습관성 유산 - 원인

습관성 유산의 구조에는 유전적, 해부학적, 내분비적, 면역학적, 감염적 요인이 구분됩니다. 위의 모든 원인을 배제하더라도 습관성 유산의 원인이 불분명한 환자군(특발성 유산)이 존재합니다. C. Coulam 외(1996)에 따르면, 특발성 유산의 80%는 알려지지 않은 면역 질환에 기인합니다.

자궁내막증이 반복 유산을 유발한다는 설득력 있는 증거는 없으며, 자궁내막증에 대한 의학적 또는 수술적 치료가 반복 유산의 발생률을 감소시킨다는 증거도 없습니다.

현재의 개념에 따르면, 비정상적인 배아 형성을 초래하는 유전적 및 부분 감염성 요인 외에도, 다른 요인(해부학적, 내분비학적, 면역학적)의 손상 효과는 유전적으로 완전한 수정란의 발달에 불리한 환경을 조성하여 융모막의 예비 용량을 고갈시키고 발달을 중단시키는 것(배아 발생)으로 이어집니다. 임신 초기의 결정적 시기는 6~8주(배아 사망)와 10~12주(수정란 배출)로 알려져 있습니다.

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습관성 유산의 유전적 원인

유전적 요인은 습관성 유산의 원인 중 3~6%를 차지합니다. 임신 초기 산발적인 임신 중절의 경우, 유산의 약 50%는 염색체 이상입니다. 이러한 염색체 이상 중 대부분(95%)은 염색체 수의 변화, 즉 감수 분열 오류로 인한 단염색체증(염색체 하나 소실), 삼염색체증(염색체 하나 추가)과 난자가 두 개 이상의 정자와 수정될 때 발생하는 다배수체증(염색체 구성이 반수체 세트만큼 증가하는 현상)입니다. 산발성 유산의 경우, 삼염색체증이 가장 흔하게 발생하며 전체 돌연변이의 60%를 차지합니다(대부분 16번 염색체에서 발생하지만 13, 18, 21, 22번 염색체에서도 발생합니다). 두 번째 빈도는 셰레셰프스키-터너 증후군(45번 염색체 X0)으로 20%를 차지하며, 나머지 15%는 다배체성(특히 삼배체성)으로 설명됩니다.

낙태에서 염색체 수의 변화가 있는 경우, 부모의 핵형을 검사해도 대부분 병리학적 소견이 나타나지 않으며, 다음 임신에서 태아의 염색체 질환이 발생할 확률은 1%입니다. 반면, 습관적 유산을 한 부부의 낙태를 검사할 경우, 염색체의 구조적 변화(염색체 내 및 염색체 간)가 3-6%의 사례에서 관찰됩니다. 부모의 핵형을 검사할 경우, 균형 잡힌 염색체 재배열이 7%의 사례에서 발견됩니다. 이는 대부분 상호 전좌(한 염색체의 일부가 비상동 염색체의 다른 부분 자리에 위치하는 현상)와 성 염색체의 모자이크 현상, 역위 및 고리 형태의 염색체 검출입니다. 배우자 중 한 명에게 이러한 염색체 재배열이 있는 경우, 감수분열 동안 염색체의 쌍 형성 및 분리 과정이 방해를 받아 생식세포의 염색체 부분이 소실(결실)되거나 배가(중복)됩니다. 이는 소위 불균형 염색체 재배열로 이어지며, 이 경우 배아는 생존할 수 없거나 심각한 염색체 병리의 보인자가 됩니다. 부모 중 한 명의 핵형에 균형 염색체 재배열이 있는 경우 불균형 염색체 이상을 가진 자녀를 가질 확률은 1~15%입니다. 데이터 차이는 재배열의 특성, 관련 염색체 분절의 크기, 보인자의 성별, 그리고 가족력에 따라 달라집니다.

진단

병력

• 가족 구성원의 유전적 질병.
• 가족 내에 선천적 이상이 있는 경우.
• 정신지체아의 탄생.
• 부부 또는 친척 중에 원인을 알 수 없는 불임 및/또는 유산이 있는 경우.
• 주산기 사망률이 불분명한 경우가 있습니다.

특별한 연구 방법

• 발달적 결함이 있거나 유산 병력이 있는 신생아가 태어난 부부나 임신 초기의 습관적 유산 사례의 경우, 부모의 핵형을 조사하는 것이 특히 필요합니다.
• 사산이나 신생아 사망의 경우 임신중절에 대한 세포유전학적 분석.

다른 전문가와의 상담에 대한 표시

부모의 핵형에 변화가 발견되면 유전학자와 상담하여 아이가 특정 질환을 가질 위험 정도를 평가하거나, 필요하다면 난자나 정자를 기증할지 여부를 결정해야 합니다.

환자의 추가 관리

부부 중 한쪽이 병리적 핵형을 가지고 있는 경우, 태아의 발달 장애 위험이 높으므로 임신 중에 융모막 생검이나 양수천자 등의 산전 진단을 실시하는 것이 좋습니다.

습관성 유산의 해부학적 원인

습관성 유산의 해부학적 원인은 다음과 같습니다.

