다발성 경화증: 원인과 병인

다발성 경화증의 원인

다발성 경화증의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 바이러스 나 다른 감염원이이 질병의 유일한 원인이라는 결정적인 증거는 없습니다. 그러나 바이러스는 역학 데이터와 자신의 잘 알려진 속성 중 일부에 의해 확인 된 질병의 가능성이 가장 높은 원인 인자로 간주되었다. 특정 바이러스는 면역계의 상태에 영향을 미치고 중추 신경계의 잠재 성 형태로 지속되어 중추 신경계에서 탈수 초를 유발할 수 있습니다. 더욱이, 일부 데이터에 따르면, 다발성 경화증 환자의 경우 홍역 바이러스에 대한 반응이 강화되는 등 자주 발생하는 일부 바이러스에 대한 면역 반응이 변화합니다. 홍역 감염의 드문 합병증, 질병의 분명히 성공적으로 해결 한 후 몇 년에 자체 명단 - 중추 신경계에서 바이러스의 모델 지속성 아 급성 경화성 범 뇌염 수 있습니다. 일부 바이러스 및 일부 박테리아는 급성 전파 성 뇌척수염 (OMEM) 의 발병 과 연관 될 수 있습니다 . 이것은 일반적으로 다발성 경화증과 병리학 적으로 유사 하나 그것과 동일하지 않은 단상 성 탈수 초성 질환입니다. 그것은 바이러스가 홍역 바이러스에 가까운 개 디스템퍼이라고 가정하고, "차 개는 영국군에 의해 섬에 가져온에서 페로 제도의 토착 주민이 잡은 다발성 경화증»Kurtzke,의 영향이었다. 관련 쥐 뇌척수염 바이러스 Teylers 피 코르 나 바이러스과의 바이러스 - 설치류 중추 신경계의 탈수 초화의 실험 모델, 자연 호스트.

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바이러스 유도 탈수 초의 가능한 기전

• 직접적인 바이러스 노출
• oligodentrocytes 또는 Schwann 세포에 바이러스의 침투는 세포 용해 또는 세포 대사의 변화로 탈수 초를 유발합니다
• 바이러스 또는 그 생성물에 의한 myelin 막 파괴
• 바이러스 유도 면역 반응
• 항체 생성 및 / 또는 세포막상의 바이러스 성 항원에 대한 반응에 의한 세포 매개 반응
• 미엘린 항원에 대한 숙주 유기체의 민감화
• 감염의 영향을받는 미엘린의 분해가 전체 혈류로 들어가는 단편
• 바이러스 성 봉투로 myelin 항원의 통합
• 미엘린 막 항원의 변형
• myelin 바이러스 및 단백질의 교차 반응 항원
• 측면 탈수 용
• 바이러스의 영향을받는 면역계의 조절 기작의 기능 장애

이 질병은 척추 형태의 다발성 경화증과 유사하게 레트로 바이러스 ( human T-cell lymphotropic virus type I) 인 레트로 바이러스 (retrovirus )에 의해 발생 합니다. 이 질병은 열대성 경련 마비 근절이나 HIV 관련 골수 증 등 다양한 지리적 영역으로 알려져 있습니다. 열대 경직성 paraparesis, 및 HIV 관련 척수증은 혈관 및 탈수 초화를 특징으로하는 진행성 천천히 척수증이다. 다발성 경화증은 레트로 바이러스에 의해 발생한다는 증거는, 인간 T 세포 lymphotropic 바이러스 유형의 DNA 시퀀스가 나는 다발성 경화증을 가진 일부 환자에서 검출되었다는 사실에도 불구하고, 결정적이 남아있다. 일부 보고서에 따르면 단순 포진 바이러스 타입 6으로 아 급성 감염과 관련된 대규모 탈수 초화로 설명, 다발성 경화증의 개발은 특정 특히 세균과 관련 될 수있다 - 클라미디아, 그러나 또한 확인해야합니다.

다발성 경화증 발병에서의 유전 적 요인의 역할

다발성 경화증의 소인 형성에 인종적 및 민족적 요인의 역할은 외부 요인의 영향으로부터 분리하기가 어렵습니다. 예를 들어, 스칸디나비아와 서유럽에서 이민자의 후손, 다발성 경화증의 위험이 높은 특징, 캐나다, 또한 다발성 경화증의 상대적으로 높은 유병률을 가지고 미국의 북부와 서부 지역은 식민지. 일본은 적도에서 같은 거리에 있지만이 나라의 다발성 경화증의 유병률은 낮습니다. 더욱이, 여러 연구 결과에 따르면이 질병을 개발할 위험은 같은 지역에 살고있는 다른 민족들에게 동일하지 않습니다. 따라서, 질병은 에스키모, 이누이트, 인도, 호주 원주민 마오리 뉴질랜드 또는 사미 족을 포함한 고유의 일부 민족 순수한 인구, 아프리카 흑인의 희귀하고 알 수 없습니다.

