결핵 예방(BCG 백신 접종)

결핵은 사회적, 의학적 문제이므로 결핵을 예방하기 위해 다양한 사회적, 의학적 조치가 시행됩니다.

사회적으로 지향적인 조치는 감염 확산에 기여하는 사회적 위험 요소를 제거하거나 최소화합니다.

의학적 예방 조치는 건강한 사람의 감염 위험을 줄이고 결핵 감염 확산을 제한(방역 활동, 환자 적시 진단 및 치료)하며, 결핵을 예방(예방 접종, 화학적 예방)하기 위해 고안되었습니다. 이러한 조치는 결핵균의 기원, 감염 확산 및 전파 조건, 병원체에 대한 인간의 감수성 등 전염병 발생 과정의 모든 측면에 영향을 미칩니다.

이러한 접근 방식을 통해 다양한 예방 조치를 조정하고 결핵의 사회적, 위생적, 특수적 예방을 구별할 수 있습니다.

결핵의 특정 예방은 결핵 병원균에 대한 신체의 저항력을 높이는 것을 목표로 하며, 결핵균의 공격에 취약한 특정 개인에게 집중됩니다. 건강한 사람의 결핵 감염에 대한 저항력은 예방 접종을 통해 증가시킬 수 있습니다. 병원균의 작용에 대한 신체의 저항력을 높이는 또 다른 방법으로는 결핵균에 해로운 영향을 미치는 항암 화학요법제를 사용하는 것이 있습니다.

결핵 문제의 심각성을 줄이기 위해 국제 보건 당국은 결핵 진단 및 예방 접종을 결핵 관리 프로그램의 가장 중요한 요소로 규정했습니다. BCG 예방 접종은 많은 국가에서 인정을 받고 있으며, 64개국에서 의무 접종이고 118개국에서 공식적으로 권장하고 있습니다. 이 예방 접종은 모든 연령대의 약 20억 명에게 접종되었으며, 대부분의 국가에서 결핵 예방의 주요 수단으로 남아 있으며, 미코박테리아의 혈행성 전파와 관련된 중증 결핵 발병을 예방하고 있습니다.

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결핵 예방: BCG 예방접종

신생아 결핵 대량 예방접종은 결핵 백신(BCG)과 경미한 기초접종을 위한 결핵 백신(BCG-M)의 두 가지 제제로 실시됩니다. BCG와 BCG-M 백신은 BCG-1 백신 균주의 생균을 1.5% 글루탐산나트륨 용액에 동결건조하여 제조합니다. BCG-M 백신은 접종량 내 BCG 결핵균의 함량이 절반으로 줄어든 제제로, 이는 주로 사멸된 세포 때문입니다.

BCG-1 균주의 생항산균은 백신 접종자의 체내에서 증식하여 결핵에 대한 장기 특이 면역을 형성하는 데 기여합니다. 백신 유도 면역

BCG는 예방 접종 후 약 6주 후에 형성됩니다. 결핵 예방 접종 후 보호 기전은 일차 감염 부위에서 세균의 혈행성 확산을 억제하여 질병 발생 및 재활성화 위험을 줄이는 것입니다. 국내산 BCG 아균주(BCG-1 러시아)는 높은 면역원성을 가진 다른 아균주들 중 잔류 병독성 측면에서 중간 수준을 차지합니다. 즉, 높은 방어력을 가진 국내산 아균주로 제조된 백신은 반응원성이 낮아 예방 접종 후 림프절염 발생률이 0.06%를 넘지 않습니다.

