벤조디아제핀

용어 "benzodiazepines"은 5-aryl-1,4- benzodiazepine 구조를 가진 약물에 대한 화학적 결합을 반영하며, 이는 7- membered diazepine 고리의 벤젠 고리 조합의 결과로 나타납니다. 의학에서 다양한 벤조디아제핀이 폭넓게 응용되고 있습니다. 모든 국가에서 마취의 필요성에 대해 잘 연구되고 널리 사용되는 약물에는 미다 졸람 (midazolam), 디아제팜 (diazepam) 및 로라 제팜 (lorazepam)의 세 가지 약물이 있습니다.

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Benzodiazepines : 치료에있는 장소

임상 마취 및 집중 치료 벤조디아제핀에서 ICU의 다양한 진단 절차 (예를 들어, 내시경, 혈관 수술), 진정 작용하는 동안, 지역 및 국소 마취하에 개입을 수행 할 때 진정의 목적을 위해 그것을 유지, 진정 작용, 마취의 유도에 사용됩니다.

Benzodiazepine 전 처방의 구성 성분으로 바르비 투릿 (barbiturate)과 항 정신병 약 (antbitychotics)은 바람직하지 않은 효과가 거의 없기 때문에 사실상 제거되었습니다. 이 목적을 위해, 약물은 구두로 제공됩니다. 미다 졸람 (Midazolam)은 그 또는 그의 목적이나 약속의 가능성을 직계로 구분합니다 (어린이에게 유리함). 또한, 정제 형태뿐만 아니라 주사액도 내부적으로 투여 할 수 있습니다. 불안 완화 및 진정 효과가 가장 두드러지며 미다 졸람을 사용하면 더 빨리 발병합니다. 로라 제팜에서는 효과의 발달이 더 천천히 진행됩니다. 디아제팜 10mg은 로라 제팜 1 ~ 2mg 또는 미다 졸람 3 ~ 5mg에 해당합니다.

Benzodiazepines의 광범위한 사용은 지역 및 국소 마취 중 의식 보존으로 진정을 제공하는 것으로 밝혀졌습니다. 동시에, 그들의 바람직한 특성은 불안 완화, 기억 상실 및 국소 마취에 대한 경련 임계 값의 증가이다. 벤조디아제핀은 적절한 진정 또는 구음 장애가 달성 될 때까지 적정에 의해 투여되어야합니다. 이것은 로딩 용량과 반복적 인 볼 루스 주입 또는 연속 주입을 도입함으로써 달성된다. 모든 benzodiazepines에 의해 야기되는 진정 작용과 기억 상실 (wakefulness의 가시성과 기억의 부족) 수준 사이에는 항상 일치하는 것은 아닙니다. 그러나 lorazepam의 사용으로 기억 상실의 기간은 특히 예측할 수 없습니다.

일반적으로 다른 진정제 - 최면제 중에서 벤조디아제핀은 진정 정도와 기억 상실의 정도가 가장 좋습니다.

ICU에서 benzodiazepines은 ICU의 호흡 보호구와 환자의 호흡을 동기화하기 위해 깊은 진정뿐만 아니라 보존 된 의식을 가진 진정제를 얻는 데 사용됩니다. 또한, benzodiazepines은 발작과 정신 착란 상태를 예방하고 막기 위해 사용됩니다.

이 효과의 급속한 발달, 정맥 합병증의 부재는 전신 마취 유발을 위해 다른 벤조디아제핀보다 미다 졸람을 더 선호한다. 그러나 수면 개시 속도 때문에 미다 졸람은 다른 그룹의 수면제, 예를 들어 thiopental sodium 및 propofol보다 열등합니다. 벤조디아제핀의 작용 속도는 사용 된 용량, 투여 비율, 사전 투여의 질, 나이 및 전반적인 신체 상태, 및 다른 약물과의 조합에 영향을 받는다. 전형적으로, 유도 복용량은 55 세 이상의 환자 및 합병증 위험이 높은 환자 (등급 III ASA (American Anaesthesiologists) 이상)에서 20 % 이상 감소합니다. 2 개 이상의 마취제 (병용 유도)의 합리적인 조합은 투여되는 각 약물의 양을 감소시킵니다. 단기간 개입의 경우, 벤조디아제핀의 유도 투여 량을 전적으로 정당화 할 수는 없다. 깨우기 시간이 길어집니다.

Benzodiazepines은 저산소 상태에서 뇌를 보호 할 수있는 많은 경우에 사용할 수 있으며 치명적인 질환에 사용됩니다. 이 경우의 가장 큰 효과는 바르비 투릿 (barbiturate)보다 열등하지만 midazolam을 증명합니다.

벤조디아제핀 수용체 인 플루 마제 닐의 길항제는 외과 적 중재 및 진단 과정 후에 벤조디아제핀 수용체 작용제의 효과를 제거하기위한 치료 목적의 마취의 실례에 사용된다. 동시에, 기억 상실증보다는 적극적으로 수면, 진정 및 호흡 저하를 제거합니다. 원하는 효과가 나타날 때까지 적정 방법으로 약물을 투여해야합니다. 더 강한 용량의 벤조디아제핀에 대해서는 더 많은 용량이 필요하다는 점에 유의해야합니다. 또한, 오래 지속되는 벤조디아제핀에 대한 재발의 가능성 때문에, 반복 투여 또는 플루 마제 닐의 주입 투여가 필요할 수있다. DB의 효과를 중화시키는 데 flumazenil을 사용한다고해서 환자가 차량을 운전할 수있는 근거는 없습니다.