다발성 경화증에 걸리기 쉬운 유전 적 지표는 쌍둥이와이 질환의 가족 사례 연구에서 밝혀졌습니다. 서방 국가에서 환자의 가장 가까운 친척 (친족 1 위)은 병에 걸릴 위험이 인구 평균보다 20-50 배 높습니다. 일란성 쌍둥이의 일치도는 몇 가지 연구에 따르면 약 30 %이며, 형제 쌍생아와 다른 형제 자매의 경우에는 5 % 미만입니다. 또한, 자기 공명 치료 (MRI)가 뇌의 무증상 병변을 밝혀내는 경우를 고려할 때 일란성 쌍둥이의 일치 정도가 더 높을 수 있음이 나타났습니다. 이 연구에서 질병의 임상 특징이나 중증도는 가족 성질에 의존하지 않았습니다. 다발성 경화증과 관련된 특정 유전자는 밝혀지지 않았으며이 질병의 전염 유형은 다 유전자 유전 (polygenic inheritance)에 해당합니다.

게놈 스크리닝

다발성 경화증의 가능한 유전자를 확인하기 위해 전체 게놈의 스크리닝을 수행하는 다기관 연구가 수행됩니다. 인간 게놈의 90 % 이상에 대한 시험 이러한 연구하지만, 질병의 유전 적 마커에서 찾을 수 없습니다. 미국과 영국의 연구자들은 HLA 영역이 적당히 강한 연관성을 보여 주었다 있지만 동시에 그것은 HLA의 특정 대립 유전자를 운반하는 다발성 경화증 개인에 대한 감수성 증가의 데이터와 일치 여섯 번째 염색체 (6r21)의 짧은 팔에 HLA 영역과 유전 적 연관성을 밝혀 핀란드 과학자들은 5 번 염색체의 짧은 팔에 지역화 된 유전자와 강한 링크를 확인했다으로 캐나다 과학자들은 이러한 링크를 찾았지만하지 않았습니다. 일부 HLA 대립 유전자가 다발성 경화증의 위험이 높은, 특히 일배 체형 HLA-DR2 (하위 Drw15)와 관련이 있다는 것은 알려져있다. 인구의 평균보다 4 배 높은 대립 유전자 DR2을, 흰색, 유럽 및 북미에서 다발성 경화증을 개발 수행의 위험. 그러나, 이러한 특성의 예측값은 환자 30-50 % 이후, 제한 다발성 경화증 제외-DR2, 한편, DR2는 일반적인 개체군의 20 %에서 발견된다.

다발성 경화증 발병 위험도

여성의 젊은 나이에 다발성 경화증이 발병 할 위험은 남성보다 2 배 높습니다. 그러나 40 년이 지나면 다발성 경화증 환자의 성비가 동등해진다. 이 질병을 발병 할 위험이 가장 높은시기는 2 ~ 6 십년에 해당하며 어린 아이와 노인들 사이에 다발성 경화증이보고 된 경우도 있습니다. 여러 연구에 따르면 소아기의 다발성 경화증은 임상 적 또는 과정의 과정에서 성인과 크게 다르지 않습니다. 60 세 이후에는 다발성 경화증이 드물게 발생하며 일부 임상 시리즈에서는이 경우가 전체 사례 수의 1 % 미만입니다.

사회 경제적 지위가 높을수록 질병의 위험도가 높아지며 옮겨진 바이러스 감염은 질병 악화와 관련이 있습니다. 물리적 인 외상이 다발성 경화증의 원인 일 수 있다고 제안되었지만, 이러한 연관성은 회고 적 연구 나 전향 적 연구에 의해 설득력있게 확인되지 않았기 때문에 논란의 여지가있다. 임신 기간 동안의 질병 경과에 대한 연구에 따르면이 기간 동안 질병의 활동은 감소하지만, 출산 후 첫 6 개월 동안 질병의 악화 위험이 증가합니다.

Myelin-oligodendocyt 복합체

수초는 대 직경 축색 돌기를 둘러싼 복잡한 대사 작용을하는 층 껍질입니다. 희소 돌기 아교 세포 (중추 신경계에서)와 Schwann 세포 ( 말초 신경계에서 - PNS )의 이층 막 파생물에 의해 형성됩니다 . 막의 내부 층은 상응하는 미엘린 형성 세포의 세포질로 채워진다. Myelin sheath는 직접적인 손상에 민감하지만, 그것을 형성하는 세포에 손상을 입을 수도 있습니다. 중추 신경계와 PNS의 수초 (myelin sheath)는 염증성 손상에 대해 다른 감도를 가지고 있습니다. 이 경우 myelin PNS는 중추 신경계의 탈수 초 동안 손상 될 가능성이 적고 그 반대도 마찬가지입니다. Myelin CNS와 PNS의 차이점은 구조 단백질 구조, 항원 구조, 해당 세포와의 기능적 관계 모두에 있습니다. Myelin CNS에서 주요 구조 단백질은 세포 외 공간에서 접촉하는 protelipid 단백질 (50 %)입니다. 다음으로 가장 널리 퍼져있는 단백질은 myelin 염기성 단백질 (30 %)로 2 층 멤브레인의 내면에 국한되어 있습니다. 다른 단백질은 소량으로 존재하지만 다발성 경화증의 면역 병리학 적 생성에서 항원의 역할을 할 수 있습니다. 여기에는 myelin-associated glycoprotein (1 %)과 myelin-oligodendrocyte glycoprotein (1 % 미만)이 포함됩니다.

