건선 환자와 스타틴의 내피 기능 장애

건선은 현대 피부과에서 가장 중요한 의학적, 사회적 문제 중 하나입니다. 이 질환의 중요성은 높은 유병률(2~3%), 전신적 증상, 기존 치료법에 대한 내성, 그리고 환자의 삶의 질 저하로 인해 나타납니다.

건선은 다인성 만성 재발성 피부병으로, 표피 세포의 과증식 및 분화 장애, 진피의 염증 반응을 특징으로 합니다. 이 질환은 관절 손상이 빈번하고, 병리학적 과정에 다른 장기(심장, 혈관, 눈, 장, 신장)가 관여할 가능성이 있다는 특징이 있습니다. 이 질환에 대한 세심한 관심은 다른 피부 질환 중 피부병의 비중이 높을 뿐만 아니라, 유병률 증가, 중증 질환의 빈도 증가, 젊은층 발병, 조기 장애 발생 등의 요인 때문입니다.

건선은 현재 면역 매개 염증성 피부 질환으로 간주됩니다. 면역학적 발병 기전은 Th-1형이며, 세포 반응과 함께 인터페론(IFN) γ, 종양괴사인자(TNF) α의 발현, 인터루킨(IL) 1, 2, 6, 8, 17 등의 생성이 동반됩니다.

건선을 포함한 다양한 면역 매개 질환 환자는 심혈관 질환(CVD), 비만, 당뇨병, 림프종, 다발성 경화증과 같은 전신성 동반 질환이 발생할 위험이 높습니다. 65세 이상 건선 환자의 거의 절반이 2~3가지 동반 질환을 가지고 있습니다. 건선 환자의 경우, 동반 심혈관 질환이 일반 인구(환자의 약 39%)보다 더 흔하게 나타납니다. 동맥 고혈압(1.5배 더 흔함), 허혈성 심장 질환 등이 그 예입니다. 젊은 건선 환자의 14%에서는 다양한 리듬 장애, 경미한 심장 기형(승모판 탈출증, 비정상적인 위치의 협착증), 동맥 고혈압 등의 형태로 동반 심혈관 질환이 보고됩니다.

CVD 유병률에 대한 대규모 연구에는 건선 환자의 130,000건의 병력이 포함되었습니다. 중증 건선에서 동맥 고혈압은 20%(대조군 - 11.9%), 당뇨병은 7.1%(대조군 - 3.3%), 비만은 20.7%(대조군 - 13.2%), 고지혈증은 6%(대조군 - 3.3%)에서 발견되었습니다. 건선에서 흡연자의 비율이 더 높습니다(30.1%, 대조군 - 21.3%). 경증 피부병에서는 대조군과 비교한 차이가 덜 두드러졌지만 통계적 유의성은 유지되었습니다. 인플릭시맙을 사용한 EXPRESS-II 연구에서 건선 환자 분석에서도 유사한 데이터가 얻어졌습니다. 당뇨병 발병률은 9.9%, 동맥 고혈압은 21.1%, 고지혈증은 18.4%로 일반 인구의 지표를 크게 상회했습니다. 건선에서 동맥압이 상승하는 여러 기전이 밝혀졌습니다. 첫째, 각질세포에서 강력한 혈관수축제인 엔도텔린-1의 생성 증가가 관찰되었습니다. 둘째, 건선에서 자유 라디칼 산화가 증가하면 내피 기능 저하 및 일산화질소(NO) 생체이용률이 저하됩니다.

유럽 과학자들은 후향적 데이터를 바탕으로 건선이 심근경색의 독립적인 위험 요인이라고 주장합니다. 더욱이, 심근경색의 가장 큰 위험 요인은 중증 건선 증상을 보이는 젊은 환자입니다. 건선을 앓는 젊은 환자의 심혈관 질환 사망 위험이 50% 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 환자의 기대 수명은 건강한 사람보다 남성은 3.5년, 여성은 4.4년 짧습니다.

건선은 홀터 검사 결과 낮과 밤에 심박수가 증가하고, 상심실성 부정맥이 동반됩니다. 중증 건선의 경우, 과응고 상태가 발생합니다.