Flumazenil의 또 다른 용도는 진단입니다. 가능한 벤조디아제핀 중독의 감별 진단을 위해 도입되었습니다. 이 경우 진정의 정도가 감소하지 않으면 CNS 우울증의 가장 큰 다른 원인이 될 수 있습니다.

Benzodiazepines의 장기간 진정 작용으로 flumazenil을 사용하여 "진단 창"을 만들 수 있습니다.

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작용 기작과 약리 작용

Benzodiazepines은 마취 전문의에게 많은 특성을 가지고 있습니다. CNS 레벨들은 근본적으로 중요한 진정제, 항불안제 (불안 감소), 수면제, 항 경련제, 근육 이완제 및 기억 상실 (선행 성 기억 상실증)되어있는 다양한 약리 효과를 가지고있다.

중추 신경계의 주된 억제 성 신경 전달 물질의 신경 전달 물질의 활성화의 효과를 균형 - GABA의 작용을 촉진함으로써 벤조디아제핀 전시의 약리 효과의 모든. 1970 년대 벤조디아제핀 수용체의 발견은 중추 신경계에 벤조디아제핀의 작용 메커니즘을 크게 설명했다. 두 GABA 수용체 중 하나 - GABAA 수용체 복합체 pentametrichesky 큰 거대 분자이며, GABA, 벤조디아제핀, 바르비 투르 산염, 알콜 다른 리간드 결합 부위를 포함하는 단백질의 서브 유닛 (α, β 및 감마)을 포함한다. 클로라이드 채널을 형성하는 다른 능력을 가진 동일한 유형 (6 개의 다른 a, 4 개의 베타 및 3 개의 감마)의 몇몇 상이한 서브 유닛이 발견되었다. 중추 신경계의 다양한 분야에서 구조가 다른 수용체 (예를 들면, 알파 1 베타 또는 GAMMA2 alfa3, 베타 및 GAMMA2) 상이한 약리학 적 특성을 결정하는 수있다. DB에 대한 친 화성을 위해, 수용체는 y2 아 단위를 가져야한다. GABA A 수용체와 니코틴 성 아세틸 콜린 수용체 사이에는 명확한 구조적 일치가 있습니다.

Effector 뉴런의 종속 세포막에 위치한 GABA 수용체 복합체의 특정 부위에 결합함으로써 벤조디아제핀은 GABA에 대한 수용체 결합을 강화시켜 염소 이온 채널의 통로를 향상시킵니다. 세포 내로 염화물 이온의 침투가 증가하면 postsynaptic 막의 과분극과 여기에 대한 뉴런의 안정성이 생깁니다. 이온 채널의 개방 기간을 증가시키는 바르비 투르 레이트 (barbiturate)와는 달리, 벤조디아제핀 (benzodiazepines)은 그들의 개방 빈도를 증가시킨다.

벤조디아제핀의 효과는 약물 사용량에 크게 좌우됩니다. 중추 신경계의 출현 순서는 항 경련제 효과, 항 불안증, 경미한 진정 작용, 집중력 저하, 지적 억압, 기억 상실, 깊은 진정, 이완, 수면과 같습니다. 20 % 결합 벤조디아제핀 수용체는 수용체의> 60 %를 필요로 진정 및 자극 의식 상실을 수반 anxiolysis 30-50 %의 캡처 수용체를 제공하는 것으로한다. CNS에 대한 벤조디아제핀의 효과의 차이는 상이한 수용체 아형 및 / 또는 상이한 수용체 수용체에 대한 영향과 관련이있을 것입니다.

항 불안증, 항 경련제 및 근 경련 효과가 GABA 수용체를 통해 실현되고 최면 작용이 전위 의존성 채널을 통한 칼슘 이온의 흐름을 변화시킴으로써 중재된다는 것도 배제되지 않는다. 수면은 생리 학적 특성에 가까운 뇌파 상태에 가깝습니다.

벤조디아제핀 수용체의 최고 밀도는 대뇌 피질, 시상 하부, 소뇌, 해마, 후각 구근, 흑색 물질 및 결절에 존재한다. 선조체, 뇌간 하부 및 척수에서보다 낮은 밀도가 관찰되었다. GABA 수용체의 조절 정도는 제한적이며 (CNS 우울증에 대한 벤조디아제핀의 소위 "제한 효과"), DB 적용의 다소 높은 안전성을 결정합니다. 중추 신경계에서의 GABA 수용체의 주된 위치는 약물의 한계를 넘어서는 (최소한의 순환 효과) 약물의 최소 효과를 결정합니다.

벤조디아제핀 수용체에는 3 가지 유형의 리간드가 작용제, 길항제 및 역 작용제가 있습니다. 작용제 (예 : diazepam)의 작용은 위에 설명되어 있습니다. 작용제 및 길항제는 수용체의 동일한 (또는 중첩 된) 영역에 결합하여 다양한 가역적 결합을 형성한다. 길항제 (예 : flumazenil)는 수용체를 차지하지만 본질적인 활성을 가지지 않으므로 작용제와 역작용 제 모두의 작용을 차단합니다. 역작용 제 (예 : 베타 카보린)는 GABA의 억제 효과를 감소시켜 불안과 발작을 유도합니다. 벤조디아제핀과 유사한 특성을 가진 내인성 작용제도있다.

Benzodiazepines은 친화도, 입체 특이성 및 수용체에 대한 결합 강도에 따라 각 약리학 적 효과에 대한 효과가 다릅니다. 다음 순서, 로라 제팜> 미다 졸람> flunitrazepam> 디아제팜 그의 최 벤조디아제핀 인하여 수용체에서 약물의 제거 속도 - 리간드의 강도는 벤조 다이아 제핀 수용체 효과의 지속 기간의 친화력에 의해 결정된다.