• 자궁 발달의 선천적 이상(자궁의 완전한 이중화, 쌍각자궁, 안장 모양, 단각자궁, 자궁 내 중격의 일부 또는 전체)
• 후천적 해부학적 결함
• 자궁 내 유착(애셔먼 증후군)
• 점막하 자궁 근종
• 협부-경부 부전.

습관성 유산 환자의 해부학적 기형 발생 빈도는 10~16%입니다. 모든 자궁 기형 중 유산(불임 제외)을 초래할 수 있는 자궁 기형의 발생 빈도는 다음과 같습니다. 쌍각자궁 - 37%, 안장자궁 - 15%, 자궁내 격막 - 22%, 자궁 완전 증식 - 11%, 단각자궁 - 4.4%.

습관성 유산의 진단

병력

자궁의 해부학적 병리학적 증상의 경우 임신 종료가 늦어지거나 조산하는 경우가 더 흔하지만, 자궁 내 중격이나 근종절 근처에 착상하는 경우 조기 임신 종료도 가능합니다.

협부-경부 부전의 경우, 특징적인 징후는 임신 2기 때의 임신 중절이나 조기 조산으로, 비교적 빠르게 발생하며 통증도 거의 없습니다.

자궁 기형의 경우, 요로 병리의 병력적 징후(자궁의 선천적 이상을 동반하는 경우가 많음)와 월경 기능 발달의 특성(자궁의 미발달된 각이 기능하는 경우 자궁 혈종의 징후)에 주의를 기울여야 합니다.

특수 검사 방법

• 현재 자궁난관조영술은 진단을 확립하기 위해 시행되며, 자궁강의 모양을 검사하고, 점막하 근종, 유착, 중격의 존재를 확인하고, 나팔관의 개통 여부를 판단할 수 있습니다. 자궁 병리를 진단하기 위해서는 월경과 배란 사이, 즉 혈성 분비물이 멈춘 후 월경 주기의 첫 번째 단계(월경 주기의 7-9일)에 자궁난관조영술을 시행하는 것이 합리적입니다. 협부-자궁경부 부전을 진단하기 위해서는 월경 주기의 두 번째 단계(18-20일)에 자궁경부 내구의 상태를 확인하기 위해 검사를 시행합니다. 자궁난관조영술을 시행하기 전에 골반 장기의 염증성 질환을 배제하거나 치료해야 합니다.
• 자궁경 검사는 최근 몇 년 동안 널리 보급되어 자궁내 병리 진단의 표준으로 자리 잡았습니다. 그러나 자궁난관조영술에 비해 비용이 높기 때문에, 예비 초음파 데이터를 바탕으로 자궁내 병리 소견이 있는 여성에게 사용됩니다. 자궁경 검사는 자궁강을 검사하고 자궁내 병리의 특징을 파악하며, 필요한 장비(절제경)가 있는 경우 유착, 점막하 근종, 자궁내막 용종 제거와 같은 최소 침습적 수술적 치료를 시행하는 데 사용될 수 있습니다. 자궁내 격막 제거 시에는 복강경을 이용한 자궁절제경 검사가 선호되며, 이는 자궁벽 천공 가능성을 예방합니다.
• 초음파는 월경 주기의 첫 번째 단계에서 시행되며, 이를 통해 점막하 자궁 근종, 자궁내 유착을 추정 진단할 수 있습니다. 또한, 월경 주기의 두 번째 단계에서는 자궁내 격막과 쌍각자궁을 확인할 수 있습니다. 이 방법은 임신 초기에 특히 중요한데, 이러한 질환을 진단하는 민감도가 100%, 특이도가 80%이기 때문입니다. 임신이 아닌 경우에는 다른 방법을 통한 추가 확진이 필요합니다.
• 외국 저자들은 초음파자궁조영술(0.9% 염화나트륨 용액을 자궁강에 미리 주입한 질식 센서를 이용한 초음파 검사)이 자궁난관조영술보다 자궁내 격막과 쌍각자궁의 감별 진단을 가능하게 한다는 점을 지적합니다. 초음파자궁조영술을 통해 자궁강의 형태뿐만 아니라 자궁체부 저부의 형태도 확인할 수 있습니다. 하지만 우리나라에서는 아직 널리 보급되지 않았습니다.
• 일부 복잡한 경우에는 골반 장기의 MRI를 통해 진단을 확인합니다. 이 방법을 통해 골반 장기의 비정형적 배열을 동반한 자궁 발달 이상에 대한 귀중한 정보를 얻을 수 있습니다. MRI는 미발달 자궁각의 경우 제거 여부를 결정하는 데 중요합니다. 미발달 자궁각은 수정란의 형성 및 발달을 막기 위해 난관 및 난소와 연결되어 있기 때문에 제거해야 합니다. 자궁의 해부학적 이상으로 인한 임신 중절은 수정란의 착상 실패(자궁 내 격막, 점막하 근종 절제 근처), 자궁내막의 혈관 형성 및 수용 부족, 자궁강 내 공간적 관계의 밀접함(예: 근종 절제에 의한 자궁강 변형), 종종 ICI(뇌하수체 내막증) 및 호르몬 장애와 관련이 있을 수 있습니다.