중추 신경계의 myelin oligogendrocyte 복합체는 PNS의 myelin-lemocyte 복합체보다 많은 축삭을 덮기 때문에 손상에보다 민감합니다. 따라서, 중추 신경계에서는 하나의 희소 돌기 아교 세포가 35 개의 축삭으로 수초화 될 수있는 반면 PNS에서는 축삭 당 하나의 Schwann 세포가 필요하다.

미엘린 - Ranvier의 노드 - 특정 전문 분야 엑손의 활동 전위의 생성을 제공 나트륨 채널의 치우침과 함께, 높은 저항 및 낮은 전도성을 가진 물질. 이러한 차단은 myelin으로 덮힌 두 개의 사이트 경계에서 형성됩니다. 신경 임펄스 결과가 불연속 점프에 신경 섬유를 따라 이동함에 축삭 막의 탈분극 만 Ranvier의 노드에서 발생 - 차단을 가로채는 - 호출 약진을 수행이 신속하고 에너지 절약 방법.

수초 oligodendrotsitarny 착체 손상 다양한 요인에 민감하기 때문에 - 대사, 감염성, 저산소 - 허혈, 염증 - 탈수 초화 질환은 다양 할 수있다. 탈수 초성 질병의 공통적 인 특징은 축색 돌기 및 다른지지 요소의 상대적 보존과 함께 myelin sheath 파괴입니다. 일산화탄소 중독 또는 다른 독성 물질, 간 기능 장애, 비타민 B12 결핍, 또는 바이러스 감염 postvirusnye 반응을 포함하는 다른 효과의 수치는, 다발성 경화증 진단 과정에서 제외한다. 다발성 경화증 또는 도매 시장에서 주요한 염증성 탈수 초 염증성 세포 및 피질 하 백질 병변의 다발성 병변 분포의 혈관 주위 침윤을 특징으로 대칭 또는 통합 될 수있다.

다발성 경화증의 병형

임상 적 특성 및 불균일 흐름 환자를 비교하면, 다발성 경화증에 대한 중요한 정보는 탈수 초화의 초점 동일한 환자의 다양한 제한 (플라크)의 비교 학적 연구에서 수득 하였다. 환자 중 일부는 새로 개발 된 다발성 경화증의 번개 과정의 결과로 사망했으며 일부는 질병의 후반부에 합병증이나 합병증으로 사망했습니다.

다발성 경화증이있는 뇌와 척수의 육안 적 변화는 일반적으로 두드러지지 않습니다. 심실의 확장과 함께 대뇌 피질의 가벼운 위축뿐만 아니라 트렁크와 척수의 위축이 기록됩니다. 교량, 골수, 뇌량의 복부 표면에, 시신경 및 척수 아래 플라크의 존재를 나타내는 고밀도 분홍빛 회색 홈을 검출 할 수있다. 플라크는 하얀 물질에서 발견되며 때로는 뇌의 회색 물질에서 발견됩니다. 플라크는 대부분 백색질의 특정 영역에 위치합니다 (예 : 작은 정맥이나 모세 혈관 근처). 종종 그들은 측면 심실 근처에 감지 - 정맥은 내부 벽을 따라뿐만 아니라 뇌간 및 척수에 따라 Subependymal 그 지역에 위치 - pial 정맥 백질에 인접. Periventricular zone의 개별 plaque는 특히 lateral lateral ventricles의 후각의 영역에서 증가함에 따라 합쳐지는 경향이 있습니다. 대뇌 반구의 하얀 물질에서 심실에 수직 인 이산 난원 플라크는 Davson의 손가락이라고 불린다. 조직 학적으로 그들은 실질 염증을 동반하거나 동반하지 않는 염증의 제한된 영역이며, 실질 세포를 둘러싸고 백질 내부로의 방사상 운동에 해당합니다.

임상 적 및 병리학 적 데이터는 시신경과 경부 척수의 탈수 초성 질환에서 빈번한 병변을 나타낸다. 이러한 구조에서 플라크의 빈번한 형성은 안구 운동이나 목 굽힘으로 경험하는 기계적 스트레칭에 의해 설명되지만,이 가설의 타당성은 증명되지 않았다. 종종 뇌의 일부 영역, 즉 네 번째 뇌실의 바닥, periakveduktalnaya zone, 뇌량계, 뇌간, 소뇌 구역. 대뇌 반구 (대뇌 피질의 전이 구역)의 회색 및 흰색 물질의 연결 부위도 포함될 수 있지만 대뇌 피질의 U 자 모양은 보통 손상되지 않습니다.

다발성 경화증을 동반 한 다발 탈수 초법이 원칙입니다. (시신경 병리 제외) 뇌 손상 환자의 7 %에서 다발성 경화증 환자 70 명의 부검 시리즈에서 척수의 참여와 관련, 환자의 13 %는 뇌의 개입없이 척수 손상이 없었했다.

다발성 경화증의 조직 학적 변화

탈수 초 전의 가장 초기 변화에 대한 의문점은 논란의 여지가있다. 뇌에서 탈수 초화 및 정상 유수화 백질 모두 다발성 경화증 환자에서 임파구, 엽 세포 및 대 식세포로 구성된 혈관 주위 침윤이 검출됩니다. 뇌척수액 시스템의 순환과 연결되어 뇌의 실질과 혈관 사이의 로빈 -이 세포들은 Virchow perivenulyarnyh 공간에 축적 될 수 있습니다. 이 데이터는 다발성 경화증에서 면역계의 중요한 병리학 적 역할의 증거로 간주 될 수 있습니다. 간접적 인 징후에 따르면, 염증 반응은 myelin의 변화의 결과로서뿐만 아니라 발생합니다. 이것은 myelinated fibres가없는 망막에서 유사한 림프구의 perivascular 클러스터의 다발성 경화증 환자에서의 존재에 의해 입증됩니다. 다발성 경화증에서는 혈관 주위에 침윤이 있고 혈관 장벽의 초점 장애가 관찰됩니다.

