골다공증 및 혈관 죽상 동맥 경화증 발병의 병리 생리 학적 통일성

선진국 인구 사망률 구조에서 가장 큰 비중을 차지하는 것은 순환계 질환입니다. 죽상동맥경화증에 기반한 심혈관 질환(동맥성 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심근경색)은 21세기의 유행병이라고 불릴 만합니다.

세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계적으로 매년 1,700만 명 이상이 심혈관 질환으로 사망하며, 2015년에는 사망자 수가 2,000만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다. 이와 더불어 성인 인구의 기능 부전 및 노동 능력 저하의 주요 원인 중 하나는 골다공증(OP)입니다. 골다공증은 전 세계적으로 가장 잘 알려지고 흔한 골격계 질환으로, 연령과 관련된 유병률이 높습니다. 골다공증은 다인성 다유전자성 골격 질환으로, 대사성 골병증의 가장 흔한 형태입니다. 이 질환은 골량 감소, 골 미세구조 파괴(해골 파괴), 골 강도 감소를 특징으로 하며, 높은 골절 위험을 동반합니다.

질병의 의학적 및 의학적 사회적 중요성을 결정하는 것은 골절이며, 그중 가장 심각한 것은 대퇴골 경부와 전완 하부 1/3의 반경골 골절입니다.골다공증의 특징은 이 질병이 주로 노령층과 노인에게 영향을 미친다는 것입니다.20세기 후반부터 관찰된 골다공증 발병률의 상당한 증가는 인구에서 발생하는 인구 통계학적 변화를 자연스럽게 반영하며 전 세계 모든 산업화 국가에서 인구 고령화로 나타납니다.최근 전 세계와 유럽에서 수행된 수많은 역학 연구는 심혈관 질환과 골격계 병리 사이에 양의 상관관계가 있음을 나타냅니다.동시에 많은 저자들은 골다공증을 혈관벽의 석회화를 포함한 죽상동맥경화증의 진행과 연관시킵니다. 골다공증성 골절이 있는 여성의 경우 대동맥과 관상동맥 석회화 발생률이 증가하는 것으로 관찰되었으며, 그 심각도는 골밀도(BMD)의 감소와 상관관계가 있었습니다.

SO Song 등의 연구는 전자빔 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 척추와 근위 대퇴골의 골밀도(BMD) 감소와 관상동맥의 칼슘 함량 증가 사이의 연관성을 밝혔습니다. M. Naves 등의 연구는 폐경 후 골다공증 여성의 경우, 최대 골량에서 1표준편차만큼 BMD가 감소하면 전체 사망률이 43% 증가하고 심혈관 질환으로 인한 조기 사망 위험이 증가한다는 것을 발견했습니다. 다른 연구에서도 BMD가 감소한 환자는 혈중 지질 농도가 증가하고, 관상동맥 죽상경화증이 더 심하게 발생하며, 뇌졸중과 심근경색의 위험이 유의하게 증가할 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다. 제시된 데이터는 동일 환자에서 골다공증, 이소성 석회화, 죽상경화증의 발생률 증가가 공통된 병인학적 기전을 가지고 있음을 시사합니다. 심혈관 질환과 골다공증이 혈관 세포와 골 세포에 동시에 영향을 미치는 표지자를 통해 연관되어 있다는 개념은 광범위한 실험 연구를 통해 뒷받침되었습니다.

이러한 표지자 역할을 할 수 있는 후보 물질은 최근 발견된 단백질인 골수보호인자(OPG)입니다. 이는 종양괴사인자 수용체 계열에 속하며 RANKL-RANK-OPG 사이토카인 시스템의 일부입니다.

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뼈 리모델링과 rankl-rank-opg 시스템의 역할

골다공증은 골 재흡수 증가와 골 합성 감소를 동반하는 골 재형성 장애 과정에 기반한 질환입니다. 두 가지 골 조직 형성 과정은 서로 밀접하게 연관되어 있으며, 서로 다른 세포주의 전구체에서 유래하는 조골세포(OB)와 파골세포(OC)의 세포 상호작용의 결과입니다. 조골세포는 중간엽 줄기세포에서 유래하고, 파골세포는 골수의 대식세포-단핵구에서 유래합니다. 조골세포는 골 형성 및 골 기질 세포의 광물화 과정에 관여하는 단핵세포입니다. 조골세포는 골 재형성을 조절하고 다른 골 조직 세포의 대사 활동을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 조골세포는 여러 가지 생물학적 활성 물질을 분비하여 파골세포 전구 세포의 성숙 과정에 영향을 미치고, 이를 통해 파골세포 전구 세포를 흡수에 참여할 수 있는 거대한 다핵 세포로 변형시킵니다. 즉, 골 조직의 실제 기질은 변화시키지 않고 광물화된 뼈에만 작용합니다.