습관성 유산의 치료

수술적 치료

자궁 내 격막, 점막하 근종 절제 및 유착이 있는 경우, 가장 효과적인 수술적 치료는 자궁절제경술입니다. 이 여성 집단에서 수술 후 유산 빈도는 10%로, 수술 전 90%에 비해 낮습니다. P. Heinonen(1997)은 개복술과 경자궁경부 자궁절제경술을 이용한 자궁경부성형술의 결과를 비교했을 때, 자궁절제경술의 외상은 적고 효과는 더 높음을 보였습니다. 생존 가능한 아이를 출산한 임신 비율은 각각 68%와 86%였습니다.

자궁 내 격막, 유착, 점막하 근종 절제술은 70~80%의 경우 유산을 예방합니다. 그러나 자궁 기형이 있고 정상 분만 후 재발성 유산을 경험한 여성에게는 효과가 없습니다. 이러한 경우 해부학적 요인이 주된 원인이 아닐 가능성이 높으며, 다른 유산 원인을 찾아야 합니다.

복부대동맥성형술은 수술 후 불임 위험이 상당히 높고, 임신 예후에도 도움이 되지 않는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 자궁경 검사와 복강경 수술을 우선적으로 고려하는 것이 좋습니다.

약물 치료

IUD의 도입, 고용량의 에스트로겐 약물, 유착 제거 수술 후 자궁강에 폴리 카테터의 도입, 자궁 내 중격의 효과는 입증되지 않았습니다. 수술 후 3개월 이후에 임신을 계획하는 것이 좋습니다. 자궁 내막의 성장을 개선하기 위해 3번의 월경 주기 동안 순환 호르몬 요법을 시행합니다[14]. 3개월 동안 주기의 처음 14일 동안 17-베타-에스트라디올 2mg을 함유한 약물을 복용하는 것이 좋으며, 그 다음 14일 동안은 17-베타-에스트라디올 2mg과 디드로게스테론 20mg(복합 약물의 일부로 디드로게스테론 10mg과 별도의 정제 형태로 디드로게스테론 10mg)을 복용하는 것이 좋습니다.

환자의 추가 관리

쌍각자궁 또는 자궁이 두 배로 커진 경우(자궁강이 두 개 있는 경우) 임신 과정의 특징:

• 임신 초기에는 뚜렷한 낙태 반응으로 인해 '빈' 자궁각이나 자궁강에서 출혈이 자주 발생합니다. 이런 경우의 대처법은 보수적이어야 하며 경련 방지제와 지혈제를 사용해야 합니다.
• 다양한 단계에서 임신 종료 위협
• 협부-경부 부전의 발병
• 태반 기능 부전으로 인한 자궁 내 성장 지연.

임신 초기에는 출혈이 있을 경우 침상 안정이나 반침상 안정이 권장되며, 지혈제, 진경제, 진정제를 투여하고 게스타겐(디드로게스테론을 하루 20~40mg 복용)으로 임신 16~18주까지 치료를 합니다.

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습관성 유산의 내분비적 원인

여러 저자에 따르면, 유산의 내분비적 원인은 8~20%를 차지합니다. 그중 가장 중요한 원인은 황체기 결핍(LPD), 황체형성호르몬(LH) 과다 분비, 갑상선 기능 장애, 그리고 당뇨병입니다.

중증 갑상선 질환이나 당뇨병은 반복적인 유산으로 이어질 수 있습니다. 그러나 대상성 당뇨병의 경우, 습관성 유산의 위험은 일반인과 다르지 않습니다.

동시에, 인구 집단에서 갑상선 기능 저하증의 높은 발병률은 TSH 수치 측정을 통한 선별 검사를 필요로 합니다. 습관성 유산 환자의 경우, 황체기 부전은 20~60%에서, 다낭성 난소의 초음파 소견은 44~56%에서 관찰됩니다. 문헌에 따르면, 개별 호르몬 장애가 습관성 유산의 증상 복합체 형성에 미치는 영향은 여전히 논란의 여지가 있습니다. M. Ogasawara 등(1997)의 연구는 자가면역, 해부학적 및 감염성 원인을 제외하고 병력상 두 번 이상의 유산 경험이 있는 환자에서 LPI 유무에 따른 임신 중절 빈도에 있어 신뢰할 만한 차이를 보이지 않았습니다.

황체 기능 부족은 여러 가지 불리한 요인으로 인해 발생할 수 있습니다.

• 월경 주기의 첫 번째 단계에서 FSH와 LH 분비 장애
• LH 방출의 초기 또는 반대로 너무 늦은 피크
• 불충분한 난포형성으로 인한 저에스트로겐증. 이러한 모든 질환은 배란 후 기간에 게스타겐 약물을 이용한 대체 요법으로 교정할 수 없습니다. L. Regan 등이 수행한 전향적 연구에 따르면, 월경 주기 8일째에 황체형성호르몬(LH) 과다분비 환자에서 정상 혈중 LH 수치를 가진 여성에 비해 유산 빈도가 유의미하게 증가했습니다(각각 유산율 65% 및 12%). 시기적절하지 않은 LH 급증은 제2감수분열의 조기 재개 및 미성숙 난자의 배란, 그리고 게스타겐 부족으로 인한 자궁내막 수용 장애와 함께 테카세포에 의한 안드로겐 생성 유도와 관련이 있습니다. 그러나 후속 임신 기간을 연장하기 위한 추가 조치 없이 생식선자극호르몬 방출호르몬 작용제를 사용하여 배란 전 LH 수치를 사전적으로 낮추는 것은 유산 빈도를 예상대로 감소시키지 못합니다.

