인터페론 및 다발성 경화증

다발성 경화증 치료에서 인터페론의 예비 검사는 1980 년대 초에 시작되었습니다. 인터페론은 바이러스 감염 제으로부터 세포를 보호하는 물질로서 수용성 1957 이삭과 린데 만 설명 하였다. 나중에, 인터페론은 항 증식 성 및 면역 조절 효과를 가지며 효과적인 항암제로서 작용할 수 있음이 밝혀졌다. 올드을 포함 INFA (15 개 아형) iINFb * (하위 유형 1) 및 유형 II 인터페론을 포함 타입 I 인터페론을 분비. INF-titta와 INF-omega의 두 가지 유형의 인터페론이 있습니다. 타입 I 인터페론은 유사한 구조적 및 기능적 특성 및 공통 수용체를 갖는다. II 형 인터페론은 구조가 다르며 다른 수용체와 상호 작용합니다. 그럼에도 불구하고, 그들의 행동의 생물학적 기작은 유사하다. 인터페론은 세포 표면 수용체에 결합하여 전사 제의 가족 STAT-단백질 (Signa1 변환기 및 전사 활성제 - 신호 송신기 및 전사 활성화)라는 활성화 핵 전좌 된과 DNA 결합 된 단백질과 복합체를 형성하여 전사를 조절 인터페론 - 자극 유전자 - ISG. I 및 II 인터페론은 자신의 행동의 특이성을 미리 결정할 수 STAT 의존 단백질의 티로신 인산화에 관여하는 활성 단백질의 다른 유형이있다.

I 형 인터페론. INF 및 INFB *는 166 개의 아미노산을 포함하는 당 단백질로, 아미노산 서열의 34 %가 동일하다. 그들의 유전자는 9 번 염색체에 국한되어있다. INF는 주로 백혈구에서 생산되며, INFB *는 섬유 모세포입니다. 그러나 일부 세포는 두 가지 유형의 인터페론을 생성합니다. 인터페론 생산은 이중 주름 바이러스 DNA, INF 및 INF에 의해 유도됩니다. 항 바이러스 효과는 인터페론 활성의 표지자 인 2'5'- 올리고 아데 닐 레이트를 통해 수행되는 특정 효소의 선택적 유도에 의해 제공됩니다. 타입 I 인터페론은 또한 항 증식 효과를 가지며 세포 분화를 촉진한다.

다발성 경화증의 장기 치료의 첫 번째 중요한 단계는 1993 년에 만들어진 경우 질병의 과정에 상당한 영향력을 행사할 수 있었고, 다발성 경화증에 사용이 승인 된 최초의 INFbeta1b noncytotoxic 약물. 효능 다기관 상 III 연구에서 입증되었다 악화는 상당히 감소 주파수 처리, 제 악화 악화 및 심각도 및 MPT 데이터에 의한 뇌 손상의 정도 기간의 지속 기간을 감소시킬 것으로 나타났다. 또한 대조군에 비해 인터페론으로 치료받은 환자의 기능적 결함의 정도가 감소하는 경향이 있었다. MRI는 지지체의 유효성의 중요한 지표로 제공하고 INFB 치료는 대조군, 반면 T2 강조 영상에서 식별 병변의 총 부피의 안정화를 관찰 시연 - 수가 증가 초점 부피.

두 번째 약물 INFB (INFB (1A)는) III 연구는 약 2 년 이내에 기능적 결함에 적당한 감소를 일으키는 것으로 나타났다 단계의 결과를 바탕으로, 1996 년 다발성 경화증 환자에서 사용이 승인되었다. 또한 MRI에서 가돌리늄 대조 초점의 수로 추산되는이 질병의 활동이 감소했습니다.