골아세포의 성숙과 분화는 전사 과정에 영향을 미치는 다양한 특정 요인의 영향 하에 진행되며, 그중 가장 중요한 요인은 단백질 Cbfal(핵심 결합 인자 오일; 런트 관련 전사 인자 2라고도 함; RUNX2)입니다. Cbfal/RUNX2 결핍 마우스에서는 골 형성 과정이 현저히 느려지고 골아세포의 성숙은 관찰되지 않습니다. 반면, 재조합 Cbfal을 동물에 투여하면 비골형성 세포에서 골아세포에 내재된 유전자가 발현됩니다. 골아세포의 분화와 성숙에서 Cbfal/RUNX2가 하는 중요한 역할은 이 단백질이 골 조직 단백질 합성에 관여하는 여러 유전자, 즉 1형 콜라겐, 오스테오폰틴(OPN), 오스테오칼신, 시알로단백질의 기능을 조절하는 능력에서도 드러납니다. OB의 성장 및 기능적 능력은 핵내 전사 과정, OPN 및 오스테오칼신의 합성을 조절하는 부신피질자극호르몬(paracrine) 및 자가분비 인자의 영향을 받습니다. 여기에는 여러 세포 성장 인자, 사이토카인 조절제, 호르몬성 생물학적 활성 물질이 포함됩니다. 골 조직 리모델링의 활성화 및 조절이 골모세포와 파골세포의 상호작용의 결과라는 가정은 수많은 연구에서 확인되었습니다. 파골세포의 형성, 분화 및 활성에 핵심적인 역할을 하는 사이토카인 RANKL-RANK-OPG 시스템의 발견으로 골 리모델링 과정에 대한 이해가 크게 진전되었습니다. 이 시스템의 발견은 골다공증의 발병 기전, 파골세포 형성 및 골 흡수 조절, 그리고 국소 골 리모델링에 관여하는 다른 과정들을 이해하는 데 초석이 되었습니다. 파골세포 생성 조절은 주로 두 가지 사이토카인, 즉 핵인자 카파-B 리간드(RANKL) 수용체 활성제와 대식세포 집락 자극 인자(M-CSF)의 허용 작용을 배경으로 하는 OPG에 의해 수행됩니다.

RANKL은 골아세포, 즉 활성화된 T 림프구에서 생성되는 당단백질로, 종양괴사인자(TNF) 리간드 슈퍼패밀리에 속하며 파골세포 성숙의 주요 자극제입니다. RANKL-RANK-OPG 시스템을 포함하는 세포 간 상호작용의 분자적 기초는 다음과 같습니다. 골아세포 표면에 발현된 RANKL은 OC 전구세포의 막에 위치한 RANK 수용체에 결합하여 파골세포의 분화 및 활성화 과정을 유도합니다. 동시에 골수와 OB 줄기세포는 M-CSF를 분비합니다. 이 폴리펩타이드 성장인자는 고친화도 막관통 수용체(c-fms)와 상호작용하여 세포 내 티로신 키나제를 활성화시켜 파골세포 전구세포의 증식과 분화를 촉진합니다. M-CSF의 증식 활성은 OB가 부갑상선 호르몬, 비타민 D3, 인터루킨 1(IL-1), TNF에 노출되면 유의하게 증가하고, 반대로 에스트로겐과 OPG의 영향으로 감소합니다. 세포 내 OB 수용체와 상호 작용하는 에스트로겐은 세포의 증식 및 기능 활성을 증가시키는 동시에 파골세포의 기능을 감소시켜 골아세포의 OPG 생성을 자극합니다. OPG는 골아세포뿐만 아니라 기질 세포, 혈관 내피 세포 및 B 림프구에서 합성 및 방출되는 RANKL의 가용성 수용체입니다. OPG는 RANKL의 내인성 미끼 수용체로 작용하여 자체 수용체(RANK)와의 상호 작용을 차단하여 성숙한 다핵 파골세포의 형성을 억제하고, 파골세포 생성 과정을 방해하며, 골 조직 재흡수 활성을 감소시킵니다. OB 세포에서 합성 및 분비되는 RANKL은 OC의 발달 및 기능에 필수적인 특정 인자입니다. RANKL은 OC 전구 세포(파골세포와 단핵구/대식세포의 공통 전구 세포) 막에 존재하는 트로픽 수용체 RANK와 상호작용하여 세포 내 연쇄적 유전체 변형을 유도합니다. RANK는 수용체 연관 단백질인 TRAF6를 통해 핵 인자 카파-B(NF-kB)에 영향을 미치며, TRAF6는 NF-kB를 활성화시켜 세포질에서 세포핵으로 이동시킵니다.