혈소판은 활성화된 내피 세포에 부착하여 여러 가지 염증성 사이토카인을 분비하여 건선에서 죽상경화반이 조기에 형성되는 기반을 마련합니다.

동반 질환의 발생은 관련 질환의 공통적인 발병 기전에 기반하며 경제적 요인, 의료 접근성 등에는 영향을 받지 않는 것으로 추정됩니다. 염증은 건선, 류마티스 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 그리고 죽상동맥경화증 발생을 포함한 여러 만성 염증성 전신 질환의 발병 기전에 핵심적인 역할을 합니다. 현대 건선 이론에서는 만성 염증이 중요한 병인학적 역할을 한다고 보고 있으며, 이는 면역병리학적 병인학적 "요소"(염증의 면역병리학적 특성)와 함께 대사 및 혈관 질환을 유발합니다.

임상 연구에 따르면, 건선 자체가 죽상동맥경화증의 위험 요인이 될 수 있으며, 이는 만성 전신 염증이 질병 발생에 미치는 영향에 대한 잘 알려진 가설과 일치합니다. 임상 및 실험 연구에 따르면 죽상동맥경화증과 건선의 발생에 핵심적인 역할을 하는 것은 주로 동일한 사이토카인(IL-1, IL-6, TNF-α 등)입니다. 건선과 죽상동맥경화증의 연관성에 대한 과학적 논쟁은 여전히 남아 있지만, 이러한 병리학적 상태에서는 반응성 자유 라디칼, 산화된 저밀도 지단백(LDL), 높은 정수압, 고혈당 등에 의한 전신성 비특이적 염증 및 내피 손상이 발생할 수 있습니다. 내피 기능 장애는 많은 질병의 발병 기전 중 하나로, 혈관병증, 죽상동맥경화증 등의 발병을 가속화합니다.

건선에서 혈관 내피세포의 기능적 상태에 대한 문헌 정보는 거의 없습니다. 남성 건선 환자에서 폰 빌레브란트 인자, 엔도텔린 I의 활성 증가가 관찰되었으며, 특히 광범위한 과정과 대사 증후군과 함께 나타났습니다. 건선과 동맥 고혈압을 동반한 환자의 내피세포 기능 장애는 L-아르기닌의 산화 대사 활성 장애로 인한 것으로 추정되며, NO의 생체이용률 감소 및 높은 불활성화 수준, 산화 스트레스 상태, 항산화 상태 장애로 나타납니다. 건선 환자의 경우 초음파 검사에서 내피세포 기능이 저하되어 있으며, 건강한 사람에 비해 내막-중막층이 두꺼워져 있어 건선을 무증상 죽상동맥경화증의 독립적인 요인으로 볼 수 있습니다.

내피 손상은 호모시스테인, LDL, 인슐린 저항성 등 다양한 요인에 의해 발생할 수 있으며, 이러한 요인들의 수치는 내피 기능 장애와 상관관계가 있습니다. 축적된 임상 및 통계적 연구 결과는 죽상경화 과정의 특징인 건선의 지질 대사 장애를 뒷받침합니다. 중증 건선과 동반된 IIb형 이상지질혈증은 건선 환자의 72.3%에서, 심혈관 질환을 동반한 환자의 60%에서 발견되었습니다. 동맥 고혈압을 동반한 남성 건선 환자에서 동맥경화성 혈청 프로파일이 관찰되었습니다. 반복적인 내피 손상(동맥 고혈압에서 혈관벽에 가해지는 기계적 압력 등)과 혈장 지단백질의 국소 유입 증가가 죽상경화의 주요 기전입니다.

