당뇨병과 함께 동맥성 고혈압 환자 관리의 특징

동맥 고혈압(AH)과 제2형 당뇨병(T2DM)의 연관성은 대규모 역학 및 인구 연구 결과를 바탕으로 오랫동안 밝혀져 왔습니다. 최근 몇 년 동안 제2형 당뇨병과 동맥 고혈압을 동반한 환자 수가 꾸준히 증가하여 대혈관 및 미세혈관 합병증 발생 위험이 증가하고, 이는 환자의 예후를 점진적으로 악화시킵니다. 따라서 동맥 고혈압과 제2형 당뇨병 환자 관리 전략에 있어 논란이 되는 쟁점들을 평가하고, 과학적으로 입증된 주장과 사실에 기반하여 해결 방안을 모색하는 다자간 접근 방식이 시급한 임상 과제입니다.

고혈압과 제2형 당뇨병 사이의 연관성은 모든 연령대의 남녀에서 보고되었습니다. 이러한 연관성은 부분적으로는 과체중과 비만 때문이며, 이는 두 질환 모두에서 흔히 나타납니다. 제2형 당뇨병 환자의 고혈압 유병률은 당뇨병이 없는 환자보다 세 배 높습니다. 이러한 연관성은 인슐린 저항성(IR), 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)의 장기적인 활성화, 그리고 교감신경계와 같은 요인들의 상호작용 때문일 수 있습니다. 인슐린 저항성 환자에서 내장 지방 조직의 증가와 심장 및 신장의 적응성 변화 장애 사이의 연관성을 심장신장 대사증후군이라고 합니다.

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동맥 고혈압 및 2형 당뇨병의 발병 기전에서 인슐린 저항성의 역할

인슐린은 간, 근육, 지방 조직에서 포도당의 이용과 글리코겐으로의 저장을 촉진하는 동화 호르몬입니다. 또한, 인슐린은 간에서 포도당과 초저밀도지단백질(VLDL)의 생성을 억제합니다. 인슐린 저항성은 골격근, 간, 지방 조직에서 인슐린 신호 전달 반응이 저하되는 것을 특징으로 합니다. 유전적 소인, 과체중(특히 복부 비만), 그리고 신체 활동 부족은 인슐린 저항성 발생에 기여합니다. 적절한 베타 세포 반응이 없는 인슐린 저항성은 고혈당, 최종당화산물(advanced glycation end products) 생성 증가, 유리지방산 함량 증가, 그리고 지단백질 기능 장애를 유발합니다.

이러한 변화는 내피 세포에서 접착 분자의 발현 증가 및 일산화질소(NO) 생체이용률 감소, 그리고 평활근 세포의 염증, 이동 및 증식 증가를 초래합니다. 높은 수준의 유리지방산은 내피 세포에서 산화 스트레스 증가 및 NO 생체이용률 감소를 촉진하여 내피세포 의존성 혈관 이완을 감소시키고 혈관 경직을 촉진하는 부정적인 영향을 미칩니다.

인슐린 저항성은 RAAS와 교감신경계의 활성화 증가와도 관련이 있습니다. 안지오텐신 II와 알도스테론 수치 증가는 인슐린의 전신 대사 효과를 악화시켜 내피세포 기능 장애와 심근 기능 장애를 유발합니다. NO의 생체이용률 감소와 RAAS 활성화라는 두 가지 요인은 나트륨 재흡수와 혈관 재형성을 유발하여 제2형 당뇨병에서 동맥 고혈압 발생에 기여합니다. 더욱이, 동맥벽에 산화된 저밀도 지단백(LDL)이 축적되면 동맥의 탄력성이 감소하고 말초 혈관 저항이 증가합니다.

인슐린 분비와 대사 신호전달을 개선하는 것을 목표로 하는 비약리학적 및 약리학적 전략은 내피 기능 장애를 감소시키고 혈압(BP)을 낮추는 것으로 입증되었습니다.

동맥 고혈압 및 2형 당뇨병 환자 치료의 목표 지표

미국당뇨병학회(ADA)와 미국임상내분비학회(ADA)는 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 합병증 위험을 최소화하기 위해 수많은 연구 결과를 바탕으로 심혈관 질환 위험의 주요 요인을 나타내는 지표의 목표치를 정의했습니다. 따라서 권장되는 목표 혈압은 130/80mmHg 미만, LDL 콜레스테롤(C)은 100mg/dL 미만, 고밀도지단백(HDL) 콜레스테롤은 40mg/dL 이상, 중성지방은 150mg/dL 미만입니다.