BCG 및 BCG-M 백신 제제를 제어하는 주요 논문

• 특정 무해성. 비병원성 러시아 BCG-1 균주는 다른 아균들과 마찬가지로 백신 접종자의 체내에서 BCG 항산균의 증식을 보장하기에 충분한 안정적인 잔류 병원성을 가지고 있습니다. 그러나 이 시험법에 따라 제제를 검사함으로써 균주의 병원성 증가 경향이 없는지 지속적으로 모니터링하고, 병원성 항산균 균주가 생산 과정에 우발적으로 유입되는 것을 방지할 수 있습니다.
• 외부 미생물총의 부재. BCG 백신 생산 기술은 방부제 사용을 허용하지 않으므로, 약물 오염 가능성을 특히 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
• 총 세균 수. 이 검사는 백신의 품질을 나타내는 중요한 지표입니다. 세균 수가 부족하면 항결핵 면역 강도가 약해질 수 있으며, 세균 수가 너무 많으면 백신 접종 후 바람직하지 않은 합병증이 발생할 수 있습니다.
• 백신의 비활성(specific activity)은 백신의 활성도(생존균 수)에 영향을 미칩니다. 백신의 생존균 수가 감소하면 생균 수와 사균 수의 비율이 맞지 않게 되어 백신의 예방 효과가 감소합니다. 생존균 수가 증가하면 백신 접종으로 인한 합병증 발생 빈도가 증가할 수 있습니다.
• 분산. BCG 백신은 용해 후 거칠게 분산된 현탁액 형태입니다. 그러나 다량의 세균 덩어리가 함유되어 있어 접종자에게 과도한 국소 반응과 림프절염을 유발할 수 있습니다. 따라서 분산 지수는 1.5 이상이어야 합니다.
• 열 안정성. BCG 백신은 열에 매우 안정적입니다. 항온조에 28일 동안 보관하면 생존 가능한 BCG 개체의 최소 30%가 보존됩니다. 이 검사를 통해 백신을 올바르게 보관할 경우 라벨에 표시된 유효기간 전체 동안 백신의 원래 생존력이 유지됨을 확인할 수 있습니다.
• 용해도: 용매를 앰플에 첨가하면 백신은 1분 이내에 용해되어야 합니다.
• 진공 상태. 백신은 진공 상태의 앰플에 담겨 있습니다. 백신 접종 담당자는 약물 사용 설명서에 따라 앰플의 상태와 정제의 상태를 확인하고, 앰플을 올바르게 열 수 있어야 합니다.

국가 관리 기관인 연방 국립 과학 기관(FSBI GISK)은 각 백신 시리즈를 개별 검사를 통해 관리하며, 전체 검사의 약 10%에 대해서는 선택적으로 검사를 실시합니다. 이 모든 조치는 국산 BCG 및 BCG-M 백신의 고품질을 보장하기 위한 것입니다.

출시 형태: 진공 밀봉된 앰플에 BCG 0.5mg 또는 1.0mg(각각 10회 또는 20회분)과 BCG-M 0.5mg(20회분)이 담겨 있으며, BCG 백신은 앰플당 1.0ml 또는 2.0ml, BCG-M 백신은 앰플당 2.0ml의 용매(0.9% 염화나트륨 용액)가 함께 제공됩니다. 한 상자에는 BCG 또는 BCG-M 백신 앰플 5개와 용매 앰플 5개(5세트)가 들어 있습니다. 본 제품은 8 ^° C를 넘지 않는 온도에서 보관해야 합니다. BCG 백신의 유효기간은 2년, BCG-M 백신은 1년입니다.

BCG 백신의 접종량은 0.1ml의 용매에 0.05mg의 약물(50만~150만 개의 생균)을 함유합니다. BCG-M 백신의 접종량은 0.025mg의 약물(50만~75만 개의 생균)을 함유합니다.

BCG 예방접종: 적응증

1차 예방접종은 건강한 만삭 신생아를 대상으로 생후 3~7일째에 실시합니다.

2 TE의 망투 검사에서 음성 반응을 보인 7세에서 14세 어린이는 재접종을 받아야 합니다.

출생 시 예방접종을 받은 어린이의 첫 번째 재접종은 7세(초등학교 1학년)에 실시합니다.

2차 재접종은 14세(9학년 학생 및 중등 전문 교육 기관에 재학 중인 1학년 청소년)에 실시합니다.

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BCG-M 백신 사용에 대한 적응증:

• 산부인과 병원에서 퇴원 하루 전 - 초기 체중을 회복한 후 2000~2500g의 미숙아 출산;
• 병원에서 퇴원하기 전 미숙아를 간호하는 부서 - 체중이 2300g 이상인 어린이
• 소아과 진료소 - 의학적 금기 사항으로 인해 산부인과 병원에서 예방 접종을 받지 않은 소아와 금기 사항이 해소되어 예방 접종을 받는 소아
• 결핵에 대한 역학적 상황이 만족스러운 지역에서는 모든 신생아에게; 결핵 발생률이 10만 명당 80명 이하인 지역에서는 지방 보건 당국이 결정에 따라 모든 신생아에게.

