T 세포와 B 세포의 면역 결핍 증상의 병합

인간에서는 심한 복합 면역 결핍이 1950 년 스위스의 한 림프구 감소증을 앓고있는 몇 명의 영유아에서 처음으로 밝혀졌다. 저것은 수년간 문학에서 "스위스 유형 TKIN"표현이 있던지 왜이다. 후속 년 동안, 심각한 결합 된 면역 결핍은 유전 적 성질이 다르며 상속 유형이 다른 다양한 증후군을 포함한다는 사실이 밝혀졌습니다 (X- 연계 46 %, 상 염색체 열성 54 %). SCID의 전체 빈도는 1:50 000 신생아입니다. T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- 및 T : 현재의 유전 특성을 면역 학적 표현형의 차이에 기초하여 5 개 그룹으로 분할 될 수 있고, 약 15 폼 SCID 공지 -B-NK-.

심각한 복합 면역 결핍의 주요 임상 적 징후는 유전 적 결함과 실질적으로 독립적입니다. 첫 주 생활 개월, 초기 특징 SCID 환자의 경우, 형성 부전 림프 조직, 지속적인 설사, 흡수 장애, 피부와 점막, 호흡기의 점진적 파괴의 감염의 형태로 질병의 임상 증상의 시작. 감염성 병원체는 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 기회 주의적 미생물 (주로 Pneumocyctis carini)입니다. Cytomegalovirus 감염은 간질 성 폐렴, 간염, 엔테로 바이러스 및 아데노 바이러스의 형태로 발생하여 수막 뇌염을 일으 킵니다. 칸디다증의 점액질과 피부, 손발톱 진균증에서 매우 드물게 발견됩니다. 특징은 백신 접종 후 지역 및 / 또는 일반화 된 BCG 감염의 발달입니다. 심각한 감염을 배경으로, 신체 및 운동 발달에 백 로그가 있습니다. 심지어 유아의 중증 합병 면역 결핍증의 존재에 바로 위의 모든 증상을 개발하지 않았다 기억해야한다, 2 ~ 3 개월 이내에 그들은 BCG 예방 접종이 완료되지 않은, 특히 성장하고 거의 정상적으로 개발할 수 있습니다. 모체 림프구의 Transplacental 이전은 모체 - 태아 GVHD라고하는 이식편 대 숙주 (GVHD) 반응의 증상을 유발할 수 있습니다. 그것은 주로 피부 발진이나 낭포 성 발진과 간 손상으로 나타납니다.

검사실 검사에서 대부분의 경우 림프구 감소, 저 감마 글로불린 혈증 및 림프구 증식 감소 정상 수에 가까운 림프구는 어머니로부터 림프구가 transplacental 전송 된 결과 일 수 있습니다. 상기 한 바와 같이, T- 림프구는 모든 형태의 중증의 복합 면역 결핍에서 유의하게 감소하지만, B 림프구 및 NK 세포의 수 및 기능은 SCID의 유전 적 결함에 의존한다. 드문 경우로, 정상 농도의 면역 글로불린이 주목되지만, 부적절한 특이성으로 인해 체액 성 링크의 완전한 비효율을 초래합니다. 다음으로, 우리는 여러 형태의 중증 결 합성 면역 결핍증의 병인의 몇 가지 특징을 고려할 것이다.

여러 형태의 중증 결합 복합 면역 결핍의 분자 유전 학적 특징

T- B- NK-TKIN

• 망상 성 이형성증

Reticular dysgenesis는 골수에서 발달 초기 단계에 lymphoid와 myeloid progenitors의 성숙 장애로 특징 지어지는 심각한 면역 결핍의 드문 형태입니다. 상 염색체 열성 유전체가 추정되지만 질병의 희귀 성으로 입증되지는 않습니다. 이 질병의 분자 유전 학적 근거는 알려지지 않았습니다. 이 질병은 심한 림프구 감소증, 과립구 감소증, 혈소판 감소증, 심각한 감염으로 환자의 조기 사망을 초래합니다.