우리는 내피를 손상시키는 몇 가지 인자와 내피가 혈관 성장을 조절하는 물질의 혈청 함량을 연구하여 일반적인 건선 환자에서 내피 기능 장애의 존재를 보여주었습니다.내피 기능 장애를 식별하는 것을 목표로 하는 많은 생화학적 마커 중 하나는 C-반응성 단백질(CRP)입니다.건선 환자에서 혈액 내 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 함량이 유의하게 증가한 것이 발견되었습니다.환자의 83.9%에서 VEGF 수치가 200 pg/ml를 초과했습니다(대조군에 비해 3배 이상).이 지표의 변화 정도는 피부병의 단계와 유병률, 수반되는(심혈관) 병리의 존재, 지질 대사 장애에 따라 달라졌습니다.일반적인 건선 환자에서 CRP 함량이 유의하게 증가했습니다.CRP 수치와 PASI 지수 사이에 직접적인 상관관계가 발견되었습니다. 혈청 지질 스펙트럼 매개변수 연구를 통해 환자의 68%에서 지질 대사 장애가 확인되었고, 45세 미만 및 45세 이상 환자에서 건강한 사람과 비교하여 총콜레스테롤(TC), 저밀도지단백(LDL-C), 초저밀도지단백(VLDL-C), 중성지방(TG)의 유의미한 차이를 확인했습니다(p < 0.05). 45세 미만 환자의 30.8%와 45세 이상 환자의 75.0%에서 고콜레스테롤혈증이 검출되었습니다. 환자의 68%에서 LDL-C 수치가 정상보다 높았고, 대부분의 대상에서 고중성지방혈증이 검출되었습니다. HDL-C 함량은 56%의 경우 건강한 사람보다 낮았으며, 45세 이상 환자에서 더 흔했습니다.

건선 환자의 치료 선택은 일반적으로 질병의 중증도에 따라 결정됩니다. 일부 추정에 따르면 국소 치료는 환자의 60~75%에게 효과적이지만, 광범위한 건선의 경우 광선 요법, 전신 치료 또는 이 두 가지의 병용 요법을 추가로 사용해야 합니다. 모든 전신 건선 치료 방법은 사용되는 약물의 임상적으로 유의미한 부작용이 다양하기 때문에 단기간에 집중적으로 시행됩니다. 전신 치료는 장기간 질병 경과를 조절하는 데 어려움을 겪으며, 중증 건선 환자는 치료 효과 저하에 종종 실망합니다. 건선의 전신 치료(세포 증식 억제제)는 혈관 내피 세포 상태에 영향을 미치고, 이로 인해 심혈관 합병증 발생 위험이 증가한다는 점에 유의해야 합니다. 따라서 메토트렉세이트 치료는 간독성 작용과 함께 심혈관 질환 발생 위험 지표 중 하나인 호모시스테인 수치의 유의미한 증가를 동반합니다. 아시트레틴 치료는 지질 대사의 부정적인 변화 또한 특징적입니다. 사이클로스포린은 신독성 작용을 하며, 고중성지방혈증과 고콜레스테롤혈증과 같은 대사 장애를 유발합니다. 최근 몇 년 동안 다양한 만성 염증성 질환에서 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴의 사용에 대한 관심이 점점 더 높아지고 있습니다. 류마티스 관절염 환자에서 스타틴(심바스타틴, 아토르바스타틴) 사용, 질병 활성도, 그리고 염증 지표(CRP, IL-6 등) 수치 사이에 긍정적인 연관성이 발견되었습니다. 지질 저하제인 스타틴은 여러 가지 비지질적 다면발현 효과를 가지고 있으며, 만성 염증성 피부 질환(제한성 경피증, 만성 홍반성 루푸스) 환자에게 사용될 수 있다는 의견이 있습니다. 스타틴의 장기 보호 효과(내피 기능 개선, 염증 지표 수치 감소, 조직 파괴)는 혈중 TC 함량 감소보다 훨씬 빠르게 나타납니다. 만성 염증성 피부 질환 환자에서 스타틴의 작용 기전 구현에 가장 중요한 요소 중 하나는 면역 조절 특성입니다. 스타틴은 백혈구 표면에서 다양한 분자의 발현과 작용을 감소시키고, 호중구의 내피세포 이동 및 화학주성을 차단하며, TNFα, INFγ와 같은 일부 염증성 사이토카인의 분비를 억제합니다.

