재발성 폐쇄성 기관지염 및 기관지 천식 소아에서 내피 기능 장애의 임상적 중요성

기관지 천식(BA)은 가장 흔한 소아 질환 중 하나입니다. 최근 몇 년간의 역학 연구에 따르면 소아의 5~10%가 이 질환을 앓고 있으며, 이 수치는 매년 증가하고 있습니다. 기관지 천식으로 인한 사망률과 소아 병원 입원 건수의 증가 또한 심각한 문제입니다. 최근 기관지 천식 발병 기전을 연구하는 연구자들은 내피 기능 장애에 큰 관심을 보이고 있습니다. 내피 세포는 대사적으로 활성화된 고도로 특수화된 단층 세포로, 인체의 모든 혈관을 감싸고 있습니다. 다양한 분자 신호에 특이적으로 반응하는 내피 세포는 운반, 장벽 형성, 세포외 기질 대사, 다양한 사이토카인 생합성, 혈관신생, 혈액 응고 과정 조절, 혈관 긴장도 및 면역 염증 반응 조절, 일산화질소 생성 및 대사 등 다양한 기능을 수행합니다. 내피세포는 혈관 확장제 및 혈관 수축제, 특히 엔도텔린-1과 내피세포 의존성 이완인자, 일산화질소(NO)를 생성 및 방출함으로써 전신 및 폐 혈관 긴장도 조절에 관여합니다. 기계적, 감염성, 대사적, 면역 복합체 등 손상 요인의 영향으로 발생하는 내피세포 기능 장애는 내분비 활동의 방향을 급격히 반대로 변화시켜 혈관 수축제, 엔도텔린, 응고제를 생성합니다. 내피세포 기능 장애는 NO(항혈소판제, 항응고제, 혈관 확장제)와 NO의 대사산물인 과산질산염의 비율을 교란시켜 산화 스트레스를 증가시키고, 이는 다양한 병태생리적 반응을 유발합니다. 지난 10년 동안 연구자들은 염증성 사이토카인(IL-1-β, TNF-α, IL-8 등)이 혈관 내피세포에 미치는 손상 효과를 강조해 왔으며, 이는 국소 혈관 수축 및 성장인자 방출에서 혈관벽 리모델링 과정으로 이어지는 일련의 과정을 촉발합니다. 이와 관련하여 기관지 천식 환자에서 면역 염증 활성화와 혈관 내피세포 상태 간의 연관성에 대한 연구가 특히 중요합니다. 내피세포 기능 장애는 기관지 천식 발생의 가능한 병인 기전 중 하나로 여겨집니다. 형태학적으로 기관지 천식 환자는 혈관의 점막하층 횡단면이 증가하고, 기도 벽의 혈관 수가 증가하며, 내막이 두꺼워집니다. 유사한 리모델링 요소는 경증 기관지 천식 경과를 보이는 소아기에도 이미 관찰됩니다.

호흡기에서 내피 기능 장애와 혈관 리모델링의 메커니즘은 아직 잘 이해되지 않았으며, 이는 우리 연구의 전제 조건이었습니다.

이 연구의 목적은 악화와 완화 기간 동안 재발성 폐쇄성 기관지염과 기관지 천식을 앓는 어린이의 내피 기능을 연구하는 것입니다.

1세에서 17세 사이의 총 147명의 아픈 소아를 검사했습니다. 소아는 질병의 병리학적 형태와 중증도에 따라 재발성 폐쇄성 기관지염 환자(1군), 간헐성 기관지 천식 환자(2군), 경증 지속성 기관지 천식 환자(3군), 중등도 또는 중증 지속성 기관지 천식 환자(4군), 질병 악화기 환자(각각 하위 그룹 1A, 2A, 3A, 4A)와 완화기 환자(각각 하위 그룹 1B, 2B, 3B, 4B)로 분류되었습니다.

혈중 엔도텔린-1(ET-1) 수치는 DRG(미국)의 표준 시약을 사용하여 효소면역측정법으로 측정했습니다. 혈중 NO 수치는 그리스(Griess) 시약을 사용하여 열량측정법으로 최종 대사산물(아질산염(NO2)/질산염(NO3)) 수치를 측정하여 측정했습니다. 심장 및 혈관 도플러 심초음파는 이탈리아 에사오테 바이오메디카(Esaote Biomedica)의 AU 3 Partner 초음파 기기를 사용하여 키토바타카(Kitobataka)의 기준에 따라 폐동맥의 평균 압력을 측정했습니다. 대조군은 급성 또는 만성 질환의 징후가 없는 동일 연령의 거의 건강한 어린이 13명으로 구성되었습니다.

데이터의 통계 분석은 Windows용 통계 패키지 Excel과 Windows용 Statistica 7.0을 사용하여 수행되었습니다.