BCG 예방접종: 금기사항

신생아의 BCG 및 BCG-M 예방 접종에 대한 금기 사항:

• BCG의 경우 미숙아 체중이 2500g 미만이고 BCG-M의 경우 2000g 미만입니다.
• 급성 질환:
  • 자궁 내 감염
  • 화농성-화농성 질환
  • 신생아 용혈성 질환, 중등도에서 중증
  • 심각한 신경계 손상과 뚜렷한 신경학적 증상
  • 일반화된 피부 병변
• 원발성 면역결핍증
• 악성 신생물
• 가족 내 다른 어린이에게서 일반화된 BCG 감염이 발견됨
• HIV 감염:
  • 2차 질환의 임상적 증상이 있는 어린이의 경우,
  • 임신 중에 항레트로바이러스 치료를 받지 않은 신생아의 어머니의 경우.

산부인과 병원에서 예방접종을 받지 않고 다른 병원으로 이송된 소아는 회복 후 1~6개월에 BCG-M 백신을 가볍게 접종합니다. 면역억제제와 방사선 치료가 처방된 경우, 치료 종료 후 12개월 후에 예방접종을 실시합니다.

어린이와 청소년의 재접종에는 여러 가지 금기사항과 제한사항이 있습니다.

일시적으로 예방 접종이 면제된 사람은 관찰을 받고, 완전히 회복되거나 금기 사항이 해소된 후 등록 및 예방 접종을 받아야 합니다. 이 목록에 포함되지 않은 모든 경우에는 관련 전문의의 허가를 받아 결핵 예방 접종을 실시해야 합니다.

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BCG 예방접종 기술

결핵 예방접종은 산부인과 병원, 미숙아 간호과, 소아과 또는 산부인과 병원의 특별히 훈련된 의료진이 실시합니다.

신생아 예방접종은 소아과 의사가 진찰한 후 특별히 지정된 방에서 오전에 실시합니다. 가정에서의 예방접종은 금지되어 있습니다. 종합병원에서는 예방접종 대상 아동을 사전에 의사(구급대원)가 선정하며, 예방접종 당일 의무적인 체온 측정, 의학적 금기 사항 및 병력, 그리고 의무적인 임상 혈액 및 소변 검사를 시행합니다. 오염 방지를 위해 결핵 예방접종과 같은 날 혈액 채취를 포함한 다른 비경구적 처치를 병행하는 것은 허용되지 않습니다. 예방접종 요건을 준수하지 않을 경우 예방접종 후 합병증 위험이 높아집니다. 생후 첫 며칠 동안 예방접종을 받지 않은 아동은 예비 투베르쿨린 진단 없이 소아 종합병원이나 기타 예방 기관에서 생후 2개월 동안 예방접종을 받습니다. 생후 2개월 이상의 아동은 예방접종 전에 2회 TE를 이용한 예비 망투 검사를 받아야 합니다. 투베르쿨린에 음성 반응을 보인 소아는 백신 접종을 받습니다(침윤, 충혈이 전혀 없거나 최대 1mm 단자 반응이 있는 경우). 망투 검사와 예방 접종 사이의 간격은 최소 3일(망투 검사 반응 기록일) 이상, 최대 2주를 넘지 않아야 합니다. 다른 예방 접종은 결핵 백신 접종 전 또는 후 최소 1개월 간격으로 실시할 수 있습니다.

BCG 백신은 0.05mg을 0.1ml의 용매에 녹여 피내 투여하고, BCG-M 백신은 0.025mg을 0.1ml의 용매에 녹여 피내 투여합니다. 백신이 담긴 앰플은 개봉 전에 주의 깊게 검사합니다.

다음의 경우에는 이 약을 사용해서는 안 됩니다:

• 앰플에 라벨이 없거나 잘못 채워진 경우
• 유효기간이 지난 경우
• 앰플에 균열이나 홈이 있는 경우
• 물리적 특성이 변할 때(정제의 주름, 색상 변화 등)
• 희석된 제제에 이물질이나 깨지지 않는 조각이 있는 경우.