다른 모든 진정제 - 최면제와 달리 대부분의 벤조디아제핀에는 특정 수용체 길항제, 플루 마제 닐이 있습니다. 그것은 imidobenzodiazepines 그룹에 속합니다. 기본 벤조디아제핀과 구조적 유사성으로, 플루 마제 닐의 페닐기는 카르보닐기로 대체된다.

경쟁적 길항제로서, 푸마 제닐은 수용체로부터 작용제를 치환하지 않지만, 작용제가 그것으로부터 분리 될 때 수용체를 점유한다. 수용체에 결합하는 리간드가 수 초 동안 지속되기 때문에, 수용체는 작동 제 또는 길항제에 동적으로 결합한다. 수용체는 수용체에 대해 더 큰 친 화성을 가지며 농도가 더 높은 리간드를 차지합니다. Benzodiazepine 수용체에 flumazenil의 친화력은 매우 높고 작용제, 특히 diazepam의 그것보다 높습니다. 수용체 구역에서의 약물 농도는 사용 된 용량 및 제거되는 속도에 의해 결정됩니다.

뇌 혈류에 미치는 영향

MC, 대사성 PMOa의 감소 정도와 두개 내압의 감소 정도는 benzodiazepine의 용량에 따라 다르며 barbiturate보다 낮다. PaCO2의 약간의 증가에도 불구하고 유도 선량의 벤조디아제핀은 MC의 감소를 유발 하나 MC와 PMO2의 비율은 변하지 않는다.

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뇌파 사진

Benzodiazepine 마취의 electroencephalographic 그림은 리드 미칼 한 베타 활동의 출현에 의해 특징 지어진다. EEG에 대한 benzodiazepines의 영향에 대한 내성은 언급되지 않았다. Barbiturate 및 propofol과는 달리, 미다 졸람은 isoelectric EEG를 일으키지 않습니다.

DB를 도입하면 대뇌 피질 SSVP의 진폭이 감소하고 조기 전위의 지연 시간이 단축되며 최대 지연 시간이 길어집니다. Midazolam은 또한 뇌의 중간 잠복기 SVP의 피크 진폭을 줄입니다. 벤조디아제핀 마취의 깊이에 대한 다른 기준에는 BIS 등록과 AAI ™ ARX 지수 (SVP 치료의 개선 된 버전)가 포함됩니다.

드문 경우로 벤조디아제핀은 메스꺼움과 구토를 유발합니다. 몇몇 저자에 의해 그들에게 귀착되는, 항염증제 효력은 진정제에 만기가되고 더 확률이 높다.

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심혈 관계에 미치는 영향

벤조디아제핀의 단독 사용으로 심혈 관계에 중등도의 효과가 있습니다. 건강한 환자와 심장 질환 환자에서 혈역학의 주된 변화는 OPSS의 감소로 인해 BP의 약간의 감소입니다. 심박수, 심박수 및 심실 충전 압력은 그 정도가 다릅니다.

또한, 혈장 내 약물의 평형 농도에 도달 한 후에는 혈압이 더 이상 감소하지 않습니다. 혈류 역학에 대한 그와 같은 비교적 약한 효과는 압 반사가 변화하더라도 보호 반사 메커니즘의 보존과 관련이 있다고 가정한다. 혈압에 미치는 영향은 약물 용량에 따라 다르며 미다 졸람에서 가장 두드러집니다. 그러나 고용량과 심장 수술 환자 에서조차도 저혈압은 과도하지 않습니다. 울혈 성 심부전 환자의 사전 및 사후 부하를 줄이면 benzodiazepine이 CB를 증가시킬 수 있습니다.

이 증상은 benzodiazepines과 opioids의 조합에 따라 달라집니다. 이 경우 혈압 강하는 두드러진 부작용 때문에 각 약물보다 더 중요합니다. 그러한 시너지 효과가 교감 신경계의 음색 감소로 인해 발생한다는 것을 배제하지 않습니다. Hypovolemia 환자에서 혈역학의 더 심각한 억압이 관찰됩니다.

벤조디아제핀은 경미한 진통 성질을 가지며 외상 수술, 특히 기관 삽관에 대한 반응을 예방하지 못한다. 이 단계에서 가장 적절한 것은 오피오이드의 추가 사용이다.

호흡기에 미치는 영향

벤조디아제핀은 호흡에 중추적 인 영향을 미치며 대부분의 정맥 내 마취제와 마찬가지로 호흡기를 자극하기 위해 이산화탄소의 역치를 높입니다. 그 결과 호흡량 (DO)과 호흡량 (MOD)이 감소합니다. 미다 졸람에서는 호흡 저하의 발병률과 발현 정도가 더 높습니다. 또한, 약물의보다 빠른 투여는 호흡 저하의보다 빠른 발달을 유도한다. 호흡의 우울증은 COPD 환자에서 더 두드러지고 오래 지속됩니다. 로라 제팜은 미다 졸람 및 디아제팜보다 낮은 수준으로 호흡을 억제하지만, 아편 제와 함께 모든 벤조디아제핀은 호흡기 시스템에 시너지 효과를 발휘합니다. 벤조디아제핀은 위 호흡 기관의 삼키는 반사 및 반사 작용을 억제합니다. 다른 수면제와 마찬가지로, 벤조디아제핀은 호흡 정지를 일으킬 수 있습니다. 무호흡의 가능성은 사용 된 benzodiazepine의 복용량 및 다른 약물 (opioids)과의 조합에 달려 있습니다. 또한, 호흡 저하의 빈도와 심각도는 쇠약 해지는 질병과 노인 환자에서 증가합니다. 지중해에서 투여되는 미다 졸람 및 국소 마취제의 호흡에 약간의 시너지 효과가 있다는 증거가있다.