NLF 진단의 황금 표준은 2번의 월경 주기 동안 주기의 두 번째 단계에서 자궁내막 생검을 통해 얻은 물질의 조직학적 검사를 실시하는 것입니다.

고프로락틴혈증, 갑상선 기능 저하증, 안드로겐(난소 또는 부신)의 기능적 과잉 등 배란 기능 장애의 다른 원인을 진단하려면 적절한 치료법을 처방해야 합니다.

진단

병력 및 신체 검사

• 병력. 고려해야 할 요인: 늦은 초경, 불규칙한 월경 주기(희발월경, 무월경, 급격한 체중 증가, 체중 감소, 불임, 습관적인 조기 유산).
• 검사: 신체 유형, 키, 체중, 다모증, 2차 성징의 심각성, 유선조직 존재 여부, 유즙분비에 대한 유선 검사.
• 기능 진단 검사: 3번의 월경주기 동안 직장 온도를 측정합니다.

특별한 연구 방법

• 호르몬 연구:
  • 월경주기의 첫 번째 단계(7~8일차) - FSH, LH, 프로락틴, TSH, 테스토스테론, 17-하이드록시프로게스테론(17-OP), DHEAS 함량 측정
  • 월경주기의 2번째 단계(21~22일) - 프로게스테론 함량 측정(프로게스테론 수치의 표준 지표는 매우 다양하므로 다른 요소를 고려하지 않고는 이 방법을 사용할 수 없습니다).
• 초음파:
  • 월경주기의 첫 번째 단계(5~7일차) – 자궁내막 병리, 다낭성 난소 진단
  • 월경주기의 2번째 단계(20~21일)에 자궁내막의 두께를 측정합니다(정상 10~11mm, 프로게스테론 함량과 상관관계).
• NLF를 확인하기 위한 자궁내막 생검은 예상 월경일 2일 전(28일 주기의 경우 26일째)에 시행합니다. 이 방법은 진단이 불분명한 경우에 사용됩니다. 소위 "착상창" 기간 동안 자궁내막의 변화를 조사하기 위해 배란 후 6일째에 생검을 시행합니다.

치료

NLF를 진단할 때(직장 온도 차트에 따르면 2기 기간이 11일 미만이고, 체온이 단계적으로 상승하며, 자궁내막 생검 데이터에 따르면 자궁내막의 분비 변환이 불충분하고, 혈청 내 프로게스테론 수치가 낮음) 이러한 질환의 원인을 파악하는 것이 필요합니다.

신경섬유종증(NLF)에 고프로락틴혈증이 동반되는 경우, 뇌 MRI 검사를 시행합니다. 다른 방법으로는 두개골(터키안장 부위) X선 촬영이 있습니다.

고프로락틴혈증의 첫 단계는 수술적 치료가 필요한 뇌하수체 선종을 배제하는 것입니다. 유의미한 변화가 없는 경우, 고프로락틴혈증은 기능성 질환으로 간주되며, 프로락틴 수치를 정상화하기 위해 브로모크립틴 치료가 처방됩니다. 브로모크립틴의 초기 용량은 2주 동안 1.25mg/일이며, 프로락틴 수치를 모니터링한 후 지표가 정상화되지 않으면 용량을 2.5mg/일로 증량합니다. 프로락틴 수치가 유의미하게 증가하면 초기 용량은 2.5mg/일입니다. 임신이 발생하면 브로모크립틴 복용을 중단해야 합니다.

갑상선기능저하증이 발견되면 내분비내과 전문의와 함께 갑상선 질환의 원인을 진단합니다. 어떤 경우든 레보티록신 나트륨을 매일 복용하는 것이 권장되며, TSH 수치가 정상화될 때까지 용량을 개별적으로 선택합니다. 임신이 된 경우, 레보티록신 나트륨 치료를 계속해야 합니다. 임신 초기 용량 증량 여부는 호르몬 검사(TSH 수치, 유리 티록신) 결과를 바탕으로 내분비내과 전문의와 함께 결정합니다.

NLF 교정은 두 가지 방법 중 하나로 시행됩니다. 첫 번째는 배란 유도이고, 두 번째는 프로게스테론 제제를 이용한 대체 요법입니다.

첫 번째 치료 옵션은 클로미펜 시트르산염을 이용한 배란 자극입니다. 이 치료법은 대부분의 황체기 질환이 주기의 난포기에 발생한다는 사실에 기반합니다. 주기의 제2기에 지속적으로 감소하는 프로게스테론 수치는 주기의 제1기에 난포 형성이 제대로 이루어지지 않은 결과입니다. 이 질환은 주기의 제2기에 프로게스테론을 처방하는 것보다 초기 난포기에 저용량의 클로미펜 시트르산염을 투여하면 더 효과적으로 교정할 수 있습니다.

