, 이에 대한 추가 연구가 필요합니다.

따라서 비정형 자궁내막 과형성증의 치료 효과와 근본적인 분자적 손상 사이의 관계를 파악하면 자궁내막암의 치료 및 예방 결과를 개선하기 위한 새로운 지표를 식별할 수 있는 가능성이 열립니다.

이 연구의 목적은 나이, MSI의 존재 여부, ESR 유전자의 메틸화에 따라 환자의 호르몬 요법을 이용한 비정형 자궁내막 과형성의 임상 효능, 재발률 및 진행을 조사하는 것입니다.

35세에서 69세 사이의 비정형 자궁내막 과형성 환자 67명을 대상으로 검사를 시행하였으며, 평균 연령은 55.7±5.3세였습니다. 환자들은 세 그룹으로 나뉘었습니다. 그룹 1 - MSI 환자(n = 15), 그룹 2 - ESR 유전자 메틸화 환자(n = 22), 그룹 3 - MSI와 ESR 유전자 메틸화 환자(n = 10). 대조군은 연구 대상 유전자 질환이 없는 AGE 환자 20명으로 구성되었습니다. 모든 사례에서 진단은 진단적 소파술 및/또는 표적 생검을 동반한 자궁경 검사를 통해 형태학적으로 확인되었습니다. 조직의 조직학적 검사는 표준 기법에 따라 시행되었습니다.

모든 환자에서 MSI+의 존재와 ESR 유전자의 메틸화는 중합효소 연쇄반응법을 사용하여 조직에서 연구되었습니다.조직(과형성 자궁내막)에서 DNA를 분리한 후, 페놀법을 사용하여 ESR 유전자의 프로모터 영역의 메틸화를 검출했으며, 이때 DNA는 메틸 민감성 제한효소로 처리되었습니다.MSI+ 유전체의 존재는 BAT 25 및 BAT 26 마커를 사용하여 확인했습니다.이 연구는 하르키우 의과대학 대학원 교육의 비롤라 연구실에서 수행되었습니다.모든 환자는 2004년 12월 31일자 우크라이나 보건부 의정서 제676호에 따른 계획에 따라 호르몬 요법을 받았습니다.호르몬 요법의 효과는 질병의 불만, 재발 및 진행 빈도를 통해 평가했습니다.연구 결과로 얻은 데이터는 χ2- 기준을 사용하여 일반적으로 허용되는 변동 통계 방법을 사용하여 처리했습니다.

비정형 자궁내막 과형성을 가진 생식기 및 폐경 전후 환자에서 MSI+ 및 ESR 유전자 메틸화의 존재 여부에 따른 호르몬 요법의 임상 효능에 대한 획득된 데이터는 치료 전 무주기성 혈성 분비물의 빈도가 미세위성 불안정성, ESR 유전자의 후성 유전적 장애 또는 두 가지 유형의 유전 질환의 존재 여부와 관계없이 백분율 측면에서 거의 동일함을 보여주었습니다. 치료 3개월 후, 대조군 환자와 두 가지 유형의 질환이 있는 환자의 무주기성 혈성 분비물 빈도는 1.5배 감소했고, 여성의 경우 MSI+가 있는 경우 1.25배 감소했고, ESR 유전자 메틸화 그룹에서는 1.4배 감소했습니다. 치료 종료 후, 분석된 증상은 훨씬 덜 자주 발견되었고, 가장 큰 임상 효과는 대조군 환자에서 나타났습니다(불만 빈도가 6배 감소). 다른 환자군에서는 무주기성 혈성 분비물의 빈도가 덜 감소했으며 유전적 변화의 유형에 따라 달랐습니다. ESR 유전자의 후성유전적 장애가 있는 환자에서 가장 좋은 임상 효과를 얻었고(불만 빈도가 3.5배 감소), MSI+ 표현형과 ESR 유전자 발현 장애가 있는 환자 그룹에서 가장 나쁜 임상 효과를 얻었습니다(불만 빈도가 1.5배 감소).

치료를 시작하기 전에 분석된 그룹에서 월경 전후 출혈의 빈도는 처음에는 달랐습니다. 두 가지 유형의 유전 질환이 있는 환자 그룹에서 출혈이 가장 적게 발생했고(30%), ESR 유전자의 메틸화가 있는 환자 그룹에서 출혈이 더 자주 발생했습니다(사례의 45%).

치료 효과에 대한 중간 분석 결과, 모든 환자군에서 뚜렷한 긍정적 변화가 나타났습니다. 치료 완료 후, 대조군과 2군에서 가장 큰 효과를 보였으며, 증상 발생 빈도가 각각 8배와 5배 감소했습니다. 현미부수체 불안정성(1군) 또는 두 가지 유형의 유전 질환(3군)을 가진 환자의 치료 효과는 더 낮았습니다(증상 발생 빈도가 3배 감소).