위장관에 미치는 영향

벤조디아제핀은 위장관에 영향을주지 않습니다. 경구 투여 및 직장 투여 (미다 졸람)시에 투여 될 수있다. 그들은 간 효소의 유도를 유도하지 않습니다.

위액의 밤 분비가 감소하고 diazepam과 midazolam을 배경으로 장 운동성이 감소한다는 증거가 있지만 이러한 증상은 약물 치료가 길어질 수 있습니다. 드문 경우로, 벤조디아제핀을 내부에 복용 할 때 메스꺼움, 구토, 풍진, 건조한 입이 관찰 될 수 있습니다.

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내분비 반응에 미치는 영향

Benzodiazepines이 catecholamines (코티솔)의 수준을 감소 시킨다는 증거가 있습니다. 이 특성은 모든 벤조디아제핀에 대해 동일하지 않습니다. Adrenocorticotropic hormone (ACTH)과 cortisol의 분비를 억제하는 alprazolam의 증가 된 능력은 우울한 증후군의 치료에서 두드러진 효과에 기여한다고 믿어진다.

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신경근 전달에 미치는 영향

벤조디아제핀은 신경근 전달에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 그들의 miorelaxing 효과는 척수의 intercalary 뉴런 수준에서 수행되며 주변에서는 발생하지 않습니다. 그러나, benzodiazepine에 의해 유발 된 근육 완화의 정도는 외과 적 중재를 수행하기에 충분하지 않습니다. 벤조디아제핀은 이완제의 투여 방식을 결정하지 않지만 어느 정도까지는 그들의 작용을 강화시킬 수 있습니다. 동물 실험에서, 과량의 벤조디아제핀은 신경근 접합부의 자극을 억제했다.

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기타 효과

벤조디아제핀 (Benzodiazepines)은 1 차 경련 역치 (국소 마취제를 사용할 때 중요)를 증가시키고 저산소 상태에서 뇌를 어느 정도 보호 할 수 있습니다.

공차

벤조디아제핀의 장기간 투여는 효과를 감소시킵니다. 내성 발달을위한 메커니즘은 완전히 이해되지는 않지만, 벤조디아제핀에 장기간 노출되면 GABA A 수용체와의 결합이 감소하는 것으로 추정된다. 이것은 장기간 복용 한 환자를 마취시키기 위해 벤조디아제핀을 더 많이 투여 할 필요성을 설명합니다.

Benzodiazepines에 대한 표현 된 내성은 마약 중독자에게 전형적입니다. 그것은 종종 마취를받는 화상 환자에게 나타날 것으로 예상됩니다. 일반적으로 benzodiazepines에 대한 내성은 barbiturate에 대한 내약성보다 적습니다.

약동학

인체에서의 제거 기간에 따라, 벤조디아제핀은 세 그룹으로 나뉘어집니다. 긴 T1와 약물 / 2 (> 24 시간) chlordiazepoxide, 디아제팜, medazepam, 니트라 제팜, phenazepam, flurazepam, 알 프라 졸람이 포함된다. 제거의 평균 길이가 5 내지 24 시간 (T1 / 2 (3)). 최단 T1 / 2 (<5 시간 옥사 제팜, 로라 제팜, 미다 졸람 flunitrazepam되어, 트리아 졸람 temazepam하고있다.

벤조디아제핀은 경구, 직장, IM 또는 IV로 투여 될 수있다.

모든 벤조디아제핀은 지용성 화합물입니다. 투여 된 태블릿 형태의 경우, 이들은 주로 십이지장에서 잘 흡수됩니다. 그들의 생체 이용률은 70-90 %입니다. 미다 졸람은 주사 한 형태로 섭취하면 소화관에서 잘 흡수되며 이는 어린이의 실제 생활에서 중요합니다. 미다 졸람은 신속하게 흡수되고 직장에서 투여되며 30 분 이내에 최대 혈장 농도에 도달합니다. 이 투여 경로에서의 생체 이용률은 50 %에 이른다.

Lorazepam과 midazolam을 제외하고는 근육 조직에서 benzodiazepines의 흡수가 불완전하고 고르지 않으며 용매를 사용해야하므로 im 주입으로 국소 반응이 진행됩니다.

마취 및 중환자 실 치료의 경우, benzodiazepine의 정맥 내 투여가 선호된다. Diazepam과 lorazepam은 물에 녹지 않습니다. 프로필렌 글리콜은 용매로서 사용되며, 약물 투여시 국소 반응을 일으킨다. 미다 졸람의 이미 다졸 고리는 용액의 안정성, 빠른 신진 대사, 가장 높은 지방 용해도 및 낮은 pH의 물에서의 용해도를 제공합니다. 미다 졸람은 pH 3.5의 산성 완충액에서 특별히 제조되며, 이미 다졸 고리의 개환은 pH에 의존한다 : pH <4에서 링은 개방되고 LS는 수용성이며, pH> 4 (생리적 가치)에서, 링은 폐쇄되고 약물은 지용성이된다. 미다 졸람의 수용성은 IV가 주입 될 때 통증을 유발하고 IM 주입시 흡수를 방지하는 유기 용매의 사용을 필요로하지 않는다. 전신 순환계에서, flumazenil을 제외한 benzodiazepines은 혈장 단백질과 강하게 연관되어있다 (80-99 %). 벤조디아제핀 분자는 비교적 작고 생리적 인 pH에서 높은 지방 용해도를 갖는다. 이것은 분배의 양이 크고 중추 신경계에 미치는 영향이 빠름을 설명합니다. 전신 순환계의 최대 약물 농도 (Stach)는 1 ~ 2 시간 후에 나타납니다. IV 투여시 지방의 용해도가 높기 때문에 midazolam과 diazepam은 lorazepam보다 더 빨리 작용합니다. 그러나 뇌의 effector 영역에서 midazolam의 평형 농도를 확립하는 비율은 thiopental sodium과 propofol보다 현저히 떨어진다. 벤조디아제핀 단일 용량의 발병 및 지속 시간은 지방의 용해도에 달려 있습니다.