건강한 어린이를 대상으로 연구를 위해 선택된 지표 수준의 유의성에 대한 자료가 부족하므로, 대조군의 어린이를 대상으로 규범적 매개변수를 결정하기 위해 검사를 실시했습니다.

기관지 천식과 재발성 폐쇄성 기관지염의 악화 기간은 다양한 중증도의 폐환기 장애를 특징으로 합니다. 알려진 바와 같이, 환기 장애는 폐포 저산소증을 유발하며, 이는 내피 기능 상태에 영향을 미칠 수밖에 없습니다.

악화 기간 동안 지표를 평가했을 때, 혈관수축제인 ET-1 수치는 모든 군에서 유의미하게 증가했으며, 중증 및 중등도 기관지 천식 소아군(하위군 4A)에서 가장 높았습니다. 하위군 4A의 질병 경과는 폐쇄성 환기 장애가 현저하게 나타나 폐포 저산소증을 유발하는 것이 특징이며, 이는 ET-1의 강력한 유도 인자입니다. 저산소증의 유도 역할 외에도, 이 환자군은 경증 및 경과 기간 모두에서 현저한 면역병리학적 반응을 보이는 것이 특징이며, 이는 혈관 내피세포에서 ET-1의 더 많은 방출에 기여합니다.

크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 방법을 이용한 다중 비교 분석 결과, 매우 유의미한 기준 H(H = 38.02, p = 0.0001)가 도출되었으며, 이는 악화 기간 동안 다양한 하위군 환자들의 ET-1 수치가 통계적으로 유의미하게 다르며, 그 수치는 환자가 특정 하위군에 속한다는 점에 따라 달라진다는 것을 시사합니다. 환자들을 질병의 중증도에 따라 그룹으로 나누었으므로, ET-1 수치와 질병의 중증도 사이에 연관성이 있다고 볼 수 있습니다.

따라서 하위군 1A에서 내피 기능 장애는 혈중 ET-1 수치의 중등도 증가와 질산염 및 아질산염 수치의 감소를 특징으로 했습니다. 하위군 2A 및 3A(경증 기관지 천식) 환자의 경우, ET-1 수치가 중등도 증가(0.1-0.13 ng/ml)하는 상황에서 질산염 수치(31.54-33.48 μmol/l)의 상대적 증가로 인해 NO 대사 지표의 대조군 및 평형화군과 비교하여 아질산염 수치(4.44-4.64 μmol/l)가 안정적으로 감소했습니다. 이러한 불균형은 질산염 수치 증가가 지질 과산화 증가, 고활성 자유 라디칼 생성, 혈관 평활근 및 대식세포의 유도성 NO 합성효소(iNOS) 활성 증가와 관련이 있다는 사실 때문에 예후적으로 불리한 것으로 간주될 수 있습니다. 중증 기관지 천식이 있는 하위 그룹 4A 환자의 경우 불균형이 훨씬 더 두드러졌습니다. ET-1 수치가 높은 배경(최대 0.2 ng/ml)에 반해 내피 세포 NO 합성효소(eNOS)의 억제가 더 두드러졌고, 이는 아질산염 수치(6.19 μmol/l)의 감소와 iNOS의 현저한 활성화로 나타났으며, 그 결과 대조군에 비해 질산염 수치와 총 NO 대사산물이 증가했습니다.

ET-1 수치와 만성 폐쇄성 폐질환의 경과를 특징짓는 지표들 사이에 기능적 관계가 있는지 확인하기 위해, 유의하지 않은 변수를 단계적으로 배제하는 다중 선형 회귀 분석법을 사용했습니다. 분석 결과, 다음과 같은 수학적 모델을 얻을 수 있었습니다.

ET-1 = -0.00368+(0.0142 x 질병 기간) + (0.00532 x PLA), R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8.408; p = 0.001.

다중 회귀 계수 R은 ET-1 수치와 독립 변수(질병 기간) 및 평균 폐동맥압(PLA) 사이에 통계적으로 유의미한 상관관계가 있음을 나타냅니다. 동시에 결정 계수 R2는 ET-1 수치가 52.5% 증가한 것이 이 방정식의 독립 변수, 즉 질병 기간(p = 0.008)과 PLA(p = 0.022)의 변화 때문임을 보여줍니다.

하위군 소아의 최종 대사산물(아질산염, 질산염)을 기준으로 NO 대사를 평가한 결과, NO 대사가 서로 다른 방향으로 변화하는 것을 확인할 수 있습니다. 재발성 폐쇄성 기관지염이 악화된 하위군 1A 환자에서 아질산염과 질산염 모두 NO 대사산물 수치가 감소하였는데, 이는 NO 의존성 내피 기능 저하를 시사하며, 특히 아질산염 수치가 가장 현저하게 감소했습니다. 현재 혈중 아질산염 수치는 내피 세포 eNOS 활성의 예측 인자로 여겨지고 있습니다. 이는 eNO 합성효소의 현저한 억제, 즉 약한 iNO 반응을 나타냅니다.

