인터페론과 다발성 경화증

다발성 경화증 치료에 인터페론을 사용하는 예비 시험은 1980년대 초에 시작되었습니다. 인터페론은 1957년 Isaacs와 Lindemann에 의해 바이러스 감염으로부터 세포를 보호하는 가용성 물질로 처음 기술되었습니다. 이후 인터페론은 항증식 및 면역 조절 효과가 있으며 효과적인 항암제로 작용할 수 있음이 밝혀졌습니다. 인터페론에는 INFa(15개 아형)와 INFb*(1개 아형)를 포함하는 I형 인터페론과 INFu를 포함하는 II형 인터페론이 있습니다. 또한, INF-세타와 INF-오메가라는 두 가지 유형의 인터페론이 더 있습니다. I형 인터페론은 유사한 구조적 및 기능적 특성을 가지고 있으며 공통 수용체를 가지고 있습니다. II형 인터페론은 구조가 다르고 다른 수용체와 상호작용합니다. 그러나 생물학적 작용 기전은 유사합니다. 인터페론은 세포 표면의 수용체에 결합하여 STAT 단백질(Signa1 Transducers and Activators of Transcription)이라는 전사인자군을 활성화합니다. 이 단백질은 DNA 결합 단백질과 복합체를 형성하여 핵으로 이동하여 인터페론 자극 유전자(ISG)의 전사를 조절합니다. 1형과 2형 인터페론은 STAT 단백질의 티로신 의존적 인산화에 관여하는 단백질을 서로 다르게 활성화하는데, 이는 인터페론의 작용 특이성을 결정하는 것으로 보입니다.

I형 인터페론. INFa와 INFb*는 166개의 아미노산으로 구성된 당단백질로, 아미노산 서열의 34%가 일치합니다. 이 두 유전자는 9번 염색체에 위치합니다. INFa는 주로 백혈구에서, INFb*는 섬유아세포에서 생성됩니다. 그러나 일부 세포는 두 가지 유형의 인터페론을 모두 생성합니다. 인터페론 생성은 이중 가닥 바이러스 DNA인 INFa와 INFu에 의해 유도됩니다. 항바이러스 효과는 인터페론 활성의 지표인 2'5'-올리고아데닐레이트를 통해 수행되는 특정 효소의 선택적 유도에 의해 제공됩니다. I형 인터페론은 또한 항증식 효과를 가지며 세포 분화를 촉진합니다.

다발성 경화증의 장기 치료에 있어 첫 번째 주요 단계는 1993년에 이루어졌는데, 당시 INFbeta1b가 질병 진행에 유의미한 영향을 미칠 수 있는 최초의 비세포독성 약물이 되었고 다발성 경화증에 사용하도록 승인되었습니다. 이 약물의 효능은 다기관 3상 연구에서 입증되었는데, 이 연구에서 이 치료가 악화 빈도, 첫 악화 전 기간, 악화의 심각도, MRI에 따른 뇌 손상 정도를 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 인터페론으로 치료받은 환자군에서 대조군에 비해 기능 장애 정도가 감소하는 경향이 나타났습니다. MRI는 효능의 중요한 보조 지표 역할을 했으며, INFbeta 치료가 T2 강조 영상에서 발견된 병변의 총 부피를 안정화시키는 반면, 대조군에서는 병변의 수와 부피가 증가했음을 보여주었습니다.

두 번째 INF-β 약물(INF-β 1a)은 1996년 다발성 경화증 환자를 대상으로 승인되었습니다. 이는 해당 약물이 2년 동안 기능 장애를 약간 감소시키는 것으로 나타난 3상 연구 결과를 바탕으로 이루어졌습니다. MRI에서 가돌리늄 증강 병변의 수로 측정한 질병 활성도 감소도 관찰되었습니다.