작용 개시와 유사하게, 효과의 지속 기간은 혈장 내 지용성 및 약물 농도와 관련이있다. 지방에서의 용해도에 평행 한 혈장 단백질에 대한 벤조디아제핀의 결합, 즉 높은 지방 용해도는 단백질에 대한 결합을 증가시킵니다. 단백질에 대한 높은 결합도는 diazepam 과량 투여시 혈액 투석의 효과를 제한합니다.

디아제팜을 제거하는 단계에서 장기간의 T1 / 2는 많은 양의 분배와 간에서의 느린 추출로 인한 것입니다. 지방 용해도가 낮고 분포량이 적기 때문에 diazepam T1 / 2 베타 로라 제팜에 비해 더 짧습니다. 높은 지방 용해도와 많은 양의 분배에도 불구하고, midazolam은 가장 짧은 T1 / 2 베타를 가지고 있습니다. 그것은 다른 benzodiazepines보다 간으로 추출됩니다.

소아 (유아를 제외하고)의 T1 / 2 벤조디아제핀은 다소 짧습니다. 노인 환자와 간 기능 장애가있는 환자 (혼잡 포함)에서는 T1 / 2가 유의하게 증가 할 수 있습니다. 특히 진정 작용의 지속적인 주입으로 생성 된 벤조디아제핀의 높은 평형 농도에서 T1 / 2 (중성자에 대해서도 6 배까지)의 유의 한 증가. 비만 환자에서 분포량이 증가합니다.

IR의 시작시, 혈장 내 benzodiazepine의 농도는 감소하고, 결국 증가합니다. 이러한 변화는 장치로부터 조직으로의 액체 조성의 재분배, 약물의 비 단백질 결합 분율의 분율 변화와 관련된다. 결과적으로 T1 / 2 벤조디아제핀은 수술 후 IR이 확장됩니다.

Benzodiazepines의 제거는 주로 간에서 발생하는 biotransformation의 속도에 달려 있습니다. 벤조디아제핀은 미세 수용성 글루 쿠로 니드 형성을위한 마이크로 소말 산화 (N- 탈 알킬화 또는 지방족 히드 록 실화) 또는 결합 (접합)의 두 가지 주요 경로에 의해 대사된다. Biotransformation 방법 중 하나의 우세는 산화 적 과정이 외부 인자 (예 : 나이, 간 질환, 다른 약물의 작용)의 영향을 받아 변할 수 있기 때문에 임상 적으로 중요하며, 이러한 요인들로부터의 활용은 덜 의존적입니다.

이미 다졸 고리가 존재하기 때문에 미다 졸람은 다른 것보다 빨리 산화되고 디아제팜에 비해 간장이 현저합니다. 나이가 줄어들고 흡연은 diazepam의 간장 제거를 증가시킵니다. 미다 졸람의 경우, 이러한 요소는 중요하지 않지만 알코올 남용으로 인해 그 클리어런스가 증가합니다. 산화 효소 (예 : 시메티딘)의 기능을 억제하면 디아제팜의 제거가 감소하지만 로라 제팜의 전환에는 영향을 미치지 않습니다. 미다 졸람의 간장 제거율은 로라 제팜보다 5 배, 디아제팜보다 10 배 높습니다. 미다 졸람의 간장 제거는 펜타닐에 의해 금지됩니다. 그것의 물질 대사는 또한 cytochrome P450 isoenzymes의 참여와 관련이있다. 많은 요소들이 효소의 활동에 영향을 미친다는 것을 명심해야한다. 저산소증, 염증의 매개체로 작용하여 중환자 실 환자의 미다 졸람 제거가 제대로 예측되지 않게된다. 벤조디아제핀 신진 대사의 유전 적 인종 특성, 특히 아시아 인에서의 디아제팜의 간장 제거율에 대한 데이터도있다.

Benzodiazepine의 대사 산물은 다른 약리학 적 활성을 가지며 장기간 사용시 장기적인 효과를 유발할 수 있습니다. 로라 제팜은베이스가 글루 쿠로 니드, 비활성 대사와 관련된 빠르게 소변으로 배출되는 다섯 개의 대사 산물을 형성한다. 디아제팜에는 3 가지 대사 산물 인 desmethyldiazepam, oxazepam 및 temazepam이 있습니다. Desmethyldiazepam은 oxazepam과 temazepam보다 상당히 오래 대사되며 diazepam의 힘보다 약간 열등합니다. T1 / 2는 80-100 시간이므로 디아제팜의 총 지속 시간을 결정합니다. 디아제팜의 90 %까지 섭취하면 신장에 의해 글루 쿠로 니드의 형태로 배설되며, 대변과 함께 10 %까지만 소변에서 변하지 않고 약 2 % 만 배설됩니다. 플루 니트 라제 팜 (Flunitrazepam)은 세 가지 활성 대사 산물로 산화되며, 주요 대사 물질은 demethylflunitrazepam입니다. 미다 졸람 gidroksimetilmidazolam 알파 (알파 gidroksimidazolam) 전구체의 주요 대사 물질은 20 ~ 30 %의 활성을 갖는다. 그것은 빠르게 접합되어 60-80 %가 24 시간 이내에 소변으로 배설됩니다. 2 개의 다른 대사 산물이 소량으로 발견됩니다. 신장 및 간 기능이 정상인 환자에서 미다 졸람 대사 산물의 중요성은 적습니다.

