패혈증 - 원인 및 발병 기전

패혈증의 원인

패혈증 환자의 주요 병원균은 독성이 매우 강한 그람 음성균과 혐기성 세균이며, 그람 양성 세균총은 드물게 발견됩니다.

패혈증에서 가장 자주 분리되는 세균은 대장균, 황색포도상구균, 폐렴연쇄상구균 및 절대혐기성균입니다.

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패혈증의 병인

1991년 R. Bon과 공동 저자들이 합의 회의에서 제안한 용어와 개념이 임상 실무에 도입된 이후, 패혈증 연구, 그 병인, 진단 및 치료 원칙에 대한 새로운 국면이 시작되었습니다. 임상 징후에 초점을 맞춘 단일 용어와 개념이 정의되었습니다. 이를 바탕으로 전신 염증 반응의 병인에 대한 매우 명확한 개념이 형성되었습니다. 주요 개념은 "염증", "감염", "패혈증"이 되었습니다.

전신 염증 반응 증후군의 발병은 국소 염증 경계 기능의 파괴(돌파)와 염증성 사이토카인 및 염증 매개체가 전신 혈류로 유입되는 것과 관련이 있습니다. 이러한 기전에 따른 임상 양상은 매우 전형적입니다(체온 반응, 백혈구 증가증(백혈구 감소증 또는 백혈구 수식의 좌측 이동), 빈맥, 빈호흡). 이러한 증상은 대부분의 환자에서 나타나는 과민성 패혈증의 증상과 유사합니다. 실험 결과를 기반으로 개발된 치료법은 일반적으로 전임상 시험 단계에서 매우 우수한 결과를 제공합니다. 동시에, 임상 시험 단계에서는 겉보기에 훌륭해 보이는 약물(예: 항사이토카인 단일클론 항체)이 실패한 사례에 대한 수많은 논문을 찾아볼 수 있습니다. 이 모든 것은 과민성 반응이 전신 염증을 유발하는 유일한 방법이 아니라는 결론으로 이어집니다.

현재까지 염증 과정을 자극하고 항염증 작용을 하는 다양한 매개체 그룹이 알려져 있습니다. 표 23-2는 그중 일부를 보여줍니다.

현재 주된 가설로 받아들여지고 있는 R. Bon 등(1997)의 패혈성 과정 발달 패턴에 대한 가설은 화학적 유인 물질과 염증성 사이토카인이 염증 유도제로서 활성화되면 대항제인 항염증성 사이토카인의 방출이 촉진된다는 것을 확인한 연구 결과에 근거하고 있습니다. 항염증성 사이토카인의 주요 기능은 염증 반응의 심각성을 줄이는 것입니다.

염증 유도 물질 활성화 직후 발생하는 이 과정을 "항염증성 보상 반응"이라고 하며, 원문에서는 "보상성 항염증 반응 증후군(CARS)"으로 불립니다. 항염증성 보상 반응은 중증도 측면에서 염증 유발 반응 수준에 도달할 뿐만 아니라 그 수준을 초과할 수도 있습니다. 안타깝게도 이러한 시스템의 특정 수준의 활성에 대한 명확한 임상 징후를 발견하는 것은 거의 불가능합니다. 특히 초기 단계에서는 "염증 유발 매개체 폭발"로 인한 지속적인 신경체액성 영향과 전신 염증 반응의 전형적인 징후 때문에 이러한 징후를 발견하기가 더욱 어렵습니다. 이러한 질환을 혼합 길항제 반응 증후군(MARS)이라고 하며, 원문에서는 "혼합 길항제 반응 증후군(MARS)"으로 불립니다.

회의론자들은 이러한 반응을 분리하는 것이 과연 타당한지에 대해 의문을 제기할 때, 명백한 임상 징후가 없다는 점을 근거로 삼습니다. 그러나 말초혈액을 순환하는 단핵구 표면에서 일부 염증성 및 항염증성 사이토카인의 활성 동태를 연구한 결과, 인터페론-γ와 IL-2의 활성은 감소한 반면 IL-4의 활성은 급격히 증가한 것으로 확인되었습니다. 실험실에서 측정 가능한 항염증성 보상 반응의 주요 기준은 단핵구 표면의 HLA-DR 발현 수준이 30% 이하로 감소하고, 대식세포의 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6 합성 능력이 감소하는 것입니다.