치료 전 월경과다 빈도는 MSI+ 표현형 환자의 33.3%에서 대조군 환자의 50%로 다양했습니다. 3개월 후 치료 효과는 모든 환자군에서 나타났습니다(MSI+ 표현형 환자의 1.25배에서 대조군의 2.5배). 치료 완료 후 월경과다 빈도는 유의미하게 감소했지만, 효과의 변동 또한 유의미했습니다. 가장 큰 효과는 대조군과 1군 환자에서 나타났습니다(월경과다 빈도는 각각 10배와 5배 감소).

치료 전, 월경 관련 하복부 통증은 20~31.8%의 환자에서 관찰되었습니다. 치료 효과에 대한 중간 분석 결과, MSI+ 환자를 제외한 모든 환자군에서 긍정적인 변화가 나타났습니다. 동시에, 6개월 후 모든 환자군에서 치료 효과가 나타났습니다. 대조군에서는 증상 발현 빈도가 5배 감소했고, ESR 유전자의 후성유전학적 질환이 있는 환자군은 3.5배 감소했으며, MSI+ 환자와 두 가지 유형의 유전 질환을 모두 가진 환자군에서는 월경 관련 하복부 통증이 사라졌습니다.

월경과 관련되지 않은 하복부 통증은 월경과 관련되지 않은 하복부 통증보다 흔하지 않았으며, 빈도는 13.3%(그룹 1)에서 20.0%(그룹 3)였습니다. 치료 시작 3개월 후 치료 결과를 평가한 결과, MSI+와 ESR 유전자 메틸화가 동반된 환자를 제외한 모든 환자군에서 긍정적인 결과가 나타났습니다. 치료 완료 후 모든 환자군에서 치료 효과가 확인되었으며, 월경과 관련되지 않은 하복부 통증이 사라진 것이 특징이었습니다. 다만 ESR 유전자 기능 장애가 있는 환자에서는 이 증상의 빈도가 3배 감소했습니다.

따라서, 비정형 자궁내막 과형성을 가진 생식기 및 폐경 전후 연령의 환자에서 MSI+ 존재 및 ESR 유전자 기능 장애에 따른 호르몬 요법의 임상적 효능에 대한 분석을 통해 여러 경향을 확인할 수 있었습니다. 첫째, 모든 군의 대부분 환자는 치료 시작 전에 유사한 빈도의 증상을 보였습니다. 차이점은 월경 과다의 빈도와, 그보다 덜하지만 하복부 통증이었습니다. 그러나 이러한 증상은 분석된 유전 질환에 따라 달라지지 않았습니다. 둘째, 3개월 후 시행된 치료 효능 분석 결과, 이 단계에서는 전형적인 증상의 빈도가 감소하는 경향이 뚜렷하게 나타났습니다. 이러한 경향은 이후 치료 기간 동안 지속되었습니다. 따라서 치료 효능에 대한 중간 분석은 향후 전략을 결정하고 수정하기 위해 수행되어야 하는 중요한 치료 단계입니다. 셋째, 비정형 자궁내막 과형성을 가진 생식기 및 폐경 전후 연령의 환자에서 분석된 군 간의 치료 효능은 달랐습니다. 질병 증상 빈도 감소는 대조군 환자에서 가장 크게 나타났고, 다른 군에서는 효과가 1.5~3배 낮았으며, 이는 유전 질환의 유형에 따라 달랐습니다. 따라서 증상 빈도 감소가 가장 미미한 것은 유전체 미세부수체 불안정성과 ESR 유전자 발현 이상이 복합된 환자군이었습니다.

MSI+와 ESR 유전자의 메틸화 여부와 관계없이 생식 가능 연령의 환자는 더 나은 치료 결과를 보였습니다.

생식 가능 연령 환자의 치료 효율 분석 결과 대조군에서는 재발이 없었습니다. 환자에게 ESR 유전자의 후성유전적 장애가 있으면 치료 결과가 악화되었고, 28.6%의 경우 비정형 자궁내막 과형성이 재발했습니다. MSI+ 표현형을 가진 환자군에서 가장 나쁜 결과가 기록되었으며, 환자의 유전체 미세위성 불안정성과 ESR 유전자 기능 장애가 결합된 경우 약간 더 나은 지표가 달성되었습니다. 유전체 미세위성 불안정성을 가진 환자 수가 적거나 MSI+와 ESR 유전자 메틸화가 결합된 경우 얻은 결과의 신뢰성에 대해 말하는 것은 정확하지 않습니다. 그러나 일반적으로 이 연령대 여성의 경우 유전적 장애가 발생하면 호르몬 요법의 효과가 크게 감소하는 것이 특징입니다.