혈중 벤조디아제핀 농도의 변화는 첫 번째 순서의 동역학과 일치하지 않기 때문에, 투여의 주입 방법은 상황에 민감한 T1 / 2에 의해 유도되어야한다. 그림에서 알 수 있듯이 다이아 제팜의 누적은 T1 / 2의 짧은 주입 후 증가합니다. 효과의 중단 시간은 미다 졸람의 주입만으로 대략 예측할 수 있습니다.

최근 midazolam과 비교하여 많은 양의 분포와 클리어런스를 갖는 RO 48-6791과 RO 48-8684가 임상 적으로 사용될 가능성이 연구되었다. 따라서, 마취 후 회복이 더 빨리 일어납니다 (약 2 배). 그러한 약물의 출현은 benzodiazepines을 행동의 발달 및 종결 율에 의해 propofol에 가깝게 만듭니다. 더 먼 미래에, 혈액의 에스 테라 제에 의해 신속하게 대사되는 벤조디아제핀의 생성.

벤조디아제핀 수용체 인 플루 마제 닐의 특정 길항제는 지방 및 물 모두에 용해되어 수용액으로 방출 될 수있다. 아마도 혈장 단백질과의 상대적으로 낮은 연관성은 플루 마제 닐의 빠른 발병을 촉진합니다. Flumazenil은 T1 / 2가 가장 짧고 클리어런스가 가장 큽니다. 약물 동력학의이 특징은 1 년 이상 (20 ~ 75 분)의 소아에서 큰 T1 / 2-T1 / 2 변수를 가진 비교적 높은 용량의 주입 된 작용제에서 재발 가능성을 설명하지만 일반적으로 성인보다 짧다.

Flumazenil은 간에서 거의 완전히 대사됩니다. 신진 대사의 세부 사항은 충분히 연구되지 않았습니다. 플루 마제 닐 대사 산물 (N- 데스 메틸 플루 마제 닐, N- 데스 메토 루 마제 닐산 및 플루 마제 닐산)은 소변에서 배설되는 상응하는 글루 쿠로 니드를 형성한다고 믿어진다. 약리학 적으로 중성 인 탄산에 대한 플루 마제 닐의 최종 신진 대사에 대한 데이터도있다. Flumazenil의 총 제거율은 간 혈류 속도에 근접합니다. 간 기능 장애가있는 환자의 경우 신진 대사 및 제거가 느려집니다. 벤조디아제핀 수용체의 작용제 및 길항제는 서로의 약동학에 영향을 미치지 않는다.

벤조디아제핀 및 금단 증후군에 대한 의존성

벤조디아제핀은 심지어 치료 용량에서 의존성을 유발할 수 있으며 복용량 감소 또는 약물 제거 후 신체적 및 정신적 증상의 출현으로 입증됩니다. 의존성 증상은 보통 처방 된 약한 벤조디아제핀 중 6 개월 이상 후에 형성 될 수 있습니다. 의존성 및 금단 증상의 심각성은 다른 향정신성 약물 (예 : 아편 제 및 바르비 투릿)과 비교하여 현저히 떨어진다.

금단 증상은 보통 과민성, 불면증, 진전, 식욕 상실, 발한, 혼란으로 나타납니다. 금단 증상의 지속 기간은 약물의 T1 / 2 기간에 해당합니다. 일반적으로 금단 증상은 단 행동의 경우 1-2 일 내에 나타나며 장기간 지속되는 약물의 경우 2-5 일 (때로는 최대 몇 주)까지 나타납니다. 간질 환자에서 벤조디아제핀의 갑작스런 철수는 발작을 일으킬 수 있습니다.

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플루 마제 닐의 약리학 적 효과

Flumazenil은 중추 신경계에 약리학 적 효과가 있습니다. 그것은 뇌의 뇌파와 신진 대사에 영향을 미치지 않습니다. Benzodiazepine의 효과를 제거하기위한 절차는 그 발병 순서를 역전시킵니다. 정맥 투여 후 benzodiazepine의 최면 및 진정 작용은 신속하게 제거됩니다 (1-2 분 이내).

Flumazenil은 호흡 억제를 일으키지 않으며, 고용량과 허혈성 심장 질환 환자에서도 혈액 순환에 영향을 미치지 않습니다. 그것은 hyperdynamics (naloxone과 같은)를 일으키지 않으며 catecholamines의 수준을 증가시키지 않는다는 것이 매우 중요합니다. 벤조디아제핀 수용체에 미치는 영향은 선택적으로, 그래서 바르비 투르 산염과 에탄올의 효과에 영향을 미치지 않는 휘발성 마취제의 MAC을 변경하지 않습니다는 진통제와 아편 유사 제에 의한 호흡 억제를 제거하지 않습니다.

벤조디아제핀 사용에 대한 금기

벤조디아제핀의 사용에 대한 금기증은 투여 형태의 성분, 특히 프로필렌 글리콜에 대한 개별적인 편협성 또는 과민성이다. 마취과에서 대부분의 금기 사항은 상대적입니다. 그들은 중증 근무력증, 중증 간 - 신부전, 임신 한기, 모유 수유, 각막 녹내장입니다.