인터페론 베타 -1b. INFBeta1b는 재조합 INFBb 유전자를 함유하는 Escherichia co1i에 의해 생산 된 비 당화 단백질 이다. 분자의 17 번째 위치에있는 INFFet1i는 안정성을 보장하는 시스테인으로 대체됩니다. 다발성 경화증 환자의 경우,이 약을 매일 8 백만 회의 국제 단위 (MME) 또는 0.25mg의 용량으로 피하 투여합니다. 0.25 mg 도입 후 혈청 내 약물 농도는 8-24 시간 후에 최고 농도에 도달 한 후 48 시간까지 기준치까지 감소합니다. 생물학적 활성은 말초 혈 단핵 세포 2 ', 5'- 올리고 아데 합성에 INFbeta1b 혈청 - 베타 2 마이크로 글로불린, neopterin 및 활성을 측정함으로써 평가된다. 건강한 사람은 약물의 단일 투여 48~72시간 후 피크에 도달, 이러한 바이오 마커의 수준의 증가를 야기 8MME에서. 수준은 안정적으로 일을 통해 약물의 도입으로 1 주간의 치료 후 증가 된 상태를 유지합니다. 한 번 주사 한 후 베타 2- 마이크로 글로불린의 농도는 2mg / ml의 최고 농도에 도달하고 1 주일 후에 안정적으로 상승합니다.

다발성 경화증의 치료에서 INF-beta 1b의 임상 효능은 다발성 경화증 치료제를 투여 한 372 명의 환자를 대상으로 한 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 입증되었습니다. 이 그룹의 평균 연령은 36 세 였고 평균 질병 기간은 4 년이었다. 평균적으로 연구에 포함되기 2 년 전에는 환자가 3.5 건의 악화를 겪었습니다. 3 명의 그룹이 형성되었다 : 한 환자에서 약물은 8 MME의 투여 량으로 주어졌고, 다른 하나는 1.6 MMU로, 제 3의 위약에서는 투여되었다. 2 년 치료 후, 환자의 인터페론 용량이 많은 그룹의 경우 평균 악화 수는 대조군에 비해 유의하게 높았다. 약물의 낮은 투여 량으로 치료 된 환자에서, 중간 결과 (- 0.84 연간 악화의 평균 개수는 MME (8)의 배경에, 1.6 MME- 1.17의 배경에, 대조군 1.27이었다) 표시. 8 MME를 주사 한 환자에서는 중등도 및 중증 악화 빈도가 2 배 감소했습니다. 높은 용량을 투여 한 환자의 비율이 높을수록 2 년 내에 악화가 없었고, 각각 36 (8 MME) 및 18 (위약)이었다. MRI 데이터는 또한 약물의 효과를 확인했습니다. MRI는 모든 환자에 대해 매년 실시되었으며, 52 명의 환자 - 1 년 동안 6 주마다 하위 그룹에서 수행되었습니다. 두 경우 모두, 높은 용량의 인터페론을 주사 한 그룹은 새로운 병소의 수 및 병소의 총 부피의 감소로 표현되는 병의 활동에 통계적으로 유의 한 감소를 보였다. 이러한 데이터에도 불구하고 EDSS로 측정 한 기능 결함의 중증도는 인터페론을 투여 한 그룹이나 대조군에서 3 년간 크게 변화하지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 고용량 인터페론이 사용 된 그룹의 기능적 결손이 감소하는 경향이 있었다. 따라서,이 연구는 기능 결함의 상태에 적당한 영향을 밝히기에는 부적절했다.

부작용 때문에 16 명이 연구에서 나왔다. 10 명은 인터페론이 고용량 그룹에 속했던 그룹에서, 10 명은 저용량 인터페론이 사용 된 그룹에서 5 명이 나왔다. 이 연구에서 철수하는 이유는 간 기능 매개 변수, 주사 부위 통증, 피로, 심장 리듬 장애, 알레르기 반응, 구역, 두통, 독감과 유사한 증상, 불안감, 혼란의 변화였다. INFBeta1b로 치료받은 환자 중 한 명은 자살, 네 명은 자살 시도가 기록되었다. 일반적으로, 부작용은 약물이 고용량 적용되는 그룹에서 더 많았다 : 사례의 69 %에서 관찰 된 주사 부위 반응, 발열 - 58 %, 근육통 - 사례의 41 %이다. 이러한 부작용은 치료 3 개월 후 약화되는 경향이 있었고 1 년 후에 대조군에서 관찰 된 빈도에 도달했습니다.