유럽 심장학회(ESC)와 유럽 당뇨병 연구 협회(ESD)는 주요 심혈관 위험 요인을 나타내는 지표의 목표치를 제시한 "전당뇨병, 당뇨병 및 심혈관 질환" 권고안을 제시했습니다. 이 범주의 환자를 위한 목표 혈압은 130/80mmHg 미만으로, 만성 신부전이나 단백뇨(24시간 내 단백질 1g 이상)가 있는 경우 125/75mmHg 미만으로 설정되었습니다. 제2형 당뇨병과 심혈관 질환이 있는 환자의 경우, 총 콜레스테롤 수치를 4.5mmol/l 미만, LDL 콜레스테롤 수치를 1.8mmol/l 미만, HDL 콜레스테롤 수치를 남성 1mmol/l 이상, 여성 1.2mmol/l 이상, 중성지방 수치를 1.7mmol/l 미만, 총 콜레스테롤/HDL 콜레스테롤 비율을 3.0 미만으로 유지할 것을 권고했습니다. 엄격한 금연이 권장되었습니다. 비만도와 관련하여, 체질량지수(BMI) 25 kg/m² 미만 또는 매년 초기 체중의 10% 감소를 기준으로 삼았으며, 허리둘레는 유럽 여성의 경우 80cm, 유럽 남성의 경우 94cm를 유지하도록 하였다. 당화혈색소(HbAlc) 목표치는 6.5% 미만, 공복 혈당은 6 mmol/L 미만, 식후 혈당은 7.5 mmol/L 미만으로 권고하였다.

2형 당뇨병 환자에서 항고혈압제의 효능

2형 당뇨병 환자에게 항고혈압제를 처방할 때 최적의 역치와 목표 혈압에 대한 정보를 제공한 최초의 임상 연구 중 하나는 Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation(ADVANCE) 연구였습니다. 이 연구에서는 이완기 혈압(DBP)을 77mmHg에서 74.8mmHg로, 수축기 혈압(SBP)을 140.3mmHg에서 134.7mmHg로 낮추면 전체 사망률이 14%, 주요 혈관 합병증이 9%, 심혈관 질환이 14%, 신장 합병증이 21% 감소하는 것으로 나타났습니다. 이 연구 결과를 바탕으로, 집중적인 혈당 조절과 함께 추가적인 혈압 강하가 독립적인 긍정적 효과를 보이며, 이를 병행하면 심혈관 사망률을 유의미하게 감소시키고 신장 기능을 개선한다는 결론을 내렸습니다.

심혈관계 고위험군 환자를 대상으로 진행 중인 텔미사르탄 단독 및 라미프릴 병용 요법(ONTARGET) 글로벌 엔드포인트 시험에서 심근경색 위험은 수축기 혈압(SBP) 변화와 관련이 없거나 이에 영향을 받지 않았지만, 뇌졸중 위험은 수축기 혈압이 증가함에 따라 점진적으로 증가하고 수축기 혈압이 감소함에 따라 감소했습니다. 기저 수축기 혈압이 130mmHg 미만인 환자에서는 수축기 혈압이 더 감소할수록 심혈관계 사망률이 증가했습니다. 따라서 심혈관계 고위험군 환자에서 수축기 혈압을 130mmHg 미만으로 낮추는 것의 이점은 뇌졸중 감소에 의해 결정되지만, 심근경색 발생률은 변하지 않고 심혈관계 사망률은 변하지 않거나 증가합니다.

2형 당뇨병과 심혈관 질환이 있는 환자의 다양한 목표 SBP 수치의 중요성에 대한 새로운 데이터는 당뇨병 혈압에서 심혈관 위험 조절 조치(ACCORD BP) 임상 시험에서 얻었습니다.이 시험에서는 가설을 평가했습니다.심혈관 사건 발생 위험이 높은 2형 당뇨병 환자에서 SBP를 140mmHg 미만으로 감소시키는 것보다 SBP를 120mmHg 미만으로 감소시키는 것이 심혈관 사건 위험을 더 크게 감소시킬 수 있습니까?그러나 심혈관 사건 평가에서는 1차 종료점(비치명적 경색, 뇌졸중, 심혈관 사망)과 전반적 및 심혈관적 사망률, 관상동맥 사건 및 재관류 필요성, 만성 심부전(CHF) 발생 위험 감소에서 두 그룹 간에 유의미한 차이가 나타나지 않았습니다.