다발성 경화증의 병소에서 myelin의 분해 메커니즘에 대한 다양한 해석이 제안된다. 어떤 사람들은 단핵구가 이미 다른 요인에 의해 파괴 된 myelin sheath의 단편만을 흡수한다고 믿습니다. 다른 사람들은 단핵 세포가 myelin의 파괴에 직접적으로 관여한다고 생각합니다. 대 식세포 멤브레인은 myelin sheath에 인접한 clathrin-coated cavity를 포함합니다. 이 영역에서 Fc 의존성 상호 작용이 항체와 수용체 사이에서 발생하여 단핵 세포에 의한 수초의 옵 소닌 작용을 일으키는 것으로 여겨진다. 또한 대 식세포가 myelin sheath에 직접 침투하여 myelin 내부에 소포가 형성되는 것으로 나타났습니다.

대 식세포의 세포질에서 수초 분해 (myelin degradation) 생성물은 급성 탈수 초성 마커이다. 이러한 macrophage - located 조각의 구성과 ultrastructure은 정상 myelin에 해당합니다. 붕괴가 끊어짐에 따라 미세 구조가 파괴되고 중성 지방이 떨어지며 대 식세포가 거품 모양을 갖게됩니다. 이러한 대 식세포는 병소에서 훨씬 더 천천히 사라지며 급성 탈수 초 후 6 개월에서 12 개월 사이에 발견됩니다.

"신선한"demielinizschatsii 병변 세포, 바람직하게는 B 세포, 형질 세포, CD4 많은 특징 ⁺ 및 CD8 ⁺ 플라크 내에서 모서리에서 발견되는 T 림프구의 초기 제트 식세포. 형태 학적으로, 볼 형태의 급성 축삭 변화가 검출 될 수있다. 완전 또는 불 연속적 재수술은 종종 초점의 주변부에서 관찰됩니다. 때로는 이러한 인접한 영역이나 반복 된 탈수 초의 징후가 있습니다. 때때로 전체 플라크가 재 유착됩니다. 이러한 검사는 육안 검사와 신경 영상을 통해 주변의 정상적인 백색질과 합병되기 때문에 "음영"이라고 불립니다.

재 융합을 제공하는 세포 집단의 기원은 아직 알려지지 않았다. 희소 돌기 아교 세포의 Remyelinate 소스가 성숙 세포가 병변의 파괴를 탈출 할 수있다, 주변 지역, 또는 젊은 희소 돌기 아교 세포에서 마이그레이션 세포 전구 세포에서 생성 된. 성숙한 희소 돌기 아교 세포의 파괴 정도가 매우 다양 할 수있는 특정 발발에서 재수술의 가능성을 결정하는 것으로 제시됩니다. Schwann 세포가 척수로 이동하여 축색 돌기를 재 형성하는 능력에 대해보고되었다.

정상 축색 돌기와 비교하여, 재 수초화 된 축색 돌기는 수초가 짧아지고 수초가 짧아지고 수초가 짧아지며 수초가 짧아집니다. 실험 데이터에 의하면 탈수 초 축삭은 전기 생리 기능을 회복 할 수 있지만 다발성 경화증의 증상 퇴행으로 인한 것인지는 알려져 있지 않습니다. 재유 수화 후 실험적 MS 효과적인 세포 이식 할 수 있음을 나타낸다 정상적인 전도 거의 완전한 복원을 관찰 그래프트 교세포를 통해 탈수 초 축색.

비활성 중심 부위가있는 오래된 병소는 대개 작은 수의 대 식세포와 다른 염증 세포를 포함하지만, 활성화 된 탈수 초화가 가장자리에서 발생할 수 있고 염증성 침투가 나타낼 수 있습니다. 만성적으로 탈수 초 된 축색 돌기는 섬유질 성상 세포 과정의 기질로 만들어 지므로 "경화증"이라는 용어를 사용합니다. 혈관 벽은 hyalinization에 의해 두껍게 할 수 있습니다. 재 합성에 대한 잠재력은 희소 한 진핵 세포의 활력이 거의 보존되지 않았기 때문에 낡은 병원에서보다 낮은 것으로 보인다.