이 연구의 결과를 토대로 INFBeta1b는 독립적으로 움직일 수있는 능력을 보유한 다발성 경화증의 치료 가능한 형태의 환자에서 사용이 승인되었습니다. 초기 코호트 환자의 5 년 추적 조사 결과, 악화 빈도 감소가 지속 되더라도 3 년째 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 모든 그룹의 연구에서 철회 한 환자는 연구를 완료 한 사람들보다 MRI 데이터에 따라 악화 빈도가 높고 진행이 더 뚜렷한 것으로 나타났습니다. 여러 연구에서 약물의 효능은 이차성 진행성 다발성 경화증에서도 평가되었습니다. 그들 중 하나에서 다른의 임상 데이터와 MRI 데이터를 모두 진행의 감소 속도가 있었다 - INFbeta1b는 악화의 빈도를 감소 MRI 매개 변수를 향상)하지만 기능적 결함의 축적의 비율에 통계적으로 유의 한 영향을 미치지 않았다.

INFBET1b의 부작용

• 호중구 감소 18 %
• 생리주기의 장애 17 %
• Leucopenia 16 %
• 15 %의 불쾌감
• 두근 두근 8 %
• 호흡 곤란 8 %
• 주사 부위의 괴사 2 %
• 주사 부위에서의 반응 85 %
• 76 %의 인플루엔자와 유사한 증상의 복합체
• 발열 59 %
• 아테네 49 %
• 불결함 46 %
• 근육통 44 %
• 땀을 흘리는 23 %

여러 연구에서 다발성 경화증에서 INFBb의 작용 메커니즘을 밝히려고 시도했다. 그것은 인공 기저막을 통한 이동을 억제 하여 체외에서 활성화 된 T- 림프구 에 의한 젤라 티나 제의 분비를 억제한다는 것을 주목해야 한다. 다른 연구에서 INFP의 영향 하에서 접착 분자의 농도 감소, IL-10의 분비 증가, T 세포 활성화의 억제, TNF 수준의 감소 및 IL-6 생산의 촉진이 발견되었다.

Interferoe-beta1a. INFB 1a는 중국 햄스터 난소 세포에 의해 생성 된 완전한 아미노산 서열을 갖는 당화 된 재조합 인터페론이다. 약물은 일주일에 한 번 6 MMU1의 용량으로 근육 내 투여됩니다. 건강한 사람들에게이 용량을 한 번 주사하면 혈청 내 β2- 마이크로 글로불린 수준이 높아 지는데, 48 시간이 최고점에 달하며 낮은 수준 임에도 불구하고 4 일 동안 상승합니다. 이 용량은 생물학적 마커를 유도하므로 연구 대상으로 선택되었습니다. 부작용은 아세트 아미노펜 (아세트 아미노펜)으로 교정 할 수있어 실험의 맹목적인 특성을 유지할 수있었습니다.

INF1b의 효능 및 신경 결손의 진행을 늦추는 능력을 평가하는 임상 시험에서 EDSS 점수가 1 점 감소하는 데 걸리는 시간과 악화 빈도가 주요 결과 측정 수단으로 사용되었습니다. 이 연구는 치료 2 년차 말까지 위약군 환자의 34.9 %와 시험 약물 치료군의 21.4 %가 확립 된 종말점 (p = 0.02)에 도달했다. 악화 빈도는 2 년 연구를 완료 한 환자에서 30 %, 모든 환자에서 18 %로 현저히 감소했습니다. 가돌리늄과 대조되는 초점의 수와 부피의 측정은 T2 강조 영상에서의 전체 병변의 크기가 아니라 INF1b로 치료 한 환자에서 이들 파라미터의 유의 한 감소를 나타냈다. 부작용은 INFBet1b에서 관찰 된 것과 유사했으며 두통, 독감 유사 증상, 근육통, 발열, 무력증 및 오한이 포함되었습니다.

이러한 결과를 바탕으로 INF 1b는 다발성 경화증의 형태를 앓고있는 환자에서 사용이 승인되었습니다. 후속 연구에서 약물의 긍정적 인 효과와 2 차적으로 진행되는 다발성 경화증의 형태가 있었지만, 치료 형태보다는 덜 확실했다. 최근에 그것은 INFb1a는 시신경염, 척수염, 또는 줄기 소뇌 증상을 특징으로 하나의 에피소드 demieliniziruyushego 질환 환자에서 임상 적으로 명확한 다발성 경화증의 개발 속도가 느려 것으로 나타났다.