건조 백신은 사용 직전에 백신에 첨부된 멸균 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석합니다. 용매는 투명하고 무색이며 이물질이 없어야 합니다. 앰플 안의 백신은 진공 상태이므로, 먼저 앰플의 목과 머리 부분을 알코올로 닦고, 유리를 갈아낸 후 핀셋으로 밀봉 부분(머리 부분)을 조심스럽게 분리합니다. 그런 후에야 앰플의 목 부분을 갈아내고, 갈아낸 끝부분을 멸균 거즈로 감쌉니다.

필요한 양의 0.9% 염화나트륨 용액을 긴 바늘이 달린 멸균 주사기를 사용하여 백신이 담긴 앰플에 넣습니다. 백신은 2~3회 흔든 후 1분 이내에 완전히 용해되어야 합니다. 흔들어도 분해되지 않는 침전물이나 플레이크가 형성되는 것은 용납되지 않습니다. 희석된 백신은 햇빛과 일광으로부터 보호해야 하며(검은색 종이 실린더), 희석 후 즉시 사용해야 합니다. 예방접종을 위해 각 어린이는 피스톤이 단단히 고정되고 짧은 바늘이 달린 1.0ml 용량의 일회용 멸균 주사기(번호 0415)를 사용합니다. 각 접종 전에 백신을 주사기로 2~3회 완전히 혼합해야 합니다.

1회 접종 시, 희석된 백신 0.2ml(2회 접종량)를 멸균 주사기로 채취한 후, 주사 바늘을 통해 면봉에 백신 0.1ml를 분사하여 공기를 제거하고 주사기 플런저를 원하는 눈금인 0.1ml까지 채웁니다. 백신을 공기 중이나 주사 바늘의 보호 캡에 분사하는 것은 허용되지 않습니다. 이는 살아있는 결핵균에 의해 환경과 의료진의 손이 오염될 수 있기 때문입니다.

백신은 70% 에틸알코올 용액으로 피부를 예비 처리한 후 왼쪽 어깨 바깥쪽 표면의 위쪽과 중간 1/3 경계에 엄격하게 피내 투여됩니다. 바늘은 절개 부위가 위쪽으로 향하도록 피부 표층에 삽입됩니다. 먼저 소량의 백신을 투여하여 바늘이 정확하게 피내로 들어갔는지 확인한 후, 전체 용량(총 0.1ml)을 투여합니다. 약물을 피하로 투여하면 차가운 농양이 형성되므로 허용되지 않습니다. 올바른 주사 방법을 사용하면 최소 7~8mm의 희끄무레한 구진이 형성되지만 일반적으로 15~20분 후에 사라집니다. 주사 부위에 붕대를 감거나 요오드 또는 기타 소독액을 사용하는 것은 금지됩니다.

백신 접종실에서는 백신을 희석하여 냉장고(잠금 장치 포함)에 보관합니다. BCG 및 BCG-M 접종에 참여하지 않는 사람은 접종실 출입이 금지됩니다. 매 접종 후, 주사기와 면봉을 소독액(5% 클로라민 용액)에 담근 후 중앙에서 폐기합니다.

예외적인 경우, 희석된 백신은 엄격한 멸균 조건 하에 2시간 동안 햇빛과 일광을 차단하여 사용할 수 있습니다. 사용하지 않은 백신은 끓이거나 소독액(5% 클로라민 용액)에 담가 폐기합니다.

BCG 예방접종: 백신 투여에 대한 반응

BCG 및 BCG-M 백신의 피내 투여 부위에 직경 5~10mm의 침윤물 형태로 특이적인 반응이 발생하며, 중앙에 작은 결절이 생기고 천연두 형태의 가피가 형성됩니다. 경우에 따라 농포가 생기기도 합니다. 때로는 침윤물 중앙에 약간의 장액성 분비물을 동반한 작은 괴사가 나타나기도 합니다.