자기 공명 영상 (Magnetic resonance imaging, MRI)은 매우 민감한 방법으로 플라크 이미지를 얻을 수 있습니다. 일반적인 MP 신호가 부종을 탈락, gliosis 또는 축삭의 손실로부터 확실하게 구분하지는 않지만, 이러한 병소는 종종 탈수 초의 병소라고 불립니다. 뇌 및 척수의 시상, 관상 및 축 방향 MRI 이미지를 통해이 환자의 영향을받은 부위의 지형을 연구 할 수 있습니다. 뇌의 시상 면상에서, 뇌량계의 초점은 잘 보이고 시각적 인 빛을 통해 피질로 퍼져 나갑니다. 관상 영상은 심실의 벽과 관련하여 초점의 위치를 연구 할 수있게합니다. 축상 이미지는 초점의 위치와 정량을 결정하는 데 가장 적합합니다. Hyperintense (흰색) 영역, 정상 백질 어두운 배경에 좋은 대조하지만 저조한 뇌척수액 (CSF)과 심실로 분화 시각 T2 강조 영상의 다발성 경화증의 발병. 양성자 농도 모드의 이미지에서 초점은 CSF보다 강도가 높고 어두운 색을 띤 외부의 흰색 물질이 있습니다. FLAIR 모드 (반전 감소 반전 복구)의 이미지에서는 초점과 주변의 흰색 문제 사이의 대비가 향상됩니다.

MPT, MPC 및 다발성 경화증의 병리학 적 변화의 진화

역학에서 자기 공명 단층 촬영을 수행하면 시간의 두뇌에서 병리학 적 변화의 발달에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 혈액 - 뇌 장벽의 완전성은 콘트라스트 물질을 사용하여 평가 될 수있다 - dietientriaminpenta 가돌리늄 아세테이트 (GD-DPTA) - 상자성가 T1 강조 영상의 초점보다 역동적보고있다 셀을 둘러싼 물 양성자의 완화 시간 T1을 강화한다. 혈액 뇌 장벽의 투과성은 Gd를 함유하는 내피 세포 내의 소포의 존재와 관련이있다. 실험실 동물 및 인간에 대한 연구에서, Gd-DPTA의 콘트라스트의 정도는 혈관 주위 염증의 정도를 반영한다는 것이 밝혀졌습니다. Gd-DPTA가 도입 된 일련의 MRI에서 2 주에서 3 개월까지 지속되는 foci 개발의 초기 단계에서 대조가 나타납니다. 촛점이 대조를 멈 추면, T2 강조 영상에서 고휘도 영역으로 완전히 사라지거나 나타나게됩니다.

초점의 활동이 다발성 경화증의 과정과 관련되어 있음에도 불구하고 MRI에서 초점의 국소화는 종종 임상 증상과 일치하지 않습니다. 예를 들어, 새로운 초점은 주로 진행성 다발성 경화증보다 2 차 진행 신호 증폭을 생성합니다. 이러한 변화는 T2 가중 영상과 T1 강조 영상 모두에서 대조군과 대조적으로 두드러지게 나타나며 혈관성 부종의 존재와 세포 외 수분의 증가를 나타낸다. 활성 초점의 검출은 더 많은 용량의 Gd-DPTA를 투여함으로써 향상 될 수있다.

자기 공명 분광 (MRS)은 뇌의 대사를 정량한다 , 생체 내에서 신경 세포에 포함 된 양성자 공명 N-acetylaspartate (NAA)에 의해 축삭의 무결성을 결정한다. 보다 큰 초점 (종래의 MRI에 따라)과보다 심각한 질병에서는 초점의 NAA 수준이 낮습니다.

다발성 경화증의 면역 병리학

전문가들 사이에, 다발성 경화증의 근거는 하나 이상의 중추 신경계 미엘린 항원에 대한 세포 성 면역 반응이다. 탈수 초성 발달의 초기 단계에서의 조직 병리학 적 변화는 T- 림프구의 핵심 역할을 설득력있게 입증한다. T-helpers (CD4- 림프구)는 초기에 발병에서 검출되어 염증성 캐스케이드를 일으키는 것으로 여겨집니다. 노상의 경계에서와 혈관 주위 공간에 위치한 소음기 / 세포 독성 T 세포 (CD8 림프구) kontrregulyatorny 염증성 과정에 영향을 미칠 수있다. 또한,이 주 조직 적합성 복합체 (MHC)의 식 분자의 면역 반응성을 향상 로컬 검출 I 및 클래스 II 면역 및 성상 세포와 혈관 내피 세포를 포함한 세포에 비 - 면역. 따라서, 이들 세포는 미엘린의자가 항원을 CD8 및 CD4 세포에 제시함으로써 면역 반응에 잠재적으로 참여할 수있다. Oligodendrocytes는 MHC class I 또는 II 분자를 발현하지 않는 것으로 보이므로 면역 병원체 형성에 중요한 역할을하지 않음을 나타냅니다. 발병 지역에 위치한 대 식세포는 말초에서 중추 신경계로 모집되거나 국소 소교 세포로부터 형성된다.

다발성 경화증의 특정자가 항원이 확인되지는 않지만, 공급이 질병이 하나 개 이상의 수초 항원에 대한 T 세포 증식 반응에 기반을두고 있다는 가설을 취할 수있다. 초기에 미엘린 항원에 대한 T 세포 수용체의 특이성 아마도 의한 동일계 세포에서 T가자가 항원의 넓은 범위에 대한 선호도를 획득하는 "에피토프 팽창 '현상으로, 질병의 전개 단계의 T 세포 수용체의 레퍼토리에 대응할 수 없다. 수있는 미엘린 염기성 단백질 (MBP), proteoliiidnym 단백질 (PLB) 수초 assoschiirovannym의 glikoiroteinom (MAG) 수초 oligodendrotsitarnym의 glikoiroteinom 비롯한 CNS의 미엘린 여러 항원과 반응 다발성 경화증 환자의 말초 T 세포 ( MOG). 그러나, MBP와 PLB에 반응 T 세포는 건강한 사람에서 발견.