1주기에서 클로미펜 시트르산염의 복용량은 월경 주기의 5일에서 9일째까지 50mg/일입니다. 효과는 직장 온도 차트, 주기의 2단계에서 프로게스테론 수치 측정 또는 동적 초음파를 사용하여 모니터링됩니다. 배란 자극의 2주기에서 충분한 효과가 없으면 클로미펜 시트르산염의 복용량을 주기의 5일에서 9일째까지 100mg/일로 늘려야 합니다. 배란 자극의 3주기에서 가능한 최대 복용량은 150mg/일입니다. 이러한 복용량 증가는 약물에 대한 내성이 좋은 경우에만 가능합니다(하복부와 허리에 심한 통증이 없고 난소 과자극의 다른 징후가 없음).

두 번째 치료 옵션은 프로게스테론 제제를 이용한 대체 요법입니다. 이 요법은 자궁내막의 완전한 분비 변형을 촉진하여 배란이 유지된 습관성 유산 환자에게 필요한 효과를 제공합니다. 또한, 최근 몇 년 동안 프로게스테론 제제 투여가 호르몬 효과뿐만 아니라 자궁내막 내 면역세포의 거부 반응을 억제하는 면역 조절 효과도 있다는 것이 밝혀졌습니다. 특히, 디하이드로게스테론을 하루 20mg씩 투여했을 때 유사한 효과가 보고되었습니다. 대체 요법의 경우, 디하이드로게스테론은 하루 20mg씩 경구 투여하거나, 미분화 프로게스테론은 하루 200mg씩 질내 투여합니다. 치료는 배란 후 2일째(직장 온도 상승 다음 날)에 시작하여 10일간 지속합니다. 임신이 된 경우, 프로게스테론 제제 치료를 계속해야 합니다.

최근 연구에서는 인간绒모성선자극호르몬이 반복유산을 치료하는 데 효과적이라는 것이 확인되지 않았습니다.

습관성 유산 환자의 고안드로겐증(난소 또는 부신 생성)의 경우, 안드로겐이 배란의 완전성과 자궁내막 상태에 미치는 영향을 고려하여 약물 치료가 필요합니다. 부신 안드로겐 생합성 장애가 있는 경우, 여성 태아에 대한 남성화 효과가 발생할 수 있으므로, 태아의 건강을 위해 스테로이드 치료를 시행합니다.

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난소 발생의 고안드로겐증(다낭성 난소)

병력, 신체 검사 및 특수 검사 결과

• 병력: 초경이 늦고, 희발월경(대개 원발성이며, 이차성 월경은 드물게 발생)과 같은 월경 주기 장애가 있습니다. 임신은 드물며, 대개 임신 초기에 자연적으로 중단되고, 임신 사이에 장기간 불임이 발생합니다.
• 검사: 다모증, 여드름, 튼살, 높은 체질량지수(선택 사항).
• 직장 온도 차트: 무배란 주기는 배란 및 자연유산 주기와 번갈아 나타납니다.
• 호르몬 검사: 테스토스테론 수치가 높고, FSH와 LH 수치가 높아질 수 있으며, LH/FSH 비율이 3보다 큽니다. 초음파: 다낭성 난소.

치료

비약물 치료

체중 감량 - 식이요법, 신체 활동.

약물 치료

• 올리스타트 120mg을 매 식사와 함께 복용합니다. 복용 기간은 효과와 내약성을 고려하여 결정합니다.
• 시프로테론 아세테이트(2mg)와 EE(35mcg)를 함유한 제제를 사용하여 3번의 월경주기 동안 예비 테스토스테론 감소를 실시합니다.
• 피임 중단, 주기 2단계 호르몬 지원(게스타겐 요법) - 생리 주기 16일부터 25일까지 디드로게스테론 20mg/일을 복용합니다. 자연 배란이 이루어지지 않으면 다음 단계로 진행합니다.
• 월경주기의 5일에서 9일 사이에 클로미펜 시트르산염을 초기 용량인 50mg/일로 투여하여 배란을 촉진하고, 동시에 게스타겐(월경주기의 16일에서 25일 사이에 디드로게스테론을 20mg/일 투여)과 덱사메타손(0.5mg)을 함께 투여합니다.
• 임신이 되지 않은 경우, 주기 2기에 게스타겐과 덱사메타손(0.5mg)을 투여하여 클로미펜 시트르산염의 용량을 100~150mg/일로 증량합니다. 덱사메타손은 부신 안드로겐 수치만 감소시키지만, 클로미펜 시트르산염과 덱사메타손을 병용 투여할 경우 클로미펜 시트르산염 단독 투여 시보다 배란 및 임신이 유의미하게 더 자주 발생하는 것으로 알려져 있습니다[12].
• 3회의 배란 자극 주기를 실시한 후, 게스타겐 지원을 통한 3회의 월경 주기 중단과 복강경 접근(난소 쐐기 절제술, 레이저 증발술)을 이용한 수술적 치료를 결정하는 것이 권장됩니다.

환자의 추가 관리

임신 관리는 임신 16주까지 게스타겐 지원(디드로게스테론 20mg/일 또는 미분화 프로게스테론 200mg/일)을 병행해야 하며, 덱사메타손은 임신 초기에만 처방됩니다. 협부-경부 부전의 적시 진단 및 필요한 경우 수술적 교정을 위해 모니터링이 필수적입니다.

부신 과안드로겐증(사춘기 및 사춘기 후 부신생식기 증후군)

부신생식기증후군(AGS)은 여러 효소계 합성을 담당하는 유전자 손상으로 인해 부신피질 호르몬 합성 장애와 관련된 유전 질환입니다. 이 질환은 건강한 부모로부터 돌연변이 유전자를 물려받아 상염색체 열성으로 유전됩니다.