이를 바탕으로 현재 진단 기준으로 제안된 사항은 다음과 같다.

• 항염증성 보상 반응 증후군의 경우 단핵구 표면의 HLA-DR 발현 수준이 30% 이하로 감소하고 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6를 합성하는 능력이 감소합니다.
• 혼합 길항 반응 증후군의 경우 - 항염증성 보상 반응 증후군에 대한 면역학적 기준을 갖춘 환자의 전신 염증 반응의 임상 징후.

자유롭게 순환하는 사이토카인을 결정할 때 오류 확률이 매우 크다는 것은 잘 알려져 있습니다(세포 표면의 사이토카인을 고려하지 않은 경우). 따라서 이 기준을 항염증성 보상 반응 증후군의 진단 기준으로 사용할 수 없습니다.

패혈성 과정의 임상적 경과를 평가할 때 환자를 네 그룹으로 구분할 수 있습니다.

1. 심각한 부상, 화상, 화농성 질환을 앓고 있고 전신 염증 반응 증후군의 임상적 징후가 나타나지 않는 환자의 경우, 기저 병리의 심각도에 따라 질병의 경과와 예후가 결정됩니다.
2. 패혈증이나 심각한 질병(외상)을 앓은 환자는 중등도의 전신 염증 반응 증후군을 겪으며, 한두 개의 장기에 기능 장애가 나타나는데, 적절한 치료를 받으면 비교적 빠르게 회복됩니다.
3. 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크인 중증 전신 염증 반응 증후군이 빠르게 발생하는 환자. 이 환자군의 사망률이 가장 높습니다.
4. 일차 손상에 대한 염증 반응이 그다지 심하지 않지만, 감염 과정의 징후가 나타난 후 며칠 이내에 장기 부전이 진행되는 환자(두 개의 봉우리(two-hit) 형태를 보이는 이러한 염증 과정의 역학을 "두 개의 혹 곡선(two-humped curve)"이라고 함)가 있습니다. 이 환자군의 사망률 또한 상당히 높습니다.

중증 외과 감염 환자를 진료해 본 경험이 있는 의사라면 누구나 패혈증의 유형에 대한 이러한 견해가 타당하다고 생각할 것입니다. 이러한 감염 과정의 변이는 임상에서 매우 흔합니다. 그러나 패혈증 임상 경과에서 이처럼 유의미한 차이를 염증 매개체의 활성으로 설명할 수 있을까요? 이 질문에 대한 답은 R. Bon 등이 제안한 패혈증 과정의 병인 가설에 있습니다. 이 가설에 따르면 패혈증은 다섯 단계로 구분됩니다.

1. 손상이나 감염에 대한 국소 반응. 일차적인 기계적 손상은 염증성 매개체의 활성화로 이어지며, 이 매개체들은 서로 상호작용하는 여러 가지 중첩 효과에 따라 각기 다른 양상을 보입니다. 이러한 반응의 주요 생물학적 의미는 병변의 크기와 국소적 한계를 객관적으로 파악하고, 이후 바람직한 결과를 위한 조건을 조성하는 것입니다.

보상적 활성화가 시작된 직후에 나타나는 항염증 반응의 생물학적 중요성은 염증을 제한하는 기전을 제공하여 염증 반응이 파괴적이기보다는 건설적이 되도록 하는 것입니다. 항염증 매개체에는 IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, 가용성 TNF-α 수용체, IL-1 수용체 길항제 및 기타 물질이 포함됩니다. 이들은 단핵구 주조직적합성 복합체 II의 발현을 감소시키고, 항원 제시 활동을 중단시키며, 세포의 염증 유발 사이토카인 생성 능력을 감소시킵니다.