활성화된 NF-kB의 축적은 파골세포 형성 과정을 형성하는 세포 내 유전자의 전사 과정을 시작하는 특이적 유발 인자인 NFATcl 단백질의 발현을 증가시킵니다. 분화된 파골세포는 뼈 표면의 특정 위치에 자리 잡고 특수한 세포골격을 형성하여 파골세포와 뼈 사이에 고립된 흡수 공동, 즉 미세환경을 형성합니다. 세포가 형성한 공동에 면한 OC 막은 여러 개의 주름을 형성하고 주름진 형태를 띠며, 이로 인해 흡수 표면이 크게 증가합니다. 생성된 흡수 공동의 미세환경은 전기적 양성자 펌핑에 의해 산성화됩니다. OC의 세포 내 pH는 탄산탈수효소 II의 작용으로 유지되는데, 이는 세포의 항흡수막을 통한 HCO₃/Cl 이온 교환을 통해 이루어집니다. 이온화된 염소는 주름진 흡수막의 음이온 채널을 통해 흡수 미세공으로 침투하여 공극 내 pH를 4.2~4.5로 만듭니다. 산성 환경은 골 무기질 단계의 이동을 위한 조건을 조성하고, OK의 "산성 소포"에 의해 합성되어 흡수공으로 방출되는 효소인 카텝신 K의 작용으로 골 조직의 유기 기질 분해를 위한 최적의 조건을 형성합니다. RANKL 발현 증가는 골 흡수 활성화 및 골격 골밀도 감소로 직접 이어집니다. 재조합 RANKL 투여는 첫날 말미에 고칼슘혈증을 유발했고, 셋째 날 말미에는 상당한 골량 손실과 골밀도 감소를 초래했습니다. RANKL과 OPG의 균형은 실제로 흡수되는 골의 양과 골밀도 변화의 정도를 결정합니다. 동물 실험 결과, 생쥐에서 OPG 발현 증가는 골밀도 증가, 골화석증으로 이어지며, 파골세포 수와 활성 감소를 특징으로 합니다. 반면, OPG 유전자 발현이 억제되면 골밀도 감소, 성숙한 다핵 파골세포 수의 유의미한 증가, 골밀도 감소, 그리고 자연발생적인 척추 골절 발생이 관찰됩니다.

재조합 OPG를 마우스에 4mg/kg/day 용량으로 1주일 동안 피하 투여한 결과, 골밀도 지수가 회복되었습니다. 랫드의 보조 관절염 모델에서, 병리학적 과정 초기 단계에 9일 동안 OPG(2.5mg/kg/day 및 10mg/kg/day)를 투여한 결과, RANKL 기능이 차단되어 골 및 연골 조직 질량 손실이 예방되었습니다. 실험 결과, OPG의 기능은 주로 RANKL에 의해 유발되는 효과를 감소시키거나 현저하게 "차단"하는 것으로 나타났습니다. 현재 RANKL과 OPG의 관계를 유지하는 것이 골 흡수와 형성 사이의 균형을 유지하는 데 중요한 조건임이 분명해졌습니다. 이 두 과정의 결합, 그리고 골 조직 내 RANKL과 OPG의 상대적 농도가 골량과 강도의 주요 결정 요인을 결정합니다. 파골세포의 형성과 분화를 위한 최종 경로인 RANKL-RAMK-OPG 시스템이 발견된 이후, 많은 연구자들은 이 세포적, 분자적 메커니즘이 골다공증의 발병 기전에서 주도적인 역할을 한다는 것을 확인했습니다.