T- B + NK- SCID

• X 연관성 중증 결합 복합 면역 결핍

X-linked TKIN, 또는 g-deficiency가 가장 흔한 형태입니다 (모든 형태의 심각한 면역 결핍의 50 % 이상). 이는 인터루킨 수용체 2, 4, 7, 9, 15의 사슬 (CD132)에 공통적 인 유전자의 돌연변이로 발생합니다. 사슬의 돌연변이는 수용체의 봉쇄로 이어지며, 그 결과 표적 세포는 상응하는 인터루킨의 작용에 반응하지 못한다. 이들 환자에서 발생하는 면역 학적 장애는 T 세포 및 NK 세포의 부재 및 B 세포의 수의 증가를 특징으로한다. T 세포 조절의 결핍의 결과로, B 세포에 의한 면역 글로불린의 생성이 급격하게 감소된다.

• Jak3의 결핍

Janus-Jak3 계열 티로신 키나아제는 세포의 핵으로 IL2, 4, 7, 9, 15의 총 인대로부터 활성화 신호를 전달해야합니다. Jak3의 결핍은 T 세포 및 NK 세포 분화의 동일한 심각한 위반을 일반적인 코호트 결핍으로 만듭니다. Jak3 결핍 환자의 면역 학적 이상 및 임상 양상은 X- 연결된 SCID의 것과 유사하다.

• 결핍 CD45

조혈 세포에 특이적인 막 횡단 단백질 티로신 키나아제 CD45는 항원 T 세포 및 B 세포 수용체로부터 신호 전달에 필요합니다. CD45 유전자의 돌연변이는 T 세포 수의 급격한 감소, 정상적인 B 세포 함량 및 혈청 면역 글로불린 농도의 점진적인 감소를 특징으로하는 SCID의 발달로 이어진다. NK 림프구의 수가 감소하지만 완전하지는 않습니다.

T- B- NK + TKIN

• RAG1 / RAG2의 총 결핍

재조합 활성화 유전자 (RAG1 및 RAG2)의 단백질 생성물은 B 및 T 세포의 분화에 필요한 면역 글로불린 및 T 세포 수용체의 형성을 개시한다. 따라서 RAG 유전자의 돌연변이는 심각한 복합 면역 결핍의 형성으로 이어진다. 면역 결핍의 형태로 NK 세포의 수가 정상이지만 T 세포와 B 세포는 없습니다. 혈청 면역 글로불린의 양은 급격히 감소합니다.

• 방사선 민감성 TKIN (아르테 미스 결핍증)

1998 년 T-B-NK + 중증 합병 면역 결핍증, 이온화 방사선 및 장애를 이중 가닥 DNA 나누기 (DNA 이중 가닥 브레이크 수리)의 회복을 필요로 높은 감도를 특징으로 어떤 돌연변이 유전자 RAG1 / RAG를,없는 환자가 확인되었다 godu, T-와 B 림프구는 T 세포 수용체 분자 (TCRs)와 면역 글로불린을 사용하여 항원을 인식합니다. 이들 수용체의 항원 특이 부분이 3 개 개의 세그먼트로 구성된다 : V- (가변), D (다이버 시티) 및 J (협회). 항원 특이 적 면역 글로불린 부분과 TCR의 다형성 체세포 rearranzhirovki 및 V (D) J 재조합의 방법을 제공한다. 면역 글로불린과 TCR RAG 유전자의 재조합 과정에서 단백질은 이중 가닥 DNA 절단을 유도합니다. 방사선에 의한 DNA의 휴식과 자연의 복원은 단백질 인산화 효소의 수와 아르테미스라는 새로 확인 된 요인의 참여를 필요로한다. Artemis는 DNA 손상시 세포주기를 멈추어야합니다.

Artemis 유전자의 돌연변이는 T 및 B 림프구의 부재와 염색체 불안정성을 특징으로하는 방사선 민감성이 증가 된 상 염색체 열성 열성 심한 복합 면역 결핍의 발달로 이어진다. Scex SCID의 특징 외에도 임상 증상의 특유한 특징은 구강 점막 및 다른 지방화의 정점 모양 병변의 존재입니다.