2. 일차 전신 반응. 심각한 일차 손상의 경우, 염증촉진 매개체와 이후 항염증 매개체가 전신 순환계로 유입됩니다. 염증촉진 매개체가 전신 혈류로 유입된다는 생물학적 의미는 신체의 방어 체계를 국소적인 수준이 아닌 전신적인 수준에서 가동한다는 것입니다. 이 과정은 신체의 정상적인 염증 반응의 일부라는 점에 유의해야 합니다. 염증촉진 매개체는 다형핵백혈구, T 림프구 및 B 림프구, 혈소판, 그리고 응고 인자가 염증 연쇄반응에 참여하여 손상된 부위를 국소화하도록 합니다. 보상적 항염증 반응은 염증 반응의 심각성을 상당히 빠르게 감소시킵니다. 이 기간 동안 염증촉진 매개체가 전신 혈류로 유입되어 발생하는 장기 질환은 일반적으로 일시적이며 빠르게 정상화됩니다.
3. 심각한 전신 염증. 염증 유발 반응 조절의 효율성 감소는 심각한 전신 반응을 초래하며, 이는 임상적으로 전신 염증 반응 증후군의 징후로 나타납니다. 다음과 같은 병태생리학적 변화가 이러한 증상의 원인일 수 있습니다.
   • 진행성 내피 기능 장애로 인해 미세혈관 투과성이 증가합니다.
   • 혈소판의 정체와 응집으로 인해 미세순환계가 막히고 혈류가 재분배되며 허혈 후에는 관류 후 장애가 발생합니다.
   • 응고 시스템의 활성화
   • 심한 혈관 확장, 세포간 공간으로의 체액 누출, 혈류 재분배 및 쇼크 발생이 동반됩니다. 이러한 증상의 초기 결과는 장기 기능 장애이며, 이는 장기 부전으로 발전합니다.
4. 과도한 면역억제. 항염증계의 과도한 활성화는 드문 일이 아닙니다. 국내 문헌에서는 이를 저에너지(hyperergy) 또는 무에너지(anergy)라고 합니다. 외국 문헌에서는 이러한 상태를 면역마비 또는 "면역결핍의 창(window to immunodeficiency)"이라고 합니다. R. Bon과 공동 저자들은 이 상태를 면역마비보다 더 넓은 의미로 항염증 보상 반응 증후군(syndrome of anti-inflammatory compensatory reaction)이라고 부를 것을 제안했습니다. 항염증 사이토카인의 우세는 상처 과정을 완료하는 데 필요한 과도한 병적인 염증과 정상적인 염증 과정의 발생을 허용하지 않습니다. 이러한 신체의 반응이 많은 수의 병적인 과립을 동반한 장기간 치유되지 않는 상처의 원인입니다. 이 경우에는 회복 재생 과정이 중단된 것으로 보입니다.

중증 화상 환자의 단핵구 표면 HLA-DR 발현에 대한 연구 결과, HLA-DR 발현 수준이 30% 미만이고 인터페론-γ를 사용한 환자군에서 고무적인 결과가 나타났습니다. 환자의 상태가 유의미하게 개선되었고, 면역학적 검사 결과 HLA-DR 발현 수준과 단핵구의 TNF-α 및 IL-6 발현 능력이 회복되었습니다. 이러한 결과는 전신 염증 반응 증후군과 항염증 보상 반응 증후군 간의 면역학적 균형이 회복되었음을 시사합니다.

5. 면역 부조화. 다발성 장기 부전의 마지막 단계를 "면역 부조화 단계"라고 합니다. 이 기간 동안 점진적인 염증과 그 반대 상태인 심부 항염증 보상 반응 증후군이 발생할 수 있습니다.

이 단계의 가장 큰 특징은 안정적인 균형의 부재입니다. 주요 증후군(염증성 및 보상성)이 문자 그대로 24시간 이내에 상당히 빠르게 변화하는 것을 관찰할 수 있는데, 이는 이러한 시스템의 균형을 담당하는 기전이 고갈되었음을 나타냅니다. 이는 의심할 여지 없이 염증 촉진 및 항염증 기전뿐만 아니라 신체 기관 및 시스템의 관련 기능의 불균형으로 이어집니다.