다발성 경화증이 활성화 된 T 세포 민감성 미엘린에 의해 유발되는 경우 이는 면역 내성의 기전을 침해 함을 의미합니다. 중앙 면역 내성은 발달 초기에 흉선에서 형성되며,자가 항원에 대한 친화력을 가진 사람을 제거하는 GTG의 항원을 인식하는 T 세포의 양성 및 음성성 선택과 관련됩니다. 말초 면역 내성은 잠재적으로자가 반응성 세포를 적극적으로 억제함으로써 뒷받침됩니다. 후자는 일반적으로 면역 체계와 관련하여 "특권 존"이기 때문에 중추 신경계의 항원에 대한 내성이 어떻게 발생 하는지는 알려지지 않았다. T 세포는 MHC CNS 외부와 접촉하는 데이터 (oligodendrotsitarnyh 선 표시) 개구 골리-MBP 유전자 덕분 얻어진다. 태아의 흉선, 비장 및 백혈구에서 발현되는이 유전자는 흉선 내 MBM 반응성 T 세포의 양성 또는 음성의 선택 메커니즘에 참여할 수있다.

다발성 경화증 환자에서 T 세포의 병원성 클론의 수가 제한적인지를 결정하기위한 특별한 연구가 수행되었다. 이들 연구의 대부분에서, T 세포 수용체의 알파 - 베타 사슬의 특이성은 유전자 재 배열 및 항원 - 유도 된 증식 데이터에 의해 연구되었다. 이 연구에서 T 세포의 원천은 뇌 조직, 뇌척수액 및 말초 혈액이었다. 어떤 경우에는 설치류의 EAE뿐만 아니라 다발성 경화증이 활성화 된 T 세포의 알파 - 베타 수용체 사슬의 가변 영역의 제한된 레퍼토리를 나타내 었으며 이는 MBM의 특정 단편에 대한 특정 반응성을 반영 할 수있다. 다양한 환자 및 유형의 실험용 동물에서 MBM 반응성 T 세포의 비교는 수용체 유전자의 발현 및 MBM의 특이성에 넓은 변동성을 나타냅니다. HLA DR2 + 환자가 다발성 경화증 발병 위험이 높다는 사실은 특정 T 세포 수용체와의 상호 작용의 중요성을 나타냅니다. Steinman et a1. (1995)은 HLA DR2 + B 세포 및 T 세포 반응을 보이는 거리가 MBM의 펩타이드 사슬의 특정 단편 (주로 84-103 개의 아미노산)에 대해 주로 지시됨을 보여 주었다.

유사한 연구는 실제적인 적용을 가지고 있으며, 병리학 적 과정을 유발하는 T 세포 수용체 - 항원 -MHC의 상호 작용에 영향을 미치는 보호 반응을 차단하거나 자극 할 수있는 펩타이드를 개발할 수있게한다. 여러 가지 다른 펩타이드를 사용하는이 접근법은 EAE와 다발성 경화증 환자의 임상 시험에서 테스트되었습니다. 다른 T 세포 아형 또한 PC에서 병리학 적 역할을 할 수 있습니다. 따라서, 다발성 경화증의 중심에서 감마 - 델타 사슬 수용체 (알파 베타 쇄보다는 CD4 및 CD8 세포의 특징)를 갖는 T 세포가 발견되었다.

또, 다중 경화증,자가 면역 반응이 잠재적 미엘린 (분자 흉내) 또는 폴리 클로 날 T 세포 활성화의 자동 항원과 상호 작용할 수있는 T 세포 수용체에 바이러스 또는 세균성 항원의 결합을 포함 병태 다양한 메커니즘을 포함하는 것으로 가정 할 수있다 이는 수용체의 공통 베타 - 체인을 가진 미생물 독소 (superantigens)에 결합함으로써 발생합니다.

탈수 초화 개발의 초기 단계에서 혈관 주위 공간에서 뇌 침투 내피 세포의 꽉 접합을 통해 림프구 diapedesis를 활성화 할 수 있습니다. 이미 표시, 내피 세포는 MHC I 수용체와 T 세포에 클래스 II 복잡한에 항원을 제시하여 면역 반응에 중요한 역할을 할 수있다. 및 VCAM (혈관 세포 흡착 분자 - 혈관 세포 부착 분자) -, ICAM-1 (세포 접착 분자 세포 접착 분자)를 포함한 잘못 Endotealialnye 골수 세포는 증가 된 양의 부착 분자의 발현, 혈액 - 뇌 장벽을 통해 T 세포의 침투를 용이하게 할 수있는 (- 림프구 기능 항원 림프구 기능 항원)과 VLA-4 (매우 늦은 활성화의 항원 - 매우 늦은 활성화의 항원) 각각의 리간드, 즉, LFA-1에 부착된다. 활성화 림프구는 세포 외 기질의 유형 IV 콜라겐의 분해를 촉진하고, 이주를 용이 매트릭스 메탈로 알려진 효소의 특정 클래스를 표현한다.