Benzodiazenine 수용체의 길항제의 지정 금기는 flumazenil에 대한 민감도가 증가합니다. 관리 금단 반응의 발생의 결정적인 증거는 없지만, 플루 마제 닐은 벤조디아제핀은 잠재적으로 생명을 위협하는 상태 (예를 들면, 간질, 두개 내 고혈압, 외상성 뇌 손상)에 사용되는 상황에서 사용할 수 없습니다. 주의 혼합 약물 과다 복용의 경우에 사용되어야 할 때 벤조디아제핀 "커버"다른 제제 (예를 들면, 환상 항우울제)의 독성.

Flumazenil의 사용을 크게 제한하는 요소는 비용이 많이 든다. 벤조디아제핀의 안전성에는 영향을 미치지 않지만 약물의 사용 가능성은 벤조디아제핀의 사용 빈도를 증가시킬 수 있습니다.

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공차 및 부작용

일반적으로, 벤조디아제핀은 바르비 투릿 (barbiturate)에 비해 상대적으로 안전한 약물이다. 미다 졸람은 최고의 용인입니다.

벤조디아제핀의 부작용의 스펙트럼과 심각성은 목적, 사용 기간 및 투여 방식에 달려 있습니다. 끊임없는 반응으로, 졸음과 피로가 전형적입니다. 진정 작용, 유도 또는 마취 유지를 위해 벤조디아제핀을 사용할 때, 호흡 억제, 수술 후 기억 상실 및 진정 작용이 현저하게 나타날 수 있습니다. 이러한 잔류 효과는 flumazenil에 의해 제거 될 수 있습니다. 호흡의 우울증은 호흡기 지원 및 / 또는 플루 마제 닐 투여로 제거됩니다. 순환의 불경기는 거의 특별한 조치가 필요하지 않습니다.

Diazepam과 lorazepam의 현저한 부작용은 정맥 자극 및 지연된 혈전 정맥염 (thrombophlebitis)으로 약물의 수용성이 좋지 않고 용제가 사용되는 것과 관련이 있습니다. 같은 이유로, 물에 용해되지 않는 benzodiazepines은 동맥에 주입되어서는 안됩니다. 벤조디아제핀의 국소 자극 효과의 심각성은 다음과 같은 순서로 정렬됩니다 :

디아제팜> 로라 제팜> 플루 니트 라제팜> 미다 졸람. 이 부작용의 심각성을 줄이기 위해서는 약물의 충분한 희석, 큰 정맥으로의 약물 도입 또는 약물 투여 비율의 감소가 있습니다. 제제에 지방 에멀젼으로서 디아 제팜을 첨가하면 자극 효과가 감소합니다. 우발적 인 동맥 내 투여 (특히, 플루 니트 라제팜)는 괴사를 유발할 수 있습니다.

Benzodiazepines (특히 midazolam)을 사용할 때의 중요한 이점은 알레르기 반응의 가능성이 낮습니다.

희소 한 경우에, benzodiazepines의 사용에, 역설 반응은 가능하다 (흥분, 과량 활동, 공격성, 경련 경계, 환각, 불면증).

Benzodiazepines은 태아 독성, 기형 유발 성 또는 돌연변이 유발 효과를 나타내지 않습니다. 다른 모든 독성 영향은 과다 복용과 관련이 있습니다.

Flumazenil의 안전성은 drug-agonists의 안전성을 능가합니다. 그것은 모든 연령 그룹의 환자에게 잘 견디고, 국소 적으로 자극을주지 않습니다. 임상 적 사용에 권장되는 것보다 10 배 높은 용량에서는 작용 효과를 일으키지 않습니다. Flumazenil은 인간 태아에 대한 효과가 입증되지는 않았지만 동물에서 독성 반응을 일으키지 않습니다.

상호 작용

Benzodiazepines은 근본적인 질병의 치료와 치료를 위해 사용되는 약물의 다른 그룹과 상호 작용합니다.

유리한 조합

마취를위한 벤조디아제핀과 다른 약물의 공동 사용은 많은면에서 유익합니다. 그들의 시너지 효과를 통해 개별적으로 각 약물의 양을 줄여 부작용을 줄일 수 있습니다. 또한 마취의 질을 떨어 뜨리지 않으면 서 값 비싼 약물을 상당히 절약 할 수 있습니다.

사전 치료를 위해 diazepam을 사용하면 원하는 효과가 나타나지 않는 경우가 종종 있습니다. 그러므로 다른 의약품과 병용하는 것이 좋습니다. 전처리의 품질은 여러 가지 방법으로 주입 된 유도제의 수를 결정하므로 부작용이 발생할 가능성이 있습니다.

벤조디아제핀은 오피오이드, 바르비 투릿, 프로포폴의 필요성을 줄입니다. 그들은 ketamine (psychomimetic), γ-hydroxybutyric acid (GHB) 및 etomidate (myoclonia)의 부작용을 중화합니다. 이 모든 것이 전도를위한이 약물의 합리적인 조합을 사용하기위한 기초 역할을합니다. 마취를 유지하는 단계에서 이러한 조합은 마취의보다 큰 안정성을 제공하고 또한 기상 시간을 감소시킵니다. Midazolam은 MAK 휘발성 마취제 (특히 할로 탄 30 %)를 감소시킵니다.

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특별한주의가 필요한 조합

벤조디아제핀 최면 진정제 효과는 중추 신경계 우울증 (다른 최면제, 진정제, 항 경련제 약물, 항 정신병 제, 항우울제)을 초래할 약물의 병용에 의해 향상된다. 마약 성 진통제와 알코올은 또한 호흡 저하와 혈액 순환을 증가시킵니다 (OPSS와 혈압의 더 두드러진 감소).