혈관 석회화 과정에서 rankl-rank-opg 사이토카인 시스템의 역할

골다공증과 죽상경화증의 공통적인 병인학적 기전, 즉 골다공증 발생 기전과 혈관 석회화 기전 사이의 유사성에 대한 가정은 많은 실험적 및 임상적 관찰을 통해 확인되었습니다. 뼈와 혈관 조직은 세포 및 분자 수준에서 동일한 특성을 많이 가지고 있음이 입증되었습니다. 뼈 조직과 골수에는 단핵구의 유도체인 내피 세포, 전골아세포, 파골세포가 포함되어 있으며, 이들은 모두 혈관벽 세포 집단의 정상적인 구성 요소이기도 합니다. 죽상경화 과정의 조건 하에서 뼈 조직과 동맥 혈관벽은 모두 OPN, 오스테오칼신, 형태발생 골 단백질, 기질 Gla 단백질, 제1형 콜라겐, 기질 소포를 포함합니다. 죽상경화증과 죽상경화증의 병인에서 단핵구는 혈관벽 내에서 거품성 세포질을 가진 대식세포로, 그리고 뼈 조직에서는 파골세포로 분화하는 데 관여합니다. 혈관벽에는 뼈 OB 형성 단계에 따라 골아세포로 분화되는 세포 성분이 있어 뼈의 무기질 성분을 생성합니다.

근본적으로 중요한 사실은 RANKL-RANK-OPG 사이토카인 시스템이 골 조직에서 골모세포 형성과 파골세포 형성을 개시하여, 특히 골모세포와 OC의 분화와 혈관벽의 광물화 과정을 유도한다는 사실입니다. 골다공증과 죽상경화증 사이의 연관성을 직접적으로 나타내는 이 시스템의 구성 요소 중 OPG는 연구자들의 가장 큰 관심을 끌고 있습니다. OPG는 골 조직 세포뿐만 아니라 심혈관 세포, 즉 심근세포, 동맥과 정맥의 평활근 세포, 혈관 내피 세포에서도 발현되는 것으로 알려져 있습니다. OPG는 혈관 석회화의 조절자이며, 이는 S. Moropu 등이 OPG 발현을 제공하는 유전자가 손상되거나 없는 온전한 마우스와 동물을 대상으로 수행한 실험 작업을 통해 확인되었습니다. OPG 합성 능력이 손상된 마우스(OPG-/-)는 대조군과 달리 동맥 석회화 과정이 활성화되어 골다공증 및 다발성 골절이 발생하는 것으로 나타났습니다. 반면, OPG 발현이 부족한 동물에 OPG를 합성하는 유전자를 도입하면 골 흡수 과정과 혈관 석회화 과정이 모두 억제되는 것으로 나타났습니다.

염증은 죽상동맥경화증 발병의 모든 단계에서 핵심적인 역할을 하며, 혈장 내 염증 표지자인 사이토카인(인터루킨-1, α-TNF) 농도가 크게 증가하여 골 흡수를 유도합니다. 죽상동맥경화증 발병의 염증적 특성에 따라, 내피세포와 혈관 평활근 세포에 의한 OPG의 발현 및 혈류 및 주변 조직으로의 방출은 앞서 언급한 염증 유발 인자의 영향 하에 이루어집니다. 기질 세포와 달리, 내피세포와 혈관 평활근 조직은 혈장 내 비타민 D3 또는 부갑상선 호르몬(PTH) 함량 변화에 반응하여 OPG의 합성 및 방출을 증가시키지 않습니다. OPG는 혈관 내 비타민 D3 유도 이소성 석회화를 예방하는 동시에, 뼈의 주요 비콜라겐성 기질 단백질인 OPN의 함량을 증가시켜 혈관 광물화 억제제이자 내피세포와 평활근 세포의 OPG 합성 및 방출을 촉진합니다. OPN은 수산화인회석 기질 형성(시험관 내) 및 혈관 석회화(생체 내) 과정을 억제하며, 혈관벽 중막의 평활근 세포와 내막의 대식세포에 의해 충분히 높은 농도로 합성 및 방출됩니다. OPN 합성은 혈관벽의 우세한 광물화 부위에서 발생하며 염증성 및 골형성 인자에 의해 조절됩니다. OPN은 죽상경화 부위의 내피 세포에서 합성되는 avb3 인테그린과 함께 내피 세포의 온전성을 유지하는 OPG의 NF-kB 의존적 효과를 유발합니다. 따라서 심혈관 질환에서 관찰되는 혈장 및 혈관 내 OPG 농도의 증가는 염증 마커의 영향과 OPN/avb3-HHTerpnHOBoro 기전의 결과 모두에 따른 내피 세포 활성의 결과일 수 있습니다.