많은 공동 수용체와 사이토 카인이 국소 면역 반응의 개시, 유지 및 조절에 관여한다. T 세포 수용체, 항원 및 MHC의 3 분자 복합체는 면역 반응에 특이성을 부여합니다. 그러나 다른 수용체 매개 신호는 T 세포를 활성화시키는 데 필요합니다. 하나의 그러한 신호는 항원 제시 세포상의 보조 수용체 B7.1과 림프구상의 상응하는 리간드 (CTIA-4)의 상호 작용으로부터 발생한다. 이 공동 수용체 상호 작용이없는 경우, T 세포는 제시된 항원에 반응하지 않습니다. CTIA-4Ig와의 이러한 상호 작용을 차단함으로써 EAE의 발달과 이식편의 거부를 예방할 수 있습니다. 따라서 이것은 PC 치료에 대한 전향 적 접근법 중 하나 일 수 있습니다.

중추 신경계에서 로컬 미세 환경 내 사이토 카인에 의해 매개되는 다른 신호는 반응에서 이펙터 세포의 특정 서브 타입의 참여와 그들 사이의 상호 작용을 결정할 수있다. T 헬퍼 세포 (CD4 이후 ⁺ β- 세포)는 감마 인터페론 (주입 치료) 및 인터루킨 (12)의 존재하는 Th1 표현형으로 분화 (IL-12)와, 차례로, IL-2 및 감마 인터페론을 생성 할 수있다. Th1 세포의 주요 기능은 지연 형 과민증의 실현으로 대 식세포의 활성화를 유도합니다. Th1 세포는 다발성 경화증의 병리학 적 과정에서 핵심적인 역할을한다고 여겨집니다. T-헬퍼 (CD4 ⁺ TH2 표현형을 갖는 β- 세포)를 IL-4, -5 생산 B 세포와 T 세포의 서브 타입에 의한 항체의 생성에 관여하고 -6 - 10. 바뀌는 생성 테라 헤르츠 표현형으로 확인 성장 인자 베타 (transformative growth factor - TGFP).

INFO가 oligodendrocytes의 배양에서 세포 사멸을 일으키는 종양 괴사 인자 -TNFP 또는 림프 독소를 방출하도록 대 식세포를 자극하는 것으로 알려져있다. 또한, 인터페론 감마 활성화 식세포의 살균 기능을 향상시키고 MHC 클래스 내피 세포, 성상 세포, 미세 아교 세포를 포함하는 CNS 내의 다른 셀들에서 II 분자의 발현을 유도한다. 또한, 활성화 된 대 식세포는 MHC 클래스 II 분자 및 Fc 수용체를 발현하고 다발성 경화증의 병인에 참여할 수있는 IL-1 및 TNFα를 생성한다.

감마 - 인터페론 (타입 II 인터페론) 다발성 경화증

INF의 면역 자극 효과는 다발성 경화증의 발병 기전의 중심으로 간주된다. 다발성 경화증의 악화로 INFO 분비 세포의 활성 증가는 말초 단핵 세포의 비 자극 및 MBM 자극 배양 모두에서 나타납니다. 다발성 경화증의 활동적인 병소에서 증가 된 INF 수준뿐만 아니라 악화 증상의 발병에 앞서 INF의 발현이 증가하는보고가있다. 또한 INFO는 내피 세포에서 점착성 분자의 발현을 촉진하고 transmembrane ion channel을 통한 분열 자극에 대한 CD4 + 세포의 증식 반응을 향상시킵니다. 이 현상은 증상 및 MRI 데이터의 역학에 의해 평가 된 질병 경과와 어떤 상관 관계를 가질 수 있습니다.

실험 데이터는 만성 진행성 경화증이 자극 된 CD4 ⁺ 세포에 의한 INFO 생산을 향상시킬 수있는 IL-12 생산을 진행 함을 나타냅니다 . 다중 경화증을 전염시키는 환자의 임상 연구에서 첫 달 동안 INFO를 투여하면 악화가 발생하여 추가 검사를 중단해야했습니다. 환자는 말초 혈액에서 활성화 된 단핵 세포 (HLA-DR2 +)의 수에 INF 의존성 증가를 보였다.

다발성 경화증으로 인한 면역 교정

다발성 경화증에 대한 면역 교정법 중 하나는 T-suppressors (CD8 ⁺ 세포)를 사용하는 것입니다. 또한, 다수의 사이토 카인이 염증성 탈수 초성을 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 가장 중요한 것은 INFR과 INF (I 형 인터페론)입니다. 활성 탈수 초화를 대 식세포, 림프구, 아스트로 사이트, 내피 세포에서 검출 된 특수 염색 및 INFA 인프라를 사용하여 초점 및 내피 세포에 영향을받지 백질에서 지배적 사이토킨 적외선이다. 다른 실험 모델에서와 같이 배양 된 인간 성상 세포의 MHC 클래스 II 항원의 발현을 포함한 일부 염증 효과 오래 적외선 블록, 세포에 HLA-DR의 발현을 유도한다. 또한, INFD는 관련 항원의 전신 투여 또는 척수강 내 투여 후에 실험용 동물에서 EAE가 발현되는 것을 방지하고 시험관 내에서 세포의 억제 기능을 증가시킨다 .