인터페론 베타-1b. INFbeta1b는 재조합 INFb 유전자를 포함하는 대장균(Escherichia coli)에서 생성되는 비당화 단백질입니다. INFbeta1i 분자에서 이 계열의 17번 위치는 시스테인으로 대체되어 안정성을 보장합니다. 다발성 경화증 환자에게는 이 약물을 800만 국제 단위(IU) 또는 0.25mg의 용량으로 격일로 피하 투여합니다. 0.25mg 투여 후 혈청 내 약물 농도는 8~24시간에 최고치에 도달한 후 48시간에 초기 수준으로 감소합니다. INFbeta1b의 생물학적 활성은 말초 혈액 단핵구에서 베타2-마이크로글로불린, 네오프테린, 그리고 2', 5'-올리고아데닐레이트 합성효소의 활성을 측정하여 평가합니다. 건강한 사람에게 이 약물을 8MME 용량으로 단 한 번 주사하면 이러한 생물학적 지표의 수치가 증가하여 48~72시간 후에 최고치에 도달합니다. 이 수치는 격일로 투여하는 경우 치료 1주일 후에도 안정적으로 상승 상태를 유지합니다. 단 한 번 주사 후 베타2-마이크로글로불린 수치는 2mg/mL의 최고 농도에 도달하며, 치료 1주일 후에도 안정적으로 상승 상태를 유지합니다.

영어: 다발성 경화증의 치료에 있어서 IFN-beta 1b의 임상적 효능은 재발-완화형 다발성 경화증 환자 372명을 대상으로 한 이중 맹검 위약 대조 임상 시험에서 입증되었습니다. 이 그룹의 환자 평균 연령은 36세였고, 질병의 평균 기간은 4년이었습니다. 평균적으로 환자들은 연구에 포함되기 전 2년 동안 3.5회의 악화를 경험했습니다. 세 그룹을 형성했습니다. 한 그룹에서는 환자에게 8 MME의 용량으로 약물을 투여했고, 다른 그룹에서는 1.6 MME로 투여했으며, 세 번째 그룹에서는 위약을 사용했습니다. 2년 치료 후, 환자에게 더 높은 용량의 인터페론을 투여한 그룹에서 연간 평균 악화 횟수가 대조군에 비해 유의하게 높았습니다. 약물의 낮은 용량을 투여받은 환자에서 중간 결과가 나타났습니다(대조군의 연간 평균 악화 횟수는 1.27회, 1.6 MME의 경우 1.17회, 8 MME의 경우 0.84회). 8 MME를 투여받은 환자에서 중등도 및 중증 악화 빈도가 두 배 감소했습니다. 고용량을 투여받은 환자 중 2년 동안 악화가 없었던 비율이 더 높았습니다(각각 36명(8 MME) 및 18명(위약)). MRI 데이터도 약물의 효능을 확인했습니다. 모든 환자에게 매년 MRI를 시행했고, 52명의 환자로 구성된 하위 그룹에서는 1년 동안 6주마다 시행했습니다. 두 경우 모두 인터페론의 고용량을 투여받은 그룹에서 질병 활동성이 통계적으로 유의미하게 감소했으며, 새로운 병소 수와 병소의 총 부피가 감소한 것으로 나타났습니다. 이러한 결과에도 불구하고, EDSS로 측정한 기능 장애의 심각도는 인터페론 투여군과 대조군 모두 3년 동안 유의미한 변화를 보이지 않았습니다. 그러나 고용량 인터페론 투여군에서는 기능 장애가 감소하는 경향을 보였습니다. 따라서 본 연구는 기능 장애에 대한 미미한 영향을 확인하기에는 검정력이 부족했습니다.

총 16명의 피험자가 부작용으로 인해 연구에서 철수했으며, 이 중 10명은 고용량 인터페론 군, 5명은 저용량 인터페론 군이었습니다. 연구 철수 이유는 간 기능 검사 변화, 주사 부위 통증, 피로, 비정상적인 심박수, 알레르기 반응, 메스꺼움, 두통, 독감 유사 증후군, 권태감, 혼란이었습니다. INFbeta1b로 치료받은 환자 중 자살이 1건, 자살 시도가 4건 있었습니다. 전반적으로 부작용은 고용량 군에서 더 흔했습니다. 주사 부위 반응은 69%, 발열은 58%, 근육통은 41%였습니다. 이러한 부작용은 치료 3개월 후에 가라앉는 경향을 보였으며, 1년 후에는 대조군에서 관찰된 빈도에 도달했습니다.