폐경전기 환자들은 치료 방법에 더 나쁜 반응을 보였다. 따라서 대조군에서 비정형 자궁내막 과형성증의 재발률은 22.2%였다. 여성의 유전 질환 발생은 치료 효과의 유의미한 감소를 동반했다. 유전체의 미세위성 불안정성(재발 사례의 60.0%, p < 0.05)과 MSI+와 ESR 유전자 메틸화의 병용(재발 사례의 66.7%, p < 0.01) 환자군에서 대조군에 비해 유의미하게 나쁜 결과를 얻었다. ESR 유전자 발현 장애가 있는 환자에서 치료 결과는 대조군보다 2.3배 더 나빴다(p > 0.05). 이 연령대 여성의 특징은 유전적 요인에 따라 비정형 자궁내막 과형증의 재발 빈도에 상당한 차이가 있을 뿐만 아니라, 관찰 사례의 절반 이상에서 비정형 자궁내막 과형증이 재발하고 자궁내막암으로 진행되는 비율이 상당하다는 것입니다.

분석된 그룹에서 폐경기 비정형 자궁내막 과형성 환자 수가 적어 결과의 신뢰성에 대해 말할 수 없습니다. 그러나 이 연령대에서 확인된 추세는 다른 연령대 환자에서 얻은 결과와 일치합니다. 이와 관련하여 재발 빈도와 유전적 질환 간의 상관관계가 존재한다고 말할 수 있는 근거가 더 많습니다. 특히 대조군에서 비정형 자궁내막 과형성 재발 빈도가 가장 낮았습니다. 가장 나쁜 결과는 MSI+ 표현형을 가진 환자 그룹과 ESR 유전자의 후성유전학적 장애와 미세위성 불안정성이 결합된 경우 얻어졌습니다. ESR 유전자의 메틸화가 있는 환자의 치료 결과는 대조군보다 2배 더 나빴습니다.

따라서, 실시된 분석은 비정형 자궁내막 과형성 환자의 재발 및 질병 진행 발생률에 상당한 차이가 있음을 나타내는 반면, 치료 결과는 환자의 연령과 MSI+ 및/또는 ESR 유전자 메틸화의 존재 여부에 따라 달라집니다. 가장 좋은 치료 결과는 생식 가능 연령의 여성에서 얻어졌습니다. 환자의 재발 및 질병 진행 발생률은 연령에 따라 증가했습니다. 그러나 환자에게 유전체의 미세위성 불안정성, ESR 유전자의 후성유전학적 장애 또는 이들의 조합이 있는 경우 치료 효과가 감소합니다. 이러한 의존성은 모든 연령대의 여성에서 관찰되며 장애 유형과 명확한 관련이 있습니다. 특히, ESR 유전자의 발현 장애는 비정형 자궁내막 과형성 재발 발생률의 확실한 증가로 이어집니다(대조군 대비 3배, p < 0.01). 환자의 유전체 미세위성 불안정성 진단은 재발 및 질병 진행의 훨씬 더 큰 증가(ESR 유전자 메틸화 환자에 비해 1.4배)를 동반합니다. MSI+와 ESR 유전자 메틸화가 함께 나타나는 환자는 유전체 미세위성 불안정성만 있는 환자군(재발의 각각 70.0%와 66.6%)에 비해 치료 효율이 약간 감소했습니다. 얻어진 데이터는 비정형 자궁내막 과형성 환자에서 MSI+, ESR 유전자 메틸화 또는 이들의 조합 형태의 유전적 질환이 존재할 경우 표준 호르몬 요법의 효율이 몇 배나 감소함을 나타냅니다. 이러한 치료 효율 감소는 다음과 같은 측면 때문일 수 있습니다. 위의 유전적 질환은 비정형 과형성 치료의 발달 및 효율에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 비정형성을 동반하지 않는 자궁내막 과형성에서 비정형으로, 그리고 암으로 진행되는 요인이기도 합니다.

수행된 연구를 통해 다음과 같은 결론을 도출할 수 있었습니다.

비정형 자궁내막증 환자에서 유전체 미세부수체 불안정성, ESR 유전자 메틸화 또는 이들의 조합은 특징적인 임상 증상을 나타내지 않습니다.
호르몬 치료 중 비정형 자궁내막증의 임상 증상 빈도 및 중증도 감소는 호르몬 치료의 효과를 평가하는 보조적인 기준으로 활용될 수 있습니다.

환자의 연령에 관계없이, 비정형 자궁내막 과형성에 대한 표준 호르몬 치료의 효과는 환자가 MSI+, ESR 유전자 메틸화 또는 이 두 가지의 조합으로 진단받은 경우 현저히 감소합니다.

MSI+ 또는 ESR 유전자 메틸화와 MSI+가 결합된 환자에게 호르몬 치료를 시행할 경우, 비정형 자궁내막 과형증의 재발 및 진행 빈도가 높으므로, 적절한 시기에 치료법을 교정하거나 보다 근본적인 치료법을 사용해야 합니다.

NA 셰르비나 교수, MA 카르타쇼바. 미세부수체 불안정성 및 ESR 유전자 메틸화를 동반한 비정형 자궁내막 증식증 환자의 호르몬 치료 사용 // 국제 의학 저널 - 2012년 4호