신생아의 경우 정상적인 백신 반응은 4~6주 후에 나타납니다. 재접종한 소아의 경우 1~2주 후에 국소 백신 반응이 나타납니다. 특히 수중 시술 시 반응 부위를 기계적 자극으로부터 보호해야 합니다. 반응 부위에 붕대를 감거나 치료하지 말고, 부모에게 이에 대해 알려야 합니다. 이 반응은 2~3개월, 때로는 그보다 더 오래 후에 역전될 수 있습니다. 백신 접종을 받은 소아의 90~95%에서 백신 접종 부위에 직경 최대 10mm의 표재성 흉터가 형성됩니다. 백신 접종을 받은 소아는 일반 의료 네트워크의 의사와 간호사가 예방 접종 후 1개월, 3개월, 12개월에 백신 반응을 확인하고 크기와 국소 변화(구진, 딱지가 생긴 농포, 분비물 유무, 흉터, 색소 침착 등)의 특성을 기록해야 합니다.

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BCG 예방접종: 새로운 결핵 백신 개발 전망

오늘날에도 여전히 많은 국가에서 사용되고 있는 고전적인 결핵 백신인 BCG는 약독화된 생균주인 M. bovis입니다. BCG 접종 시 면역 체계는 매우 복잡한 항원에 직면하게 되며, 이는 BCG의 장단점을 결정합니다. 한편, 전세포 백신은 면역원성이 매우 높으며 세포막에 통합된 자체 면역자극 분자를 포함합니다. 또한, 제시된 에피토프의 수가 많기 때문에 유전적으로 이질적인 집단을 대상으로 백신 접종 시 약물의 효능을 보장합니다. 다른 한편, 이러한 백신에 포함된 수많은 항원은 제시 세포(presenting cell)를 두고 경쟁하며, 면역 우성 항원은 항상 최대의 방어 효과를 유도하지 못하거나 발현이 일시적입니다. 또한, 복잡한 혼합물에는 면역억제 요소나 분자가 포함될 가능성이 항상 존재합니다.

소단위 백신을 사용할 때는 정반대의 문제가 발생합니다. 한편으로는 백신 내 항원의 수를 방어 면역 유도에 중요하고 병원체에 의해 지속적으로 발현되는 제한된 분자 집합으로 줄일 수 있습니다. 다른 한편으로는 단백질 소단위 구조의 단순성으로 인해 면역원성이 감소하는 경우가 많아 백신에 강력한 면역자극제나 면역보강제를 사용해야 하며, 이로 인해 백신 접종으로 인한 부작용 위험이 크게 증가합니다. 잠재적인 T세포 에피토프의 수가 제한적이므로, 이질적인 집단에서 반응을 유도할 수 있는지 백신 성분에 대한 신중한 테스트가 필요합니다.

어떤 의미에서, 서브유닛 백신의 대안으로 소위 DNA 백신이 있는데, 이는 미생물 항원 대신 미생물 항원을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 사용합니다. 이러한 유형의 백신은 비교적 안전하고, 생산 및 투여가 간편하며, 저렴하다는 장점이 있습니다(소위 "유전자 총" 덕분에 주사기 없이도 접종이 가능함). 또한 체내 안정성도 뛰어납니다. 그러나 서브유닛 백신의 단점은 면역원성이 약하고 항원 결정인자가 제한적이라는 점입니다.

새로운 전세포 백신을 찾는 주요 방향 중에서 가장 발전된 것으로 보이는 것은 다음과 같습니다.