90%의 경우, 부신생식기 증후군은 CYP21B 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 이로 인해 21-하이드록실화효소 합성이 중단됩니다.

병력, 신체 검사 및 특수 검사 결과

• 병력: 초경이 늦었고, 월경 주기가 약간 길어졌으며, 월경이 드물 수 있고, 임신 초기에 유산한 적이 있고, 불임일 가능성이 있습니다.
• 검사: 여드름, 다모증, 남성형 신체 유형(어깨가 넓고 골반이 좁음), 음핵 비대증.
• 직장 온도 차트: 무배란 주기는 배란 및 자연유산 주기와 번갈아 나타납니다.
• 호르몬 테스트: 높은 수준의 17-OP, DHEAS.
• 초음파: 난소에는 변화가 없습니다.

임신 외의 병태적 징후로는 혈장 내 17-OP 농도가 증가하는 것이 있습니다.

현재 ACTH 검사는 부신 과안드로겐증의 잠복성 비전형적 형태를 진단하는 데 사용됩니다. 이 검사에는 시낙텐(Synacthen)이 사용됩니다. 시낙텐은 내인성 ACTH의 특성을 가진 합성 폴리펩티드로, 부신에서 콜레스테롤로부터 스테로이드 호르몬 합성의 초기 단계를 자극합니다.

시낙텐 검사(ACTH 유사체): 시낙텐 1ml(0.5mg)를 어깨 피하 주사하고, 아침 9시간 후 혈장 검체에서 17-OP와 코르티솔의 초기 농도를 측정합니다. 주사 후 9시간 후에 대조군 혈액 검체를 채취하여 17-OP와 코르티솔 수치를 측정합니다. 측정 지수(D)는 다음 공식을 사용하여 계산합니다.

D = 0.052 × 17-OP + 0.005 × 코르티솔/17-OP - 0.018 × 코르티솔/17-OP

D 계수가 0.069 이하이면 부신 과안드로겐증이 없음을 나타냅니다. D 계수가 0.069 이상인 경우, 과안드로겐증은 부신 기능 장애로 인한 것으로 간주해야 합니다.

약물 치료

21-하이드록실화효소 결핍으로 인한 고안드로겐증을 치료하는 주요 방법은 글루코코르티코이드를 사용하는 것으로, 과도한 안드로겐 분비를 억제하는 데 사용됩니다.

환자의 추가 관리

모체의 안드로겐이 태아에게 미치는 남성화 효과로 인해, 부신 과안드로겐증으로 진단된 경우, 임신 전에 덱사메타손을 0.25mg의 초기 용량으로 처방하고, 임신 기간 동안 개별적으로 선택한 용량(0.5~1mg)으로 지속 투여합니다. 부신 과안드로겐증을 앓고 있는 습관성 유산 여성의 경우, 치료를 중단하는 것은 적절하지 않습니다. 치료를 받지 않을 경우 유산 빈도가 14%에 달하며, 치료를 지속할 경우 9%에 달하기 때문입니다.

부신생식기 증후군 환자는 이 유전자를 태아에게 물려줄 수 있다는 점을 고려하여 산전 진단이 필요합니다. 임신 17~18주에 혈액 검사를 통해 산모의 17-OP 수치를 확인합니다. 혈중 17-OP 수치가 증가하면 양수 내 17-OP 농도를 측정합니다. 양수 내 17-OP 수치가 증가하면 태아 부신생식기 증후군으로 진단합니다. 안타깝게도 양수 내 17-OP 수치만으로 부신생식기 증후군의 중증도(경증 또는 중증 염분소모성)를 판단하는 것은 불가능합니다. 이 경우 임신 유지 여부는 부모가 결정합니다.

아이의 아버지가 부신생식기 증후군 유전자의 보인자이고 가족 중에 이 증후군을 가진 아이가 태어난 사례가 있는 경우, 환자는 부신 과안드로겐증이 없더라도 태아를 위해 (여성 태아의 남성화를 방지하기 위해) 체중 1kg당 20mcg, 최대 1.5mg/일의 용량으로 식후 2~3회 복용하는 덱사메타손을 투여받습니다. 17~18주에 태아의 성별과 부신생식기 증후군 유전자의 발현을 확인한 후 (양수천자 결과에 근거하여), 태아가 부신생식기 증후군을 가진 여아인 경우 임신 말기까지 치료를 계속합니다. 태아가 남아이거나 부신생식기 증후군 유전자 보인자가 아닌 여아인 경우 덱사메타손 투여를 중단할 수 있습니다.

습관성 유산을 경험한 여성이 부신 과안드로겐증을 앓고 있는 경우, 덱사메타손 치료는 임신 기간 내내 시행되며, 분만 후에만 중단합니다. 분만 후 3일째부터 덱사메타손 용량을 점진적으로 감량(3일마다 0.125mg씩)하여 산후에 완전히 중단합니다.