동맥벽의 대식세포와 TC에서 NF-kB의 활성화 또한 골다공증과 죽상동맥경화증을 연결하는 중요한 기전 중 하나입니다. NF-kB 활성 증가는 혈관 내막에서 활성화된 T 세포가 분비하는 사이토카인의 작용으로 인해 발생하며, 이는 혈관 내피세포 기능에 중요한 인자인 세린/트레오닌 키나제(Akt, 단백질 키나제 B)의 활성 증가에 기여합니다.

단백질 키나아제 B 활성 증가로 인해 eNOS의 자극과 내피세포의 온전성 유지 기전에 관여하는 일산화질소(NO)의 합성 증가가 관찰되는 것으로 알려져 있습니다. OPG와 유사하게, 내피세포에 의한 RANKL의 합성 및 방출은 염증성 사이토카인의 영향 하에 이루어지며, OB 세포 또는 기질세포에서 RANKL 농도를 증가시킬 수 있는 비타민 D3나 PTH의 작용에 의한 것이 아닙니다.

동맥 및 정맥 혈관에서 RANKL 농도의 증가는 또한 형질전환 성장 인자(TGF-Pj)가 OPG 발현 과정을 억제하는 효과에 기인하며, 이 인자의 영향으로 OPG 함량이 현저히 감소합니다. 이는 뼈와 혈관의 RANKL 함량에 다방향적 영향을 미칩니다. 뼈 조직에서 TGF-Pj는 OPG OB의 발현을 촉진하고, 결과적으로 OPG는 RANKL에 결합하여 농도와 파골세포 형성 활성을 감소시킵니다. 혈관 벽에서 TGF-Pj는 RANKL/OPG 비율을 증가시키고, 결과적으로 RANKL 함량은 세포 내 신호 전달 체계의 참여로 내피 세포막 표면의 RANK 수용체와 상호 작용하여 혈관 세포의 골 형성을 자극하고, 석회화, 증식 및 세포 이동, 그리고 기질 리모델링 과정을 활성화합니다. 골다공증과 죽상경화증 과정에서 골 리모델링의 세포적 및 분자적 메커니즘에 대한 현재의 이해와 이러한 질병의 실행에서 사이토카인 RANKL-RANK-OPG 시스템의 선도적 역할에 대한 해명을 바탕으로 한 새로운 개념의 결과는 차세대 약물인 데노수맙의 합성이었습니다.데노수맙(Prolia; Amgen Incorporation)은 RANKL에 대한 높은 수준의 친화성을 갖는 특정 인간 단일클론 항체로 이 단백질의 기능을 차단합니다.수많은 실험실 및 임상 연구에서 RANKL 활동을 감소시키는 높은 능력을 보이는 데노수맙이 골 재흡수 정도를 현저히 늦추고 약화시킨다는 것이 확인되었습니다.현재 데노수맙은 비스포스포네이트와 함께 전신성 골다공증 환자의 골절을 예방하기 위한 1차 약물로 사용됩니다.동시에 S. Helas et al. 데노수맙이 RANKL의 혈관 석회화 과정에 미치는 억제 효과를 확립했습니다. 따라서 이 데이터는 골다공증 및 혈관 죽상경화증의 진행을 늦추고, 골다공증으로 인한 심혈관 합병증 발생을 예방하며, 환자의 건강과 생명을 보존할 수 있는 새로운 가능성을 제시합니다.

S. Sagalovsky, Richter. 골다공증과 혈관 죽상경화증 발생의 병태생리학적 단일성 // 국제 의학 저널 - 2012년 4호