1. 변형 BCG 백신. BCG 백신이 성인을 결핵으로부터 보호하지 못하는 이유를 설명하는 여러 가설 중, 면역학적 데이터에 근거한 세 가지 가설을 구분할 수 있습니다.
   • BCG에는 중요한 "보호" 항원이 부족합니다. 실제로 BCG에는 없는 적어도 두 개의 유전자 클러스터(RD1, RD2)가 독성이 있는 M. bovis의 유전체와 M. tuberculosis의 임상 분리주에서 확인되었습니다.
   • BCG에는 방어력 발달을 방해하는 "억제" 항원이 포함되어 있습니다. 따라서 러시아 의학 아카데미 산하 결핵 중앙 연구소의 연구진은 런던 왕립 의대의 D. Young 교수 연구팀과 긴밀히 협력하여 생쥐 결핵 모델을 사용하여 M. tuberculosis와 BCG에 공통적으로 존재하는 분자량 19kDa의 단백질 유전자를 M. vaccae 또는 M. smegmatis에 도입하면 이들 결핵균의 백신 효과가 약해진다는 것을 보여주었습니다.
   • BCG는 방어에 필요한 T 림프구 아형(CD4 ⁺ 및 CD8 ⁺ T 세포 모두)의 "올바른" 조합을 자극할 수 없습니다. BCG는 주로 CD4 ⁺ T 세포를 자극합니다.
2. 약독화 생균 결핵균. 이 접근법의 기본 원리는 백신 균주의 항원 조성이 병원균의 조성과 최대한 일치해야 한다는 가정에 기반합니다. 따라서 lysA 유전자가 결여되어 외인성 라이신 공급이 없는 환경에서는 생장할 수 없는 결핵균 H37Rv(mc23026) 돌연변이 균주는 무균 C57BL/6 마우스 모델에서 BCG에 필적하는 수준의 방어력을 제공합니다.
3. 비항산균 유래 생백신. 백시니아 바이러스, aroA 바이러스, 살모넬라 변이 바이러스 등 다양한 벡터의 잠재력이 활발히 연구되고 있습니다.
4. 자연적으로 약독화된 항산균. M. vaccae, M. microti, M. habana와 같은 여러 자연적으로 약독화된 환경 항산균을 치료용 또는 예방용 백신으로 사용할 수 있는 가능성이 연구되고 있습니다.

위의 내용에 따라 새로운 BCG 기반 백신 개발 전략이 개발되고 있습니다. 첫째, RD1 또는 RD2 영역의 결핵균 유전자를 BCG 게놈에 보충하는 시도입니다. 그러나 백신 균주의 독성을 회복할 가능성을 고려해야 합니다. 둘째, BCG 게놈에서 "억제" 서열을 제거하여 이 유전자에 대한 소위 녹아웃 균주를 만드는 것이 가능합니다. 셋째, BCG 백신이 특정 세포 구조에 전달하는 항원의 "경직된" 분포를 극복하기 위해 세포용해소 단백질 유전자를 발현하는 재조합 백신을 개발하고 있습니다. 이와 관련하여 흥미로운 아이디어는 K. Demangel 외(1998)가 BCG를 함유한 수지상 세포를 이용하여 마우스에 결핵 면역을 유도한 것입니다.

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결핵에 대한 아단위 백신

현재 새로운 항결핵 서브유닛 백신을 개발하는 데 있어 가장 유망한 접근법은 마이코박테리아 분비 단백질(보조제 포함)을 사용하는 것입니다. 이는 사멸 백신보다 생백신 제제의 효능이 더 높다는 것과 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 연구는 고무적인 결과를 도출했습니다. 따라서 건강한 PPD 양성 공여자의 T 세포를 이용하여 마이코박테리아 단백질의 면역우성 에피토프를 스크리닝함으로써 여러 방어 항원을 분리할 수 있었습니다. 이러한 에피토프를 폴리단백질로 결합함으로써 매우 유망한 백신을 개발할 수 있었으며, 현재 영장류를 대상으로 시험 단계에 있습니다.

결핵에 대한 DNA 백신

유전자 또는 폴리뉴클레오타이드 백신 접종에는 박테리아 플라스미드의 원형 이중 가닥 DNA가 사용되며, 여기서 원하는 (통합된) 유전자의 발현은 강력한 바이러스 프로모터의 제어를 받습니다. Ag85 복합체(분자량 30-32 kDa의 세 가지 항산균 단백질)를 기반으로 한 DNA 백신 연구에서 고무적인 결과가 얻어졌습니다. 항원 서열과 면역 반응을 조절하는 유전자를 하나의 분자로 결합하여 DNA 백신의 면역원성을 향상시키려는 시도가 진행 중입니다.

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결핵에 대한 합성 접합 백신

이러한 유형의 백신은 합성 면역원(면역 반응 증진)과 병원균(항산균 포함)의 방어 항원을 사용하는 데 기반합니다. 이러한 시도는 (비교적 성공적이었지만) 이미 이루어졌습니다.

결론적으로, 새로운 항결핵 백신 개발은 한 세대가 넘는 열정적인 연구자들을 절망에 빠뜨렸다는 점에 주목해야 합니다. 그러나 이 문제가 공중 보건에 미치는 중요성과 새로운 유전학적 도구의 등장으로 인해 해결책을 오랫동안 미룰 수는 없습니다.

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