다발성 경화증에서 탈수 초의 전기 생리학

많은 병태 생리 학적 변화는 탈수 초성이지만 구조적으로 손상되지 않은 축색 돌기에서 활동 전위를 수행하는 것을 어렵게 만든다. 높은 저항과 낮은 전도도를 가진 myelin sheath가 없기 때문에 축삭은 Ranvier intercept 영역에서 막의 탈분극을 일으키기에 충분한 전기 방전을 수행 할 수 없습니다. 한 노드에서 다른 노드로 신속한 샐러드 전파 전도를 위반하면 속도가 떨어지고 전도가 차단됩니다. 임상 적으로 이는 시신경과 만성 통증 연구에서 가장 잘 드러납니다. 시각 유발 자극 (Visual Evoked Potential, VEP)에 대한 연구는 시각 자극의 변화에 반응하여 표면에 위치한 EEG 전극의 도움으로 후두 신호 (P100)를 측정하는 것을 포함합니다. 지연 시간 P100의 증가는 급성 시신경염이있는 시각 경로의 탈수 초화 및 염증 때문입니다. Latentia P100은 시력이 정상화 된 후에도 병리학 적으로 길게 남아 있습니다. 그것은 연장 될 수 있고 시력 상실시 시신경의 무증상 탈수 초성을 반영하여 회상에서 시력 상실이 없을 때 가능합니다. 다른 유발 된 잠재력은 청각 및 체성 감각을 가진 수엽 유착 성 구 심성 소견의 성능을 유사하게 평가합니다. 탈수 초성은 또한 다른 임상 적으로 중요한 신경 생리 학적 변화를 일으 킵니다. 탈수 초화의 정도가 다양하기 때문에 활동 전위의 시간적 분산은 인접한 축색 돌기 사이의 전도 속도의 차이를 초래합니다. 이 때문에 말초 성 및 중추 성 myelin 병변의 경우 진동 감도가 다른 양식보다 먼저 손실된다는 것이 제안됩니다.

탈수 초화 된 축색 돌기 막의 불안정화는 자발적으로 국소적인 활동 전위를 유발할 수 있으며, 아마도 하나의 축색 돌기에서 다른 축삭 돌로의 병리학 적 능동 전달을 유발할 수 있습니다. 이 현상은 감각 이상, 통증 및 발작성 운동 이상증을 포함한 "긍정적 인"증상의 발달을 좌우할 수 있습니다. 이러한 변화는 종종 carbamazepine이나 phenytoin과 같은 나트륨 채널 차단제로 치료에 잘 반응합니다. 탈수 초화 된 축색 돌기의 온도 의존적 인 변화는 체온이 상승한 다발성 경화증의 증상 악화를 설명 할 수 있습니다.

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Myelinated axons의 분자 조직

차단 영역의 축색 막은 활동 전위를 생성하는 데 적합하지만, 차단 사이의 막은 탈극에 상대적으로 내성이있다. 차단 영역에서 막의 주요 특징은 나트륨 채널의 밀도가 축삭의 다른 섹션보다 100 배 더 높다는 것입니다. 차단 영역에는 고주파 방전 중에 발생하는 길어진 탈분극을 조절하는 느린 칼륨 채널이 있습니다. 가로 채기에 인접한 영역의 축삭 막의 경우 상대적으로 높은 밀도의 빠른 칼륨 채널이 특징적이며 활성화로 인해 축색 돌기가 급격하게과 분극화됩니다. 이 메커니즘은 인터 셉션 영역의 다시 이상적인 여기를 방지합니다. 축삭에 덮여있는 myelin 부위의 나트륨 채널의 밀도가 낮기 때문에 탈수 초화는이 지점에서 충 동이 손실되어 새로운 탈수 초화 된 축색 돌기의 탈분극을 일으키지 않게합니다.

만성적으로 탈수 초화 된 축색 돌기에서 관찰 된 변화는 악화 후 증상의 감소를 가져 오는 전도의 부분적인 회복에 기여할 수 있습니다. 축삭의 탈수 초화 된 영역에서 나트륨 채널의 밀도를 증가시킴으로써 지속적인 (그러나 샐러드가 아닌) 전도를 회복시킬 수 있습니다. 이러한 추가 채널의 출처는 알려지지 않았지만 이들은 원형 또는 원형 띠에 인접한 신경 세포 또는 성상 교세포에서 생성 될 수 있습니다.

그것은 그 4- 아미노 피리딘 (4-AP)를 도시 한 , 고속 칼륨 채널 차단, 탈수 초 섬유의 수행을 개선 할 수있다. 동시에 4-AP는 빠른 칼륨 채널을 덮는 myelin이 약물에 접근하기 어렵 기 때문에 손상되지 않은 축삭에 최소한의 영향을 미친다. 다발성 경화증 및 운동 증후군 Lambert-Eaton 환자의 임상 시험에서 4-AP의 임상 효과가 확인되었습니다. 다발성 경화증 환자에서 VLD의 잠복기, 대조 감도 및 기타 신경 기능을 비롯한 객관적 시각 기능 지표를 개선했습니다. 이 약에 대한 유리한 반응은 열 의존 증상이있는 환자에서 더 자주 관찰되었으며, 질환의 지속 기간이 길고 신경 학적 결함이 더 심했다. 전신 강직 간대 발작 - 감각 이상, 현기증, 불안, 혼란 및 혈청에서 고농도로 포함한 어떤 부작용의 발생 각성의 임계치를 낮추는 4-AP의 능력. 현재 다발성 경화증을 앓고있는이 약의 임상 시험은 계속 진행됩니다.