위 가설의 저자들에 따르면, 염증 촉진 시스템과 항염증 시스템 간의 균형은 다음 세 가지 경우 중 하나에서 깨질 수 있습니다.

• 감염, 심각한 외상, 출혈 등이 과정의 대규모 일반화, 전신 염증 반응 증후군, 다발성 장기 부전에 이를 정도로 강한 경우;
• 이전의 심각한 질병이나 부상으로 인해 환자가 이미 전신 염증 반응 증후군과 다발성 장기 부전의 발병에 "대비"되어 있는 경우
• 환자의 기존(배경) 상태가 사이토카인의 병리학적 수준과 밀접하게 관련되어 있는 경우.

동시에 전신성 염증 반응 증후군이나 다발성 장기 부전이 발생할 "준비" 상태란 환자가 부상, 출혈, 급성 췌장염 등의 증상이 나타날 당시 이미 "병력"에 상당한 병리학적 요소가 포함되어 있어 처음에는 건강한 환자로 간주될 수 없음을 의미합니다.

패혈증의 발병 기전에 대한 현대적 개념에 대한 논의를 요약하자면, 종종 모호한 해석을 피하고 일반화된 감염 형태의 이론적 개념과 이를 치료하는 임상적 실제에서 각 개념의 역할과 위치를 더 명확하게 정의하기 위해 문제의 기본 개념으로 돌아가는 것이 필요합니다.

우선, 전신 염증 반응에 대해 이야기하고 있습니다. 출판물에서는 전신 염증 반응 또는 전신 염증 반응 증후군으로 지칭합니다. 사용 목적과 논의 맥락에 따라 이러한 명칭은 서로 다른 의미를 갖습니다. 전신 염증 반응 증후군(SIRS)은 특정 집단에서 3개 또는 4개의 알려진 징후를 보이며, 각각 SIRSIII 또는 SIRSIV로 정의되는 기준을 가진 개인 집단을 선별할 수 있는 선별 범주입니다. 선별 기준을 다양한 검사실 지표, 기능 지표 또는 기타 지표로 보완하려는 것은 잘못된 것입니다. R. Bon 등이 제안한 두 가지 개념, 즉 전신 염증 반응 증후군(SIRS)과 보상성 항염증 반응 증후군(CARS)을 대조하는 것 또한 잘못된 것입니다. 후자는 더 광범위하고 복잡한 의미적 내용을 가지고 있습니다. 자연적인 "균형추"로서, 이 반응은 전신 염증 반응의 과도한 발현을 조절하며, 본질적으로 후자만큼이나 다인성적입니다. 이 증후군은 증후군으로 간결하고 명확하게 표현할 수 없으므로 전신 염증 반응 증후군(SIRS)의 대체 용어로 사용되어서는 안 됩니다. 보상성 항염증 반응 증후군(CARS)은 전신 염증 반응의 다인자적 메커니즘과의 관계를 통해, 그리고 감염에 대한 신체의 전신 염증 반응의 고립된 단계(형태) 중 하나를 통해 간접적으로 나타납니다.

저자들의 개념에 따르면, 임상 증상의 병인은 전신 염증 반응의 경우 전염증성 매개체 연쇄 반응과 항염증성 보상 반응의 경우 항염증성 매개체 연쇄 반응의 비율에 따라 결정됩니다. 이러한 다인자적 상호작용의 임상 증상 형태는 국제적으로 합의된 척도(APACHE, SOFA 등) 중 하나를 기반으로 결정되는 다발성 장기 부전의 발현 정도입니다. 이에 따라 패혈증의 중증도는 패혈증, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크의 세 단계로 구분됩니다.

따라서 패혈증에 대한 현대적 개념을 체계화하기 위해 제안된 각각의 명칭은 일반적인 개념 속에서 특정한 목적을 갖고 있습니다.