T- B + NK + TK

• IL-7R의 결핍

T 세포 및 B 세포 전구 세포는 사슬과 공통 사슬로 구성된 기능적 IL7R을 발현한다. 이 수용체의 발현은 T- 림프구의 성숙에 중요하지만 B- 림프구의 발달에는 중요하지 않습니다. 알파 -IL-7R 유전자의 돌연변이는 TB-NK +의 표현형 및 혈청 농도의 현저한 감소와 함께 SCID의 발달을 유도한다; 면역 글로불린.

T + B + NK-SCID

2001 년, 처음으로 Gilmour KC et al. 절대 수치가 낮은 T 림프구, 정상적인 B 세포 수 및 NK 세포가 완전히없는 환자를 설명했다. 사슬 또는 JAK3에 공통적 인 유전자에서 돌연변이가 발견되지는 않았지만, 기능적 연구는 IL2R 복합체를 통한 JAK3의 인산화의 파괴를 보여 주었다. 후속적인 cytometric 분석은 IL15 수용체 (IL15R 베타)의 베타 사슬의 발현에 상당한 감소를 보였다. 그러나, IL15Rβ 유전자의 돌연변이는 검출 될 수 없었으며, IL15Rβ 사슬 발현의 부재에 책임이있는 전사 결함이 존재 함을 시사한다.

• Purine Exchange Enzymes의 결핍

퓨린 대사를 촉진이 효소의 결핍 - 아데노신 데 아미나 제 (ADA)와 purinnukleozidfosfarilazy (PNP)이 결합 면역 결핍의 개발과 연관되어 있습니다. 상응하는 뉴 클레오 시드 트리 포스페이트로 변환 deeoksiadenozin 및 구아노, 림프 세포에서의 인산화 된 부분 - 독성으로 인해 제품에 대한이 효소의 부재에 전지를 축적. 이러한 제품의 독성이 빠르게 분할 세포에서 특히 중요하며, DNA 합성, 세포 자멸 유도의 억제에 구성되고, 다른 하나는 메틸화 태클. 이러한 조건 모두 각 효소의 기능을 고생 한 결과 총 유전자 돌연변이의 위치에 따라 불균일 임상 증상이다.

• 아데노신 디아 미나 아제 결핍 (ADA)

아데노신 디아 미나 제가 결핍 된 것은 SCID의 최초 확인 된 형태 중 하나이다. 유전자 아데노신 deaminase는 20q13.ll에있다. ADA 유전자 변이에는 50 가지 이상의 변종이 있습니다. 유 전적으로 결정된 아데노신 디아 미나 제 잔류 활성과 대사 적 및 임상 적 표현형 사이에는 관계가있다. ADA는 다양한 조직에서 발현되며, 특히 미성숙 흉선 및 림프구에서의 발현은 세포가 성숙 해짐에 따라 ADA의 발현이 감소합니다. 아데노신 디아 미나 제가 결핍되면 deoxyadenosine triphosphate와 S-adenosyl homocysteine이 세포 내에서 축적된다. 이 대사 물은 TT 및 B 림프구의 증식을 억제합니다.

대부분의 아데노신 데 아미나 제 결핍 환자에서 SCID의 모든 징후는 조기에 나타납니다. 이것은 대개 가장 적은 수의 림프구와 가장 초기의 그리고 가장 심각한 징후가있는 환자입니다. 이 환자는 임산부 림프구의 생착을 가지고 있지 않습니다. 면역학 이외에, 퓨린 신진 대사의 침해는 골격 장애를 일으킬 수 있습니다. 따라서 X- 레이 검사에서 확대 된 뼈 - 연골 관절 (구루병에서와 같이), 늑골 끝의 확장, 골반 형성 이상이 드러납니다. 환자들은 또한 안구 운동 장애, 감각 난청, 경련 장애, 정신 운동 발생 장애 (감염과 관계 없음) 등의 신경 학적 변화에 대해서도 설명했다. 아데노신 디아 미나 아 결핍의 빈번한 징후는 아마 독성 간염의 존재를 나타내는 트랜스 아미나 아제의 증가이다.