2007년, 건선 환자를 대상으로 심바스타틴에 대한 최초의 연구 결과가 발표되었습니다. 7명의 환자에게 8주간 심바스타틴을 투여한 결과, PASI 지수가 47.3% 감소하는 확실한 효과를 보였고, DLQJ 척도에 따른 삶의 질도 향상되었습니다. 광범위 건선과 동맥성 고혈압을 동반한 48명의 환자를 표준 요법과 병용하여 아토르바스타틴을 투여한 결과, 치료 1개월차에 총콜레스테롤(TC), 중성지방(TG), 저밀도지단백(LDL) 수치가 유의미하게 감소했으며, PASI 지수도 유의미하게 감소했습니다. 치료 6개월차에는 임상 효과가 더욱 증가했습니다.

로수바스타틴은 최신 세대 스타틴으로, HMG-CoA 환원효소를 완전히 합성하여 억제제로 사용됩니다. 이 약물은 모든 스타틴 중 가장 긴 반감기를 가지며, 시토크롬 P450 시스템에 의해 최소한으로 대사되는 유일한 스타틴이므로 다른 약물과의 상호작용 가능성이 낮습니다. 이러한 로수바스타틴의 특성은 복잡한 치료의 일부로 투여를 용이하게 합니다. 로수바스타틴 분자는 대부분의 다른 스타틴 분자보다 친수성이 높고 간세포막에 대한 선택성이 높으며, 다른 스타틴보다 LDL-C 합성 억제 효과가 더 강합니다. 로수바스타틴의 주요 특징 중 하나는 초기 용량(하루 10mg)부터 이미 지질 저하 효능을 나타내며, 최대 용량까지 증량할수록 효능이 증가합니다. 또한, 이 약물은 심혈관 위험의 독립적인 지표인 HDL-C 수치를 안정적으로 증가시킬 수 있으며, 이 효과에 있어 아토르바스타틴보다 우수하다는 것이 입증되었습니다. 로수바스타틴의 강력한 항염 효과는 매우 높은 농도로 전신 순환계에 유입되는 능력에 기인하는 반면, 다른 스타틴은 간에서만 "작용"합니다.

47~65세의 일반 건선 환자 24명을 대상으로 로수바스타틴(10mg 용량)을 병용 투여한 결과, 4주차에 지질 저하 효과뿐만 아니라 항염증 효과도 나타냈습니다. 로수바스타틴 투여 기간 동안 치료 전 대비 VEGF(36.2%), CRP(54.4%), TC(25.3%), TG(32.6%), LDL-C(36.4%) 수치가 안정적으로 감소했습니다. PASI 지수도 안정적으로 감소했습니다(19.3±2.3점에서 11.4±1.1점으로 감소).

로수바스타틴을 복용하는 동안 부작용은 발견되지 않았으며, 간 트랜스아미나제, 빌리루빈, 혈당 수치의 변화도 발견되지 않았습니다.

따라서 로수바스타틴 치료는 동맥경화성 지질 분획과 염증 인자의 감소뿐만 아니라 혈관내피세포 성장 인자(VEGF) 수치의 감소도 초래했습니다. CRP와 VEGF 사이에 상관관계가 없다는 것은 VEGF 감소가 약물의 직접적인 효과이며, 혈중 지질 및 염증 인자에 대한 영향을 매개로 한 효과가 아님을 시사합니다. 스타틴의 효과는 다면적이라는 것이 이제 입증되었습니다. 스타틴은 지질 스펙트럼, 종양 성장, 이 과정의 진행 억제에 긍정적인 영향을 미치며, 유리한 다면적 효과(내피세포 기능 개선, 산화질소 활성 증가, 혈관신생 억제로 인한 건선 및 죽상경화반 안정화 포함)를 갖습니다. 위에서 설명한 스타틴의 효과와 사용의 안전성, 경구 투여 가능성, 그리고 비교적 저렴한 가격을 고려할 때, 건선 치료에 스타틴을 사용하는 것이 적절해 보입니다.

EI Sarian. 스타틴을 복용하는 건선 환자의 내피 기능 장애 // 국제 의학 저널 - 2012년 3호

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