다른 인터페론. INF는 2 차 진성 다발성 경화증 환자뿐만 아니라 구제형 환자에서 검사되었지만 미국 내 MS에서는 사용할 수 없습니다. 소규모 연구의 결과는 MRI 데이터에서 추정 한 악화 빈도의 현저한 감소와 병의 진행 감소를 나타냅니다.

INFT는 타입 I 인터페론의 분비가 바이러스 나 이중 주름 DNA에 의해 집중적으로 유도되지 않는다는 점에서 타입 I 인터페론과 다릅니다. 그것은 덜 독성이며, 합성이 더 연장됩니다. 그것은 양이나 암소와 같은 반추 동물의 임신 중 호르몬 표지자로 처음 확인되었습니다. INFT는 I 형 인터페론과 같은 면역 조절 활성을 가지고 있으며 superantigenic 활성화에 의해 유도 된 EAE의 발달을 차단합니다.

인터페론 환자의 치료. 다발성 경화증 환자에서 INFBb 사용에 대한 적응증은 임상 시험 계획에 따라 정립됩니다. 따라서 INFBb 1b는 임상 악화의 빈도를 줄이기 위해 독립적으로 움직이는 능력을 유지하는 재발 성 다발성 경화증 환자에게 권장됩니다. INFB 1a는 기능 결손의 발달을 늦추고 임상 악화의 빈도를 줄이기 위해 감수성 다발성 경화증 환자의 치료에 권장됩니다. 약물 중 어느 것도 2 차 진행성 또는 1 차 진행성 다발성 경화증에서 공식적으로 사용 승인되지 않았습니다. 더욱이, 이들 약물은 부작용의 빈도 및 심각성, 투여 량 및 투여 경로가 상이하지만,이 또는 다른 약물을 어느 경우에 선호해야하는지에 대한 합의가 이루어지지 않는다.

1994 년에 전문가 패널이 특별하게 조직되어 IFNbb 1b를 중증 질환이있는 환자 또는 본 연구에 포함 된 것 이외의 다른 형태의 환자에게 투여하는 것이 바람직한지 여부를 결정했습니다. 연구진은 INFBb 1b가 다발성 경화증을 치료하는데 유용 할 수 있다고 결론 지었다. 환자의 나이가 50 세를 초과하거나 빈번한 악화를 경험할 경우 독립적으로 움직일 수있는 능력을 상실했을 때. 이 그룹은 또한 점진적 - 반복 코스 환자에서 인터페론 치료가 효과적 일 수 있다고 결론 지었다. INFBb 1b의 치료를 중단하는 기준으로는 연구에서와 동일한 기준을 사용할 수 있습니다.

부작용. 인터페론의 부작용은 용량 의존적이고 지속적인 치료로 약화되는 경향이 있습니다. 여기에는 주사 부위에서의 반응, 인플루엔자와 같은 증상, 정서 장애, 혈구 수의 감소, 간 효소의 증가가 포함됩니다. 점차적 인 용량 증가, 환자 또는 간병인 교육, 적절한 주사 기술, 치료 시작 시점에 환자를 더 자주 모니터링하면 인터페론으로 성공적으로 치료할 수 있습니다. 주사 부위의 반응은 종종 환자에게 특별한 관심을 유발합니다. 그들은 가벼운 홍반에서 피부 괴사까지 다양합니다. 소개 장소에서 조직 검사를 할 때 혈종의 침윤과 혈전이 발견됩니다. 용액의 가열 및보다 느린 분사 속도는 관련된 불편 함을 감소시킨다. 아세트 아미노펜 (파라세타몰)에 의해 감소 될 수 독감 유사 증상, 비 스테로이드 항염증제 또는 펜 톡시 필린주기에서 약물 투여 환자 (취침 전에, 예를 들어) 덜 활성이다. 쉬운 우울증은 약리학 적 약물의 도움을 받아 교정 될 수 있습니다. 그러나 의사는 지속적이거나 심한 형태의 우울증이나 감정적 인 불안감에 대해 경계해야합니다. 단기 약용 휴가는 정동 장애의 발병에 대한 인터페론의 기여를 결정하는데 도움을 줄 것입니다. 약물 중 하나에 대한 편협이 있다면 환자의 INFF를 다른 약물로 옮길 수 있습니다.