이 연구 결과를 바탕으로, INFbeta1b는 독립적으로 움직일 수 있는 능력을 유지한 재발-완화형 다발성 경화증 환자에게 사용하도록 승인되었습니다. 초기 환자 코호트의 5년 추적 조사 결과, 악화 빈도 감소는 유지되었지만 3년차에 통계적 유의성이 손실되었습니다. 모든 그룹의 환자에서 연구를 중단한 환자는 MRI 데이터에 따르면 연구를 완료한 환자보다 악화 빈도가 더 높고 질병 진행이 더 두드러졌습니다. 여러 연구에서 이차 진행성 다발성 경화증에서 약물의 효능을 평가했습니다. 그 중 하나에서는 임상 데이터와 MRI 데이터에 따라 진행 속도가 감소한 것으로 나타났고, 다른 연구에서는 INFbeta1b가 악화 빈도를 줄이고 MRI 매개변수를 개선했지만 기능 장애 축적 속도에는 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

INFbeta1b의 부작용

• 호중구감소증 18%
• 월경주기 장애 17%
• 백혈구 감소증 16%
• 불쾌감 15%
• 심계항진 8%
• 호흡곤란 8%
• 주사 부위 괴사 2%
• 주사 부위 반응 85%
• 독감과 유사한 복합 증상 76%
• 열 59%
• 무력증 49%
• 오한 46%
• 근육통 44%
• 땀흘림 23%

여러 연구에서 다발성 경화증에서 INFb의 작용 기전을 규명하고자 시도되었습니다. INFb는 시험관 내에서 활성화된 T 림프구의 젤라티나아제 분비를 억제하여 인공 기저막을 통한 이동을 억제하는 것으로 나타났습니다. 다른 연구에서는 INFb의 영향으로 접착 분자 농도 감소, IL-10 분비 증가, T 세포 활성화 억제, TNF 수치 감소, IL-6 생성 촉진이 관찰되었습니다.

인터페론-베타1a. INFb 1a는 중국 햄스터 난소 세포에서 생성되는 완전한 아미노산 서열을 가진 당화된 재조합 인터페론입니다. 이 약물은 MME1 6mg을 주 1회 근육 내 투여합니다. 건강한 사람에게 이 용량을 1회 주사하면 혈청 내 베타2-마이크로글로불린 수치가 증가하며, 이 수치는 48시간째 최고치를 기록하고 이후 4일 동안 낮은 수준으로 유지됩니다. 이 용량은 생물학적 지표를 유도하기 때문에 본 연구에 선택되었습니다. 부작용은 아세트아미노펜(파라세타몰)으로 교정할 수 있어 실험의 맹검 방식을 유지할 수 있었습니다.

INFb1a의 효능과 신경학적 결손의 진행을 늦추는 능력을 평가하는 임상 시험에서는 EDSS가 1점 감소하는 시간과 재발률을 주요 결과 측정치로 사용했습니다. 이 연구에서는 치료 2년차가 끝날 무렵 위약군 환자의 34.9%와 연구 약물군 환자의 21.4%가 확립된 종료점에 도달한 것으로 나타났습니다(p = 0.02). 2년 연구를 완료한 환자의 재발률은 30%나 유의하게 감소했지만 전체 환자의 재발률은 18%에 불과했습니다. T2 강조 영상에서 가돌리늄 증강 병변의 수와 부피를 측정했지만 전체 병변 부피는 측정하지 않은 결과, INFb1a로 치료한 환자에서 이러한 매개변수가 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 부작용은 INFbeta1b에서 나타난 부작용과 유사했으며 두통, 독감 유사 증상, 근육통, 발열, 무력증, 오한이 포함되었습니다.

이러한 결과를 바탕으로 INFb 1a는 재발-완화형 다발성 경화증 환자에게 사용하도록 승인되었습니다. 이후 연구에서도 이차 진행성 다발성 경화증에서 이 약물의 일부 유익한 효과가 관찰되었지만, 재발-완화형 다발성 경화증에서만큼 확실하지 않았습니다. 최근 INFb1a는 시신경염, 척수염 또는 뇌간-소뇌 증상으로 나타나는 탈수초성 질환의 단일 에피소드를 경험한 환자에서 임상적으로 유의미한 다발성 경화증의 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다.