관해기 동안 모든 군의 ET-1 수치는 대조군에 비해 0.05~0.15 ng/ml 범위에서 중등도로 증가된 상태를 유지했으며, 하위군 4B에서 0.15 ng/ml로 가장 높게 나타났다. 이러한 ET-1 수치는 하위군 4B가 다른 하위군에 비해 혈관 내피세포에서 혈관수축제(ET-1)의 대사가 가장 높음을 시사한다. 이는 중증 기관지 천식 환자가 외호흡 기능의 잠재적인 폐쇄성 변화, 즉 폐포 저산소증을 유지하고 있으며, 이로 인해 내피세포에서 ET-1이 가장 많이 분비되기 때문일 수 있다.

다중 비교를 통해 확립된 매우 유의미한 크루스칼-왈리스 기준 H(H = 34.68, ^ = 0.0001)는 다양한 하위 집단의 ET-1 지표의 통계적 특성이 서로 유의미하게 다르며, 그 수준은 환자가 특정 집단에 속하는지에 따라 달라진다는 주장을 뒷받침합니다. 따라서 악화기와 마찬가지로 ET-1 수치와 질병의 중증도 사이에 연관성이 있다고 말할 수 있습니다.

만성 폐쇄성 폐질환 경과 지표와 ET-1 수치 간의 상관관계에 대한 추가 분석을 통해 완화 기간의 환자에서 ET-1 수치와 PLA 사이에 신뢰할 수 있는 직접적 관련성이 존재함을 확인했습니다(r = +0.38, p < 0.014).

연구된 그룹에서 NO 대사는 다르게 행동합니다. 재발성 폐쇄성 기관지염이 있는 소아 그룹(하위 그룹 1B)에서 혈액 아질산염 수치가 5.48μmol/l로 증가했지만 대조군에 비해 감소한 상태를 유지했으며 질산염 수치가 41.45μmol/l로 현저하게 증가했는데, 이는 내피 세포 NO 결핍에 대한 보상 반응으로 볼 수 있습니다. 경증 기관지 천식이 있는 소아 그룹에서 아질산염이 5.6-6.45μmol/l로 적당히 증가했습니다(대조군보다 낮음). 이는 eNOS 활동의 증가와 NO 대사체의 보호 효과로 볼 수 있습니다. NO 대사의 가장 두드러진 불균형은 하위 그룹 4B의 소아에서 나타났는데, 악화기에 비해 아질산염 수치가 감소하고 질산염 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 완화 기간 중에도 eNOS가 현저히 억제되고 iNOS의 병리적 활동이 지속된다는 것을 나타낼 수 있습니다.

수행된 연구의 결과로 다음과 같은 결론을 도출할 수 있습니다.

재발성 폐쇄성 기관지염과 기관지 천식이 있는 어린이의 경우, 질병의 단계와 심각도에 따라 내피세포 의존성 인자(ET-1과 NO 대사산물) 수치의 변화가 감지되었습니다.

질병의 급성기에는 모든 하위 그룹의 환자들이 ET-1 수치의 증가 형태로 단일 방향의 변화를 보였으며, 가장 두드러진 변화는 최대 0.2 ng/ml의 수치까지 중증 및 중등도 기관지 천식 환자에서 나타났습니다.

재발성 폐쇄성 기관지염과 기관지 천식을 앓는 환자의 만성 폐쇄성 폐질환의 경과(질병 기간)를 특징짓는 지표와 ET-1 수치 사이에 기능적 관계가 존재하며, 질병이 악화되는 동안 폐동맥의 평균 압력 수치가 존재한다는 사실이 입증되었습니다.

NO 대사산물(질산염, 아질산염) 수치의 변화는 본질적으로 다방향적이었으며, 악화 및 완화 단계에서는 아질산염이 지속적으로 감소하고, 중증 기관지 천식에서는 주로 질산염 수치가 증가했습니다.

재발성 폐쇄성 기관지염 및 기관지 천식 환자에서 내피 기능 장애가 관찰되었으며, 급성기 환자에서 더욱 두드러지게 나타났는데, 이는 혈관 수축, 평균 PLA 수치 증가, 그리고 저산소증 및 병리면역 반응에 의해 유도되는 ET-1 수치 증가로 나타났습니다. 동시에, NO 대사산물(아질산염) 수치 감소는 내피 NO 합성효소 억제와 관련이 있으며, 질산염 수치 증가는 병원성 NO(유도성 NO) 생성과 관련이 있습니다. 이는 내피 파괴 및 폐의 병리학적 과정 유지를 유발하는 요인으로 작용할 수 있습니다.

VV Polyakov, AS Senatorova 교수. 재발성 폐쇄성 기관지염 및 기관지 천식 소아에서 내피 기능 장애의 임상적 의의 // 국제 의학 저널 2012년 4호

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