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혼합 기원(난소 및 부신)의 고안드로겐증

병력, 신체 검사 및 특수 검사 결과

• 병력: 초경이 늦음, 희발월경(대개 원발성이며, 이차성인 경우는 드물다)과 같은 월경주기 장애, 무월경, 부상 가능성, 뇌진탕. 임신은 드물며, 대개 임신 초기에 자연적으로 중단되고, 임신 사이에 장기간 불임이 발생합니다.
• 신체 검사: 다모증, 여드름, 흉터, 흑색각화증, 높은 체질량 지수, 고혈압.
• 직장 온도 차트: 무배란 주기는 배란 및 자연유산 주기와 번갈아 나타납니다.
• 호르몬 검사: 테스토스테론 수치가 높고, FSH와 LH 수치가 높아질 수 있으며, LH/FSH 비율이 3보다 크고, DHEAS, 17-OP 수치가 높고, 고프로락틴혈증이 나타날 수 있습니다.
• 초음파: 다낭성 난소.
• 뇌파검사: 뇌의 생체전기적 활동의 변화.
• 고인슐린혈증, 지질 대사 장애(고콜레스테롤, 저밀도 지단백질, 초저밀도 지단백질), 포도당 내성 감소 또는 혈당 수치 상승.

치료

비약물 치료

체중 감량(저칼로리 식단, 신체 활동).

약물 치료

첫 번째 단계 - 인슐린 저항성이 있는 경우 인슐린 민감도를 높이기 위해 매일 1000~1500mg의 메트포르민을 처방하는 것이 좋습니다.

두 번째 단계 - 심각한 월경주기 장애와 높은 테스토스테론 수치의 경우, 시프로테론 아세테이트(2mg)와 에티닐 에스트라디올(35mcg)을 함유한 항안드로겐 효과가 있는 약물을 3개월 동안 처방하는 것이 좋습니다.

세 번째 단계는 배란을 자극한 후 게스타겐 지원을 하고(방법은 위에 설명되어 있음) 데카사메타손을 매일 0.25~0.5mg 복용하는 것입니다.

고프로락틴혈증과 갑상선기능저하증이 있는 경우, 배란 유도 주기에 따라 적절한 약물 교정을 시행해야 합니다. 임신이 된 경우, 브로모크립틴을 중단하고 레보티록신을 계속 투여해야 합니다.

배란 자극이 효과적이지 않은 경우, 직접 배란 유도제를 처방할 것인지, 다낭성 난소에 대한 수술적 치료나 시험관 수정을 할 것인지 결정해야 합니다.

환자의 추가 관리

대사증후군 환자의 경우, 동맥 고혈압, 신증, 과응고로 인해 임신이 악화되는 경우가 많으며, 이러한 경우 임신 초기부터 혈압을 모니터링하고 지혈 조영술을 시행하며, 필요한 경우 항고혈압제, 항혈소판제, 항응고제를 사용하여 발생하는 질환을 교정해야 합니다. 게스타제닉 약물은 임신 16주까지 처방되는데, 디드로게스테론 20mg/일 또는 미분화 프로게스테론 200mg/일을 2회 투여합니다.

고안드로겐증을 가진 모든 여성은 협부-자궁경부 부전 발생 위험군입니다. 임신 16주차부터 자궁경부 상태를 모니터링해야 하며, 필요한 경우 협부-자궁경부 부전을 수술적으로 교정해야 합니다.

습관성 유산의 면역학적 원인

현재 유전적, 해부학적, 호르몬적 원인을 제외한, 이전에는 설명되지 않았던 반복 유산 사례의 약 80%가 면역 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 자가면역 질환과 동종면역 질환은 구별되며, 습관성 유산으로 이어집니다.

자가면역 과정에서는 면역 체계의 조직이 공격의 대상이 됩니다. 즉, 면역 반응이 자신의 항원을 표적으로 삼습니다. 이 경우, 태아는 산모의 조직 손상으로 인해 이차적인 피해를 입습니다.

동종면역 질환의 경우, 여성의 면역 반응은 아버지로부터 받은 배아/태아 항원을 대상으로 하며, 해당 항원은 어머니의 신체에는 이물질일 가능성이 있습니다.

습관성 유산 환자에서 가장 흔하게 나타나는 자가면역 질환은 혈청 내 항인지질항체, 항갑상선항체, 항핵항체입니다. 따라서 임신 외 습관성 유산 여성의 31%가 티로글로불린과 갑상선 과산화효소에 대한 자가항체(갑상선 미세소체[갑상선 과산화효소] 자가항체)를 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 경우 임신 초기 자연 유산 위험이 20%로 증가합니다. 습관성 유산에서 항핵항체와 항갑상선항체가 발견되면 자가면역 과정을 확인하고 진단을 확정하기 위한 추가 검사가 필요함을 시사합니다.

항인지질항체증후군(APS)은 배아/태아 사망을 초래하는 일반적으로 알려진 자가면역 질환입니다.

동종면역질환

현재 태아 거부로 이어지는 동종면역 과정에는 배우자의 주요 조직 적합성 복합체 시스템의 공통 항원 수가 3개 이상 증가하는 것(종종 근친 결혼에서 관찰됨), 어머니의 혈청에서 차단 인자 수치가 낮은 것, 임신 중과 임신 외 모두에서 어머니의 자궁 내막과 말초 혈액에서 자연 살해 세포(NK 세포 CD56, CD16) 수치가 증가하는 것, 자궁 내막과 혈청에서 여러 사이토카인, 특히 γ-인터페론, 종양 괴사 인자 a, 인터루킨-1 및 2의 농도가 높은 것이 포함됩니다.