최근 몇 년 동안 변이 형은 ADA 결핍의 "늦은 발병"으로 기술되었으며, 심지어 효소의 부분 결핍을 가진 건강한 사람도 검출됩니다.

ADA 결핍의 심각한 징후를 보이는 환자의 관리는 다른 SCID와 실질적으로 동일합니다. 그러나 실험 방법은 15-30 mg / kg / week의 용량으로 PEG-ADA 효소를 대체 근육 주사 요법으로 지정하는 것입니다. 결함을 교정하려면 길고 지속적인 치료가 필요합니다. T 림프구의 수와 기능은 일반적으로 6-12 주간의 치료로 향상되지만, 장기간 치료 (10 년) 후에도 대부분의 환자는 림프구 감소증과 분열 촉진 반응을 유지합니다.

• Purine-Nucleosond Phosphorylase Deficiency (PNP)

PNP 유전자는 14q13에 위치한다. ADA와는 대조적으로, 퓨린 뉴 클레오 신 포스 포 릴라 제 활성은 T 임파구의 성숙과 함께 증가한다. 세포에서 PNP의 결핍으로 de-oxyguanosine triphosphate가 축적되어 T 림프구의 증식을 억제합니다.

어떤 경우에는 나중에 설명을 시작하지만, 아데노신 데 아미나 결핍과 마찬가지로, SCID의 퓨린 nukleozndfosforilazy 임상 증상의 결핍 환자의 대부분은 초기 단계에서 개발할 수 있습니다. PNP 결핍과 함께 나타나는 증후군은 요산 혈증과 요산증이다. 종종 퓨린 nukleozndfosforilazy의 결핍 환자는 (용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, neytroleniya, 전신성 홍 반성 루푸스)과 신경 (plegia, 마비, 운동 실조, 진전, 정신 지체) 증상을자가 면역을 관찰했다. 암에 걸릴 확률이 높은 환자. 실험실 연구에서, T 림프구의 급격한 감소가 있으며, 일반적으로 정상 B 림프구 수입니다. B 림프구의 조절 곤란의 발현은 면역 글로불린 감마 병증,자가 항체의 존재의 값이 상승된다.

• MHC II의 결핍

"베어 림프구"증후군은 주요 조직 적합성 복합체 (MHC II)의 클래스 II 분자 세포 표면에 발현이 없기 때문에 발생하는 선천성 면역 결핍증입니다. 이 질환에서 MHC II를 조절하는 유전자의 결함으로 인해 CD4 + 세포의 분화와 활성화에 필요한 분자의 발현이 없으며 흉선에서 T 세포의 선택이 중단되고 심각한 면역 결핍이 발생합니다. 손상된 유전자는 MHC II의 발현을 조절하는 4 개의 매우 특이적인 전사 인자 (RFXANK, RFX5, RFXAP 및 SITA)를 암호화한다. 처음 세 개는 모든 MHC II 프로모터를 조절하는 삼량 체 DNA 결합 복합체 인 RFX (Regulatory Factor X)의 서브 유닛이다. CIITA (Class II Trans activator)는 MHC II의 발현을 조절하는 비 결합 DNA 보조 활성화 제입니다.

이 질병은 SCID의 전형적인 임상 증상이 특징이지만, 더 쉽게 진행됩니다. 따라서이 질환을 앓고있는 9 명의 비 이식 환자군에서 평균 수명은 7 년이었다.

실험실 연구에서 정상적인 정상 CD8 + 림프구 수와 함께 CD4 + 림프구가 유의하게 감소했습니다. 일부 환자에서는 MHC II 분자뿐만 아니라 MHC I도 발현되지 않습니다. 전반적으로 T 세포 반응이 현저하게 부족하여 면역 글로불린 생성이 급격히 감소합니다.