벤조디아제핀 및 그 활성 대사 물질의 대부분의 제거가 간 효소 (에리트로 마이신, 시메티딘, 오메프라졸, 베라파밀, 딜 티아 젬, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸)의 일부를 확장 억제제. 따라서 시메티딘은 미다 졸람 대사 및 상기 그룹 (예를 들면, 라니티딘, 니 트렌디 핀) 시클로 스포린의 다른 제제를 변경하지 않거나 시토크롬 P450 동종 효소의 활성을 저해하지 않는다. Valproate 나트륨은 혈장 단백질과의 연결에서 미다 졸람을 대체하므로 효과를 향상시킬 수 있습니다. Analeptics, psychostimulants 및 rifampicin은 신진 대사를 가속화하면서 diazepam의 활성을 감소시킬 수 있습니다. 스코 폴라 민은 진정제를 증가시키고 로라 제팜과 병용하면 환각을 유발합니다.

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원치 않는 조합

디아제 팜을 주사기에 다른 의약품과 혼합해서는 안됩니다 (침전물을 형성 함). 같은 이유로 미다 졸람은 알칼리성 용액과 양립 할 수 없다.

주의 사항

벤조디아제핀의 광범위한 안전성에도 불구하고 다음과 같은 요인에 대한 예방 조치가 취해 져야합니다.

• 나이. 노인 환자의 benzodiazepine과 대부분의 다른 약물에 대한 민감도는 젊은 환자의 민감도보다 높습니다. 이것은 CNS 수용체의 민감도가 높고, 벤조디아제핀의 약물 동력학의 연령 관련 변화 (단백질 결합, 간 혈류 감소, 대사 및 배설) 때문입니다. 따라서 전 처치 및 마취를위한 벤조디아제핀의 투여 량을 현저하게 감소시켜야합니다. 연령 변화는 benzodiazepine 신진 대사의 산화 경로보다 glucuronization에 덜 영향을 미친다. 따라서 노인에서는 산화에 의해 대사되는 diazepam보다 glucuronization에 간에서 노출 된 midazolam과 lorazepam을 사용하는 것이 바람직합니다. 사전 처방전을 정할 때, 노인의 미다 졸람이 신속하게 호흡 저하를 일으킬 수 있다고 생각하는 것이 중요합니다.
• 개입 기간. 벤조디아제핀의 작업 기간을 변경하는 것은 짧은 개입에 그들의 선택에 대한 차별화 된 접근 방식을 포함 포함, 확실히 긴 작업 (모든 벤조디아제핀)을 (특히 진단 절차, 미다 졸람을 선택), 그리고 : 제안 된 확장 된 인공 환기 (IVL);
• 호흡기의 수반되는 질병. COPD 환자에게 벤조디아제핀을 처방 할 때의 호흡 저하는 특히 오피오이드와 병용 할 때 정도와 지속 기간에서 더 두드러진다. 야간 무호흡 증후군 환자에서 전 처치의 일부로 벤조디아제핀을 투여하는 것에주의를 기울인다.
• 수반되는 간 질환. 인해 벤조디아제핀 거의 완전히 biotransformed 간에서 부전 미세 소체 효소 시스템 및 간 혈류 감소를 발현한다는 사실 (예컨대, 간경화) 약물 대사 (산화 아니지만 글루 쿠로 나이드)를 지연시킨다. 또한, 혈장 내 벤조디아제핀의 유리 분율의 비율은 약물 분배의 양을 증가시킨다. T1 / 2 diazepam은 5 번 증가 할 수 있습니다. 벤조디아제핀의 진정 효과는 증가하고 연장됩니다. 또한 벤조디아제핀 단일 거환 투여 약동학에 상당한 변화를 수반하지 않는 경우를 반복 투여 또는 연속 주입 약동학 이러한 변화는 임상 적으로 자신을 나타낼 수있는 경우에 주목해야한다. 알코올 및 약물 남용 환자, 벤조디아제핀에 대한 내성과 흥분의 역설적 반응의 모양을 개발할 수 있습니다. 반대로, 술에 취한 사람의 경우 약물의 효과가 증가 할 가능성이 가장 높습니다.
• 고 단백뇨가 동반 된 신장 질환은 benzodiazepine의 유리 분율을 증가시켜 그 효과를 높일 수 있습니다. 이것은 원하는 효과에 대한 약물의 용량을 적정하기위한 기초입니다. 신부전증에서 벤조디아제핀의 장기간 사용은 일반적으로 약물과 활성 대사 산물의 누적으로 이어진다. 그러므로, 진정 기간의 증가와 함께, 총 투여 량을 줄이고 투여 계획을 변경해야한다. T1 / 2에서 midazolam의 분포 및 신장 제거의 양은 신부전이 영향을받지 않습니다.
• 출산시 마취, 태아에 대한 영향. Midazolam과 flunitrazepam은 태반에 침투하고, 소량이 모유에서 발견됩니다. 따라서 임산부와 모유 수유 기간 중 과다 복용시 임신과 임신의 첫 번째 삼 분기에 이들을 사용하는 것은 권장하지 않습니다.
• 두개 내 병리학. Hypercapnia의 발병과 benzodiazepines의 행동하에 호흡 억제는 대뇌 혈관의 확장과 intracranial 볼륨 형성 환자에 권장되지 않습니다 ICP의 증가로 이어집니다;
• 외래 환자 마취.

클리닉에서 마취 용 벤조디아제핀을 사용하는 경우 안전 배출 기준을주의 깊게 평가해야하며 환자는 차량을 운전하지 말 것을 권고해야합니다.

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