기타 인터페론. INFa는 재발-완화형 다발성 경화증(MS)과 이차 진행형 다발성 경화증(MS) 모두에서 시험되었지만, 미국에서는 MS에 대한 사용이 승인되지 않았습니다. 한 소규모 연구에서 MRI로 측정한 결과 재발률과 질병 진행이 유의미하게 감소하는 것으로 나타났습니다.

INFt는 바이러스나 이중 가닥 DNA에 의해 분비가 그렇게 강하게 유도되지 않는다는 점에서 I형 인터페론과 다릅니다. 독성이 적고 합성 시간이 더 깁니다. INFt는 양이나 소와 같은 반추동물의 임신 호르몬 표지자로 처음 확인되었습니다. INFt는 I형 인터페론과 마찬가지로 면역 조절 활성을 가지며, 초항원 활성화에 의해 유도되는 급성 부비동염(EAE)의 발생을 차단합니다.

인터페론 환자 치료. 다발성 경화증에서 INFb의 사용 적응증은 임상 시험 설계를 기반으로 수립됩니다. 따라서 INFb 1b는 독립적으로 움직일 수 있는 능력을 유지한 재발성 다발성 경화증 환자에게 임상적 악화 빈도를 줄이기 위해 사용하는 것이 권장됩니다. INFb 1a는 재발성 다발성 경화증 환자의 기능적 결함 발생을 늦추고 임상적 악화 빈도를 줄이기 위해 사용하는 것이 권장됩니다. 이 약물들 중 어느 것도 이차 진행성 또는 원발성 진행성 다발성 경화증에 사용하도록 공식적으로 승인되지 않았습니다. 더욱이, 이러한 약물들은 부작용의 빈도와 심각성, 용량 및 투여 경로가 다르지만, 어느 경우에 어느 약물을 더 선호해야 하는지에 대한 합의는 없습니다.

1994년, 연구에 포함된 환자보다 더 심각한 질환을 앓고 있거나 다른 형태의 질환을 앓고 있는 환자에게 INFb 1b를 처방하는 것이 적절한지 여부를 결정하기 위해 특별 전문가 그룹이 소집되었습니다. 그룹은 재발-완화형 다발성경화증 환자, 즉 50세 이상이거나 독립적으로 움직일 수 없는 환자에서 잦은 악화를 경험하는 환자에게 INFb 1b가 유용할 수 있다고 결론지었습니다. 또한, 진행-재발 과정을 보이는 환자에게도 인터페론 치료가 효과적일 수 있다고 결론지었습니다. 본 연구에서 사용된 것과 동일한 기준이 INFb 1b 치료 중단 기준으로 사용될 수 있습니다.

부작용. 인터페론의 부작용은 용량 의존적이며 치료를 계속할수록 감소하는 경향이 있습니다. 부작용에는 주사 부위 반응, 독감 유사 증상, 정서 장애, 혈구 감소, 간 효소 증가 등이 있습니다. 점진적인 용량 증량, 환자 또는 보호자의 적절한 주사 기법 교육, 그리고 치료 초기 환자 모니터링 강화는 인터페론 치료의 성공에 기여합니다. 주사 부위 반응은 환자에게 특히 불편한 경우가 많습니다. 경미한 홍반부터 피부 괴사까지 다양합니다. 주사 부위 생검에서 백혈구 침윤과 혈관 혈전증이 확인되었습니다. 용액을 따뜻하게 하고 주사 속도를 늦추면 관련 불편함을 줄일 수 있습니다. 독감 유사 증상은 아세트아미노펜(파라세타몰), 비스테로이드성 항염증제 또는 펜톡시필린을 사용하고, 환자의 활동량이 감소한 시간(예: 취침 전)에 약물을 투여하면 완화할 수 있습니다. 경미한 우울증은 약물로 치료할 수 있습니다. 그러나 의사는 지속적이거나 심각한 우울증이나 감정적 불안정성에 주의를 기울여야 합니다. 단기 약물 휴약은 정서 장애 발생에 대한 인터페론의 기여도를 파악하는 데 도움이 될 것입니다. INFb 계열 약물 중 하나가 내약성이 없는 경우, 환자는 다른 약물로 전환할 수 있습니다.