집중 혈압 조절군에서는 모든 뇌졸중 및 비치명적 뇌졸중 위험 감소가 관찰되었습니다. 동시에 수축기 혈압이 120mmHg 미만으로 감소하면 저혈압 반응, 서맥, 고칼륨혈증, 사구체 여과율 감소, 거대알부민뇨 증가와 같은 이상반응 발생 빈도가 유의하게 증가했습니다. 따라서 수축기 혈압을 120mmHg 이하로 낮출 경우 심혈관 질환 위험 감소 효과는 없으며, 오히려 위험 증가 경향(뇌졸중 제외)이 있습니다.

INVEST(International Verapamil SR-Trandolapril) 임상시험은 제2형 당뇨병과 관상동맥 질환(CAD) 환자에서 집중적인 혈압 조절이 일반적인 치료와 비교하여 사망률 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 수축기 혈압이 130~140mmHg인 환자는 수축기 혈압이 140mmHg를 초과하는 환자에 비해 심혈관 질환 발생률이 낮았습니다(12.6% 대 19.8%). 수축기 혈압을 130mmHg 미만으로 낮추는 것은 심혈관 질환 위험을 유의하게 감소시키지 않았지만, 장기적인 감소는 전체 사망률 위험을 증가시켰습니다. 동시에, 수축기 혈압이 115mmHg 미만인 경우 단기적인 감소에도 불구하고 전체 사망률이 증가하는 것으로 나타났습니다.

제시된 연구에서 다양한 혈압 수치의 중요성에 대한 새로운 데이터가 확보되었음에도 불구하고, 2형 당뇨병 환자의 목표 혈압 수치를 변경하는 측면에서 권장 사항을 개정해야 하는지에 대한 질문은 여전히 남아 있습니다.

모든 현재 지침은 2형 당뇨병 환자의 목표 혈압 수준을 130/80mmHg 미만으로 권장합니다. ACCORD 및 ONTARGET 시험은 뇌졸중 감소를 제외하고 혈압을 130/80mmHg 미만으로 낮추는 것에서 심혈관적 종료점에 이점이 없음을 발견했습니다. INVEST 시험에서 SBP를 130mmHg 미만으로 낮추는 것도 SBP를 139mmHg 미만으로 낮추는 것과 비교하여 심혈관적 결과의 개선과 관련이 없었습니다. 이러한 시험에 대한 분석은 SBP를 130mmHg 미만으로 낮추면 심혈관적 위험을 줄이는 혈압 낮추기의 이점이 상실됨을 보여줍니다. 또한 SBP가 120mmHg 미만일 때 심혈관적 사건이 증가하는 소위 J-커브 효과가 있습니다. 더욱이 이 효과는 SBP를 130mmHg 미만으로 낮추는 INVEST 및 ONTARGET 시험에서 나타났습니다. 장기 고혈압 및 관상 동맥 심장 질환이 있는 50세 이상 환자의 Art.

최근 연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 혈압 목표는 130/80 mmHg가 합리적이며 임상적으로 달성 가능한 것으로 나타났습니다. 이러한 혈압은 제2형 당뇨병 환자의 심각하고 흔한 합병증인 뇌졸중 발생률을 감소시킵니다. 그러나 관상동맥 질환이 있는 고령 환자의 경우 신중해야 합니다. 이 환자군에서 수축기 혈압을 120 mmHg로 낮추는 것은 사망률 증가와 관련이 있을 수 있습니다. 따라서 제2형 당뇨병 환자의 혈압 목표는 환자 개개인에 맞게 설정해야 합니다.

제2형 당뇨병 환자의 혈압을 조절하기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)와 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)를 1차 약제로 사용하는 것이 권장됩니다. 이러한 약제들은 대혈관 및 미세혈관 합병증을 모두 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 다른 약물 요법과 함께 ACEI를 병용하면 제2형 당뇨병과 안정형 관상동맥 질환을 동반한 환자의 심혈관 질환 위험을 감소시킬 수 있습니다.