전문가 그룹은 인터페론 1b가 이동 능력이 없거나 움직이지 못하는 환자, 또한 직업적 재발을 겪고있는 환자 및 50 세 이상인 환자에게 유용 할 수 있다고 제안했다.

약물 주입, 주입 및 4H 포스트 분사의시기에, 주사 전에 4 시간 동안 해열 / 진통 (아세트 아미노펜, 아스피린 또는 다른 비 스테로이드 성 항염증제)를 지정하는 약물의 절반 투여 량 치료의 제 2-4 주 동안 권장 부작용의 가능성을 감소시키기 저녁. 환자는 올바른 주사 기술을 배워야합니다.

Transaminases가 기준선으로 돌아 오기 전에 일시적으로 약물을 취소 할 수 있으며, 그 후 전 용량의 1/4에서부터 치료를 다시 시작하여 내약성에 따라 용량을 추가로 늘릴 수 있습니다. 트랜스 아미나 제의 수준이 지속적으로 높아지고 (정상보다 10 배 이상) 약물을 취소해야합니다.

악화 된 악화 또는 기타 악화 된 상태로 1 년간 치료를 지속하는 환자는 중화 항체 (Velekh 실험실에서 시험 키트를 사용할 수 있음)를 연구하는 것으로 나타났습니다. 간격이 3 개월 인 두 가지 양성 결과는 중화 항체 생성을 나타냅니다.

우울증의 더 쉬운 정도는 항우울제와 정신 요법으로 교정 될 수 있습니다. 선택성 세로토닌 재 흡수 억제제는 피로를 일으킬 가능성이 적기 때문에 이점이있을 수 있습니다.

주사 부위에서 온화한 반응으로 치료를 계속할 수 있습니다. 정기적으로 자격을 갖춘 의료 전문가는 주사의 정확성을 점검해야합니다. 주사 부위의 피부 괴사 또는 주사 부위의 다른 발현 반응 (예 : 근막 염)은 약물의 일시적 또는 완전 중단을 필요로합니다.

CINF / f의 중화 항체. 중화 항체는 INFBeta1b 및 INFP1a 모두의 투여시에 발생한다. 임상 실험에서 중화 항체는 INFBeta1b로 치료받은 환자의 38 %에서 검출되었습니다. 항체가있는 환자의 악화 빈도는 위약을 투여 한 그룹의 악화 빈도보다 높거나 같습니다. 중화 항체를 가진 환자의 비율은 1.6 MIU와 8 MME의 용량으로 INFBb 1b로 치료 한 환자에서 거의 동일합니다. 항체가있는 환자의 부작용은 항체가있는 환자가 발견되지 않은 빈도로 발생했습니다. INFB 치료를받는 환자의 경우, 악화되는 빈번한 악화 또는 진행과 함께 1 년 동안 항체를 중화시키는 연구를 수행하는 것이 좋습니다. 초기 연구의 결과가 긍정적이거나 의심스러운 경우 3 개월 후에 추적 조사가 권장됩니다.

INFB1a 치료에서 중화 항체는 연구 1 년차 말에는 14 %에서, 연구 2 학년 말에는 22 %에서, 그리고 위약군에서는 4 %만이 검출되었다. 예비 데이터에 따르면 중화 항체가 검출되면 임상 및 MRI 데이터 모두에서 INFB1a의 효과가 감소합니다.

INF의 분비 유도로 인하여 INFBb 치료 초기에 악화 위험이 증가한다는 것이 지적되었다. 이 가정은 INFBb 1b의 치료 개시 후 처음 2 개월 내에 검출되는 말초 혈액에서 INF 분비 단핵구 세포의 증가를 나타내는 데이터에 기초한다. 처음 3 개월 동안 INF 1a의 치료는 악화 빈도의 증가와 MRI에서의 새로운 초점의 출현을 보여줍니다. INFIb의 임상 실험에서 악화 빈도의 감소는 치료 시작 후 2 개월 만에 관찰되었습니다.

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