현재, 임신 초기 유산을 유발하는 동종면역 요인과 이러한 질환을 교정하는 방법에 대한 연구가 진행 중입니다. 치료 방법에 대한 합의는 아직 없습니다. 일부 연구자들은 공여자 림프구를 이용한 능동 면역이 유의미한 효과를 내지 못한다고 주장하는 반면, 다른 연구자들은 이러한 면역 및 면역글로불린 치료가 유의미한 긍정적 효과를 보인다고 보고합니다.

현재 임신 초기 면역 조절제 중 하나는 프로게스테론입니다. 특히, 자궁내막 CD56 세포 수치가 증가한 임신 초기 3개월 동안 습관성 유산을 경험한 여성에게 디드로게스테론(dydrogesterone)을 매일 20mg씩 투여했을 때 그 효과가 입증되었습니다.

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유전적으로 결정된 혈전증

유전적으로 결정되는 다음의 혈전증은 임신 중에 습관적인 유산을 유발하는 혈전증 상태로 간주됩니다.

• 항트롬빈 III 결핍증.
• 인자 V 돌연변이(라이덴 돌연변이).
• 단백질 C 결핍증.
• 단백질 S 결핍증.
• 프로트롬빈 유전자 돌연변이 G20210A.
• 고호모시스테인혈증.

혈전증의 드문 원인을 식별하기 위한 검사는 다음과 같은 경우에 필요합니다.

• 가족력 - 친척 중 40세 이전에 혈전색전증이 있는 경우
• 40세 이전에 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 확실한 발병 사례
• 환자와 직계 가족에게 재발성 혈전증이 있는 경우
• 호르몬 피임법을 사용할 경우 임신 중 및 출산 후 혈전색전증 합병증이 발생할 수 있습니다.
• 반복적인 임신 손실, 사산, 자궁 내 성장 지연, 태반 조기 박리
• 조기 발병 전산증, HELLP 증후군.

습관성 유산의 감염성 원인

감염성 요인이 습관성 유산의 원인으로 작용하는지에 대한 논쟁은 현재 활발히 진행 중입니다. 임신 초기의 일차 감염은 태아에게 생명 유지에 필요한 환경을 파괴하는 손상을 유발하여 산발적인 자연 유산을 초래할 수 있다는 것이 알려져 있습니다. 그러나 감염이 재활성화되어 반복적인 유산을 초래할 가능성은 매우 낮습니다. 또한, 현재까지 습관성 유산을 유발하는 미생물은 발견되지 않았습니다. 최근 연구에 따르면 습관성 유산과 만성 자궁내막염을 앓는 대부분의 여성은 자궁내막에 2~3종 이상의 절대 혐기성 미생물과 바이러스가 존재하는 것으로 나타났습니다.

VM Sidelnikova 등에 따르면, 습관성 유산을 겪는 여성에서 임신 외 만성 자궁내막염 진단은 73.1%의 사례에서 조직학적으로 확인되었고, 86.7%에서 자궁내막에 기회성 미생물이 지속되는 것으로 관찰되었으며, 이는 확실히 면역병리학적 과정의 활성화의 원인일 수 있습니다.혼합 지속성 바이러스 감염(단순포진 바이러스, 콕사키 A형, 콕사키 B형, 엔테로바이러스 68-71형, 거대세포바이러스)은 정상적인 산과 병력이 있는 여성보다 습관성 유산 환자에서 유의하게 더 자주 발견됩니다.K. Kohut 등(1997)은 일차 재발 유산 환자에서 자궁내막과 탈락막 조직의 염증 변화 비율이 적어도 한 번의 만삭 출산 병력이 있는 유산 후 여성보다 유의하게 높다는 것을 보여주었습니다.

자궁내막의 세균 및 바이러스 증식은 일반적으로 면역 체계의 무능력과 신체의 비특이적 보호력(보체계, 식세포작용)이 감염원을 완전히 제거할 수 없기 때문에 발생하며, 동시에 T 림프구(T-헬퍼, 자연살해세포)와 대식세포의 활성화로 인해 확산이 제한됩니다. 위의 모든 경우에서 미생물의 지속성이 발생하며, 이는 단핵구 식세포, 자연살해세포, T-헬퍼가 다양한 사이토카인을 합성하여 만성 염증 부위로 유인되는 것을 특징으로 합니다. 이러한 자궁내막 상태는 착상 전 단계에서 국소 면역 억제가 발생하는 것을 방지하는 것으로 보이며, 이는 보호 장벽을 형성하고 반이종 태아의 거부 반응을 예방하는 데 필요합니다.

이와 관련하여, 임신 전에 습관성 유산을 경험한 여성은 만성 자궁내막염 진단을 받아야 합니다. 이 진단을 확진하거나 배제하기 위해 월경 주기 7~8일째에 자궁내막 생검을 시행하여 조직 검사, PCR 검사, 그리고 자궁강 내 물질의 세균학적 검사를 시행합니다. 진단을 확정하기 위해 만성 자궁내막염은 골반 장기의 염증성 질환 치료 기준에 따라 치료합니다.