전문가 그룹은 인터페론 1b가 이동 능력을 상실한 환자나 도움을 받는 환자, 그리고 진행성 재발 과정을 겪고 50세가 넘은 환자에게 유용할 수 있다고 제안했습니다.

부작용 발생 가능성을 줄이기 위해 치료 첫 2~4주 동안은 약물 용량을 절반으로 줄이고, 주사 4시간 전, 주사 시, 그리고 주사 4시간 후에 해열/진통제(아세트아미노펜, 아스피린 또는 기타 비스테로이드성 항염증제)를 처방하고, 저녁에 투여하는 것이 좋습니다. 환자에게는 올바른 주사 방법을 교육해야 합니다.

트랜스아미나제 활성이 약간 증가한 경우, 초기 수준으로 회복될 때까지 약물 투여를 일시적으로 중단할 수 있으며, 회복 후에는 전체 용량의 4분의 1로 치료를 재개하고, 이후 내약성에 따라 용량을 증량합니다. 트랜스아미나제 수치가 지속적으로 높게 증가(정상 수치의 10배 이상 초과)하는 경우, 약물 투여를 중단해야 합니다.

1년 동안 지속적으로 치료를 받아온 환자의 경우, 악화가 더 잦아지거나 다른 방식으로 상태가 악화되는 경우 중화 항체 검사(Veleh 연구소에서 제작한 검사 키트)가 필요합니다. 3개월 간격으로 두 번의 양성 결과가 나오면 중화 항체 생성을 나타냅니다.

경증 우울증은 항우울제와 심리 치료로 치료할 수 있습니다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 피로를 덜 유발하기 때문에 도움이 될 수 있습니다.

경미한 주사 부위 반응이 발생하면 치료를 계속할 수 있습니다. 자격을 갖춘 의료 전문가는 주사가 올바르게 투여되고 있는지 정기적으로 확인해야 합니다. 주사 부위 피부 괴사 또는 주사 부위의 기타 심각한 반응(예: 근막염)이 발생하면 약물 투여를 일시적 또는 완전히 중단해야 합니다.

CIFN/f에 대한 중화 항체. 중화 항체는 cIFNbeta1b와 cIFNb1a 모두에서 발생합니다. 임상 시험에서 cIFNbeta1b로 치료받은 환자의 38%에서 중화 항체가 검출되었습니다. 항체가 있는 환자의 악화 빈도는 위약군의 악화 빈도와 같거나 더 높습니다. 중화 항체가 있는 환자의 비율은 1.6 MME 및 8 MME 용량의 cIFNb 1b로 치료받은 환자에서 거의 같습니다. 항체가 있는 환자에서 이상 반응은 항체가 검출되지 않은 환자와 동일한 빈도로 발생했습니다. cIFNb 치료를 받는 환자의 경우 치료를 1년 동안 계속하고 빈번한 악화가 발생하거나 질병 진행이 관찰되는 경우 중화 항체에 대한 연구를 실시하는 것이 좋습니다. 초기 연구 결과가 양성이거나 의심스러운 경우 3개월 후에 반복 연구를 권장합니다.

INFb1a 치료군에서 중화 항체는 연구 1년차 말까지 환자의 14%, 2년차 말까지 환자의 22%에서 검출되었으며, 위약군에서는 4%에서만 검출되었습니다. 예비 자료에 따르면, 중화 항체가 검출된 경우 임상적 효과와 MRI 데이터 모두에서 INFb1a의 효능이 감소하는 것으로 나타났습니다.

INFb 치료 시작 시 INFy 분비 유도로 인해 악화 위험이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 추정은 말초혈액에서 INFy 분비 단핵세포 수가 증가한다는 데이터에 기반하며, 이는 INFb 1b 치료 시작 후 첫 2개월 동안 관찰됩니다. INFb 1a 치료 시작 후 첫 3개월 동안 악화 빈도가 증가하고 MRI에서 새로운 병소가 나타나는 것도 관찰되었습니다. INFbSh의 한 임상시험에서는 치료 시작 2개월 만에 악화 빈도가 감소하는 것으로 나타났습니다.

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