이전 연구에서는 티아지드계 이뇨제가 인슐린 민감도를 감소시킨다는 결과가 제시되었습니다. 예를 들어, 트란돌라프릴/베라파밀 및 인슐린 저항성 연구(STAR)는 트란돌라프릴과 베라파밀의 고정 용량 복합제가 내당능 장애가 있는 고혈압 환자의 내당능에 미치는 영향에 있어 로사르탄과 히드로클로로티아지드 복합제보다 우수하다는 가설을 조사했습니다. 내당능 장애가 있고 신장 기능이 정상이며 고혈압인 환자에서 트란돌라프릴과 베라파밀의 고정 용량 복합제는 로사르탄과 히드로클로로티아지드 요법에 비해 신규 당뇨병 발병 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 이뇨제가 인슐린 분비 및/또는 인슐린 민감도에 미치는 부작용을 시사합니다. 또한, 얻어진 데이터는 RAAS 차단제가 인슐린 분비, 인슐린 민감도 및/또는 인슐린 저항성을 개선하고 티아지드계 이뇨제의 일부 부정적인 대사 효과를 부분적으로 예방할 수 있다는 관찰 결과와 일치합니다.

현재 지침에서는 ACE 억제제 또는 ARB를 복용하는 동안 혈압이 150/90 mmHg 이상으로 유지되는 경우 심장 보호 특성으로 인해 두 번째 약물, 바람직하게는 티아지드 이뇨제를 추가해야 한다고 권장합니다.그러나 수축기 고혈압 환자에서 병용 요법으로 심혈관 사건 발생을 피하는 방법(ACCOMPLISH) 시험의 최근 결과에 따르면 칼슘 길항제, 특히 암로디핀이 심혈관 사건을 감소시킬 수도 있는 것으로 나타났습니다.이 시험은 매우 고위험 고혈압 환자(절반이 2형 당뇨병을 앓고 있음)를 대상으로 ACE 억제제와 암로디핀을 병용한 치료와 ACE 억제제와 히드로클로로티아지드를 병용한 치료를 비교했습니다.결과에 따르면 암로디핀과의 병용은 치명적 및 비치명적 심혈관 사건 감소에 히드로클로로티아지드와의 병용보다 효과적이었습니다.

따라서 칼슘 길항제는 포도당 수치와 인슐린 민감도에 미치는 영향이 중립적이기 때문에 이뇨제와 베타 차단제에 비해 더 바람직한 약물로 간주됩니다.

베타 차단제를 처방할 때는 탄수화물 및 지질 대사에 유리한 효과를 나타내는 카르베딜롤을 우선적으로 고려해야 합니다. 여러 약물(아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤)의 이점은 관상동맥 질환이 있거나 심근경색 후 울혈성 심부전(CHF)이 있는 제2형 당뇨병 환자에서 입증되었습니다.

2형 당뇨병과 병용하여 고혈압 환자에서 지질 저하 및 혈당 저하 요법 사용

스타틴은 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환 환자의 심혈관 질환 발생 및 사망을 줄이는 데 매우 중요합니다. 스타틴 치료 시작 시점은 초기 LDL-C 수치에 좌우되지 않으며, 처방 시 목표 수치는 1.8~2.0 mmol/L 미만입니다. 고중성지방혈증을 교정하기 위해서는 스타틴 용량을 증량하거나 피브레이트 또는 지속형 니코틴산과 병용하는 것이 권장됩니다.

최근, 페노피브레이트가 제2형 당뇨병 환자의 대혈관 및 미세혈관 합병증 위험을 감소시키는 효과, 특히 망막병증 진행 예방에 대한 데이터가 수집되었습니다. 페노피브레이트의 효능은 중성지방 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮은 혼합형 이상지질혈증을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 더욱 두드러졌습니다.

2형 당뇨병 환자의 항혈소판제로 인한 심혈관계 위험을 줄이기 위해서는 심혈관계 합병증의 2차 및 1차 예방을 위해 아세틸살리실산을 하루 75~162mg의 용량으로 처방해야 하며, 내약성이 없는 경우 허혈성 사건 발생 후 클로피도그렐을 하루 75mg 용량으로 또는 두 약물의 병용 요법으로 사용한다.

고위험군 제2형 당뇨병 환자에서 아세틸살리실산을 1일 2회 투여하는 것과 1일 1회 투여하는 것의 타당성을 현재 연구하고 있습니다. 얻어진 데이터는 아세틸살리실산을 100mg씩 1일 2회 투여하는 것이 100mg씩 1일 1회 투여하는 것보다 지속적인 세포 반응성을 감소시키는 데 유리함을 보여줍니다.

2형 당뇨병과 동반되는 심혈관 질환이 있는 환자의 경우 항혈전제를 사용하더라도 심혈관 질환 발생률이 높은 것은 이러한 환자에서 혈소판 반응성이 더 뚜렷하기 때문일 수 있으며, 이로 인해 새로운 항혈소판제에 대한 연구가 필요하게 되었습니다.

ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS 연구의 메타분석 결과, 제2형 당뇨병 환자의 집중적인 혈당 조절은 심혈관 질환 위험 증가를 수반하지 않으며, 심근경색 위험을 안정적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 제2형 당뇨병 환자의 전체 사망률과 심혈관 질환 발생에 가장 중요한 위험 요인은 혈당 조절 지표 달성 정도보다는 저혈당 발생이었습니다.

제2형 당뇨병 환자에서 다양한 경구 혈당강하제가 심혈관 질환 위험에 미치는 영향이 다르게 나타났습니다. 메트포르민은 심근경색 위험을 유의미하게 감소시키기 때문에 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환 환자 치료에 더 선호되는 약물입니다. 최근에는 다양한 죽상혈전증 증상을 보이는 제2형 당뇨병 환자에서 메트포르민의 사용 가능성에 특히 주목하고 있습니다. 메트포르민의 영향으로 제2형 당뇨병 환자와 죽상혈전증 병력이 있는 환자의 사망률이 감소했다는 데이터가 수집되었으며, 이는 이차 예방제로 고려될 수 있습니다.

제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 발생 위험에 대한 다양한 설포닐우레아 계열 약물의 영향에 대한 상황은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 심혈관 질환 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자의 경우, 글리메피리드가 더 선호되는 약물이며, 심근경색 발생 시에는 글리클라자이드와 메트포르민만이 선택 약물로 사용될 수 있습니다.

동맥 고혈압 및 2형 당뇨병 환자의 치료 준수 문제

현재 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 발생 및 사망 빈도 감소에 있어 심각한 문제는 권고 사항 준수도 부족과 목표 지표의 부적절한 관리입니다. 혈압, 지질 및 탄수화물 대사 지표 교정은 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 위험 감소를 위한 주요 방향으로 여겨집니다.

여러 연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 혈당 강하제 복용률은 67~85%, 항고혈압제 복용률은 30~90%에 달합니다. 문제는 스타틴의 장기 복용을 보장하는 것입니다.

심혈관 위험 감소 지침의 성공적인 시행은 의사의 관련 위험 요인 평가, 중재, 그리고 환자 교육에 달려 있습니다. 그러나 대부분의 일차 진료 의사는 예방적 심혈관 중재 개념을 지지하지만, 근거 기반 지식을 임상 실무에 적용하는 것은 미흡합니다.

처방이 정확하게 이루어졌더라도, 환자들이 항상 처방약을 준수하는 것은 아닙니다. 많은 환자들이 건망증으로 인해 의도치 않게 약물 복용 오류를 범합니다. 그러나 의도적인 비순응은 심각한 문제이며, 특히 장기 치료가 필요한 환자들에게서 두드러집니다. 의도적인 비순응의 원인으로는 약물 요법의 복잡성, 약물의 수(특히 고령 환자의 경우), 잠재적 부작용에 대한 우려, 그리고 치료 효과에 대한 물리적 증거 없이 느끼는 효과 부족 등이 있습니다. 또한, 환자가 자신의 질병의 특성과 심각성을 제대로 이해하지 못하거나 의사의 지시를 오해하는 등 다른 요인들도 영향을 미칩니다.

의사들이 환자의 순응도 부족을 과소평가하는 것은 문제를 더욱 복잡하게 만듭니다. 환자에게 치료를 시작하거나 치료 효과를 모니터링할 때, 의사는 환자의 순응도 저하에 항상 주의를 기울이고 개선을 위해 노력해야 합니다. 순응도는 환자와 치료, 특히 환자의 특정 치료법에 대한 필요성에 대해 대화하고 논의하며, 환자의 개별적인 특성과 생활 방식에 맞춰 치료법을 조정함으로써 달성할 수 있습니다.

따라서 최근 몇 년 동안 동맥성 고혈압과 제2형 당뇨병이 함께 나타나는 병변의 유병률이 증가하고 있으며, 이는 대혈관 및 미세혈관 합병증 발생, 전신 및 심혈관계 사망률 측면에서 예후가 불량한 특징을 보입니다. 동맥성 고혈압과 제2형 당뇨병 환자를 관리하는 전략에서 가장 중요한 것은 항고혈압제와 지질 저하제 및 혈당 강하제 선택에 있어 개별화된 접근 방식이며, 비약물적 중재를 의무적으로 사용해야 합니다. 이는 의사와 환자 모두의 적극적인 참여를 통해서만 달성될 수 있습니다.

AN Korzh 교수 // 국제 의학 저널 - No. 4 - 2012