• TAP 결핍증

TAP (Transporter Associated Protein)은 항원 펩타이드를 내인막 세망 내로 수송하고 MHC 클래스 I 분자에 부착시키는 데 필요합니다. TAP (TAP1과 TAP2)의 1과 2 subunits 결함이 밝혀졌다. TAP의 결핍 환자에서 일반적인 실험실 증상은 다음과 같습니다 면역 글로불린의 정상 수준에 가까운 MHC 클래스 I의 발현의 부족 (일부 환자는 선택적 IgM의 결핍이 있었다), 다당류 항원에 대한 항체 반응의 부족. 다른 환자는 CD8 T 림프구의 정상 또는 점차적으로 감소한 수를 보였고 나머지 림프구 수는 보통 정상이었다. CIN의이 형태는 점막 호흡 기관의 박테리아 감염에 대한 민감도가 높고 육아 종성 피부 병변이 특징적입니다. 바이러스 성 감염과 세포 내 병원체에 의한 감염은 드뭅니다. 개별 환자는 무증상 과정과 면역 결핍의 임상 양상의 늦은 발병을 기술했다.

• 결핍 CD25

알파 사슬 IL-2 수용체 (IL2Rct) {CD25)의 유전자 돌연변이 수가 감소시키고 말초 T 세포 및 정상 B 세포의 증식 개발 위반으로 CIN가 개발되었다. 흉선 세포의 분화는 방해받지 않지만 CD2, CD3, CD4 및 CD8, CD25의 정상 발현에도 불구하고 대뇌 피질의 흉선 세포는 CD1을 발현하지 않습니다. 환자는 바이러스 감염에 대한 감수성 증가 (CMV를 등.)이, 그리고 어릴 때부터 재발 성 세균 및 진균 감염, 만성 설사, 환자의 고통도 ALPS에서 유사 lymphoproliferation을 나타냅니다. 그것은 다양한 조직에서자가 반응 클론의 확장을 유도하는 흉선의 세포 사멸 조절에 장애가 있다고 가정합니다.

• CBZ와 CD3e의 결핍

T 세포의 항원 인식 수용체 복합체는 T 세포 수용체 (TCR) 자체와 CD3 분자로 구성됩니다. 두 종류의 TCR이 있는데, 각각 두 개의 펩타이드 사슬 (ab와 yv)로 이루어져 있습니다. TCR의 주된 기능은 주요 조직 적합성 복합체의 생성물과 관련된 항원 성 펩타이드의 결합이며, CD3은 항원 신호의 세포로의 전달이다. CD3은 4-5 종류의 분자를 포함합니다. 복합 CD3 (y, v, e, p, t)의 모든 사슬은 막 횡단 단백질입니다. 유전자 사슬 y, v, 또는 £의 돌연변이는 낮은 TCR 발현으로 성숙한 T 세포의 수를 감소시킨다. 사슬의 e 유전자의 돌연변이는 CD4-CD8- 수준에서 흉선 분화를 위반하게된다. 정상 - 인간, CD3 결핍은 CD8 + T 림프구와 CD4 + CD45RA +, CD4 + CD45R0 +, B- 및 NK 세포의 함유량 및 혈청 면역 글로불린의 농도의 양을 감소시킨다. CD3y와 CD3e의 결핍이있는 임상 적 표현형은 한 가족의 구성원 사이에서도 발현에서부터 비교적 온화한 질병 진행까지 다양합니다.

• 결핍 ZAP70

ZAP70 / Syk 계열의 단백질 티로신 키나아제는 항원 인식 수용체로부터 신호 전달에 중요한 역할을하며, T- 림프구의 정상적인 발달에 필수적입니다. ZAP70은 ab T 림프구의 분화에 필요합니다. ZAP70의 결핍으로 인해 CD8 + 세포의 선택적 결핍이 발생합니다. CD4 + 순환 세포의 수는 정상이지만, IL-2 생산과 증식 활성의 결핍의 형태로 두드러진 장애가 있습니다. 혈청 면역 글로불린의 농도가 감소합니다.