골다공증과 혈관의 동맥 경화의 병태 생리 학적 단일성

선진국의 사망률 구조에서 선도적 인 역할은 순환기 계통의 질병에 속한다. 심장 동맥 질환 (동맥 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심근 경색)은 죽상 동맥 경화증에 기반을두고 있으며 XXI 세기 전염병이라고합니다.

. WHO에 따르면, 사망자 수는 2000 만 동시에, 성인 인구의 기능 장애 및 장애의 주요 원인 중 하나에 증가는 골다공증 (OP) 심혈관 질환에서 올해 세계 2015 개 이상의 1천7백만명과 사망이다 - 연령 관련 유병률을 가진 뼈 시스템의 세계 질병에서 가장 잘 알려져 자주 발생합니다. 골다공증은 대사 골절의 가장 흔한 형태 인 골격의 다기능 다발성 질환입니다. 질병은 자신의 microarchitectonics (소주 골의 파괴) 감소 강도와 골절의 위험이 높은 위반, 뼈 질량의 손실에 의해 특징입니다.

골절은 대퇴골 경부의 가장 심한 골절과 팔뚝의 하부 1/3에있는 반경으로 사망률 증가와 심각한 경제적 손실을 비롯하여이 질환의 의학적 및 의학적 - 사회적 중요성을 결정합니다. 골다공증의 특이성은이 질병이 대부분 노인과 노인에게 영향을 준다는 사실에 있습니다. 20 세기 후반부터 관찰 된 골다공증 발병률의 현저한 증가는 자연적으로 인구에서 일어나는 인구 통계적 변화를 반영하며 세계의 모든 선진국 국가의 고령화에 의해 나타납니다. 최근 전 세계와 유럽에서 실시 된 수많은 역학 연구는 심혈관 질환과 뼈 시스템의 병리학 사이에 양의 상관 관계가 있음을 나타냅니다. 동시에 많은 저자들은 골다공증을 혈관 벽의 석회화를 포함한 죽상 경화증의 진행과 연관시킵니다. 골다공증 성 골절이있는 여성에서는 대동맥과 관상 동맥의 석회화 빈도가 증가하며, 그 중증도는 골밀도 감소와 관련이 있습니다.

S. O. Song 외. 전자 빔 컴퓨터 단층 촬영 (CT)에 따른 척추와 근위 대퇴골의 BMD 감소와 관상 동맥의 칼슘 함량 증가와의 관계가 발견되었다. M. Naves et al. 폐경기 골다공증 여성에서 골밀도의 표준 편차가 표준 편차 1 감소하여 전체 사망 위험이 43 % 증가하고 심혈관 질환으로 조기 사망하는 것으로 나타났다. 다른 연구는 환자의 혈액이 더 심각한 관상 동맥 경화증, 크게 뇌졸중과 심장 마비의 위험이 증가 개발에 BMD가 더 자주 지질 농도의 증가를 관찰 감소 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 동일한 환자에서 골다공증, 이소성 석회화 및 죽상 동맥 경화증의 빈도 증가가 일반적인 병리학 적 근거를 가지고 있음을 시사합니다. 심혈관 질환과 골다공증이 혈관과 뼈 세포에 동시에 영향을 미치는 마커를 통해 연결된다는 개념은 광범위한 실험 연구에서 확인되었습니다.

토큰의 역할에 대한 후보 최근 발견 된 단백질 게린 (OPG)은 종양 괴사 인자 수용체 패밀리에 속하는 RANKL과 RANK--OPG-사이토킨 시스템에 속한다.

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개조 뼈와 rankl-rank-opg-system의 역할

골다공증 - 뼈 융합의 골 흡수의 증가와 감소 리모델링 뼈의 질환의 프로세스를 기반으로하는 질환. 두 골 형성 과정은 밀접하게 연결 및 셀룰러 상호 작용 골아 세포 (OB)과 파골 다양한 세포주에서 조골 세포의 전구체로부터 (OC) 원래의 결과있다 - 중간 엽 줄기 세포, 파골 세포 - 단핵구 대 식세포 골수 세포. 골 모세포 - 골 형성 및 골 기질 세포의 석회화에 관여하는 단핵 세포. 조골 세포는 뼈의 리모델링 및 기타 뼈 세포의 신진 대사 활동의 규제의 변조에 근본적인 역할을한다. 골 재 흡수에 관여하는 뼈의 실제 행렬을 변경하지 않고 광물 뼈에만 작용 뼈 즉, 재 흡수 될 수있는 큰 다핵 세포으로 변환하는 파골 세포의 선행 .. - 그들은 세포 성숙 과정에 영향을 미치는 수단에 의해 생물학적 활성 물질의 다양한 분비 .

성숙 조골 세포의 분화가되는 가장 중요한 친 전사 과정에 영향을 미치는 다양한 특정 요인의 영향 하에서 수행되는 것이 Cbfal 단백질 (코어 - 결합 인자 오일; RUNX2; 런트 관련된 전사 인자 (2)라고도 함). Cbfal / RUNX2 실패와 마우스는 뼈 형성의 과정에서 상당한 둔화, 세포 성숙을 추적 할 수있다. 대조적으로, 재조합 동물 Cbfal의 투여는 세포에서 유전자의 발현이 내재적 골아 세포를 neosteogennyh시킨다. 중요한 역할은 분화 Cbfal / RUNX2 수행하고 조골 세포의 성숙은 뼈 단백질 합성에 관여하는 많은 유전자의 기능을 조절하는 단백질의 기능에 분명하다 : 콜라겐 타입 1, 폰틴 (OPN), 오스테오칼신 및 sialoprotein한다. 성장과 분비 및 / 또는 핵내 전사 프로세스의 활성, OPN 및 오스테오칼신의 합성을 조절하는 분비 인자 등의 영향에 대한 기능적 능력. 여기에는 수많은 세포 성장 인자, 사이토 카인의 조절 인자, 호르몬의 생물학적 활성 물질이 포함됩니다. 활성화 및 골 개조의 규제가 조골 세포와 파골 세포의 상호 작용의 결과 인 가정은, 다수의 연구 논문에서 확인되었다. 골 재 형성 과정을 이해하는데 상당한 진전은 파골 세포의 형성, 분화 및 활성에 중요한 역할을하는 사이토 카인 RANKL-RANK-OPG 시스템의 개구로 이루어졌다. 이 시스템의 개방, 골다공증의 발병 기전을 이해하는 파골 세포와 골 흡수뿐만 아니라 지역의 뼈 리모델링에 관련된 다른 프로세스를 조절하기위한 초석이되고있다. 두 사이토 카인에 의해 주로 수행되는 파골 세포의 조절 : 리간드 수용체 - 배경 허용 액션 대 식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF)의 핵 인자 - 카파 B (RANKL) 및 OPG의 활성화.

RANKL - 골아 세포 계열에 의해 생성 된 당 단백질, 종양 괴사 인자의 수퍼 패밀리의 리간드 (TNF)에 메인 자극 파골 세포 성숙되어 속하는 T 림프구를 활성화. 다음 RANKL-RANK-OPG 시스템을 포함하는 세포 간 상호 작용에 대한 분자 기초를 나타낼 수있다 RANKL, 골아 세포의 표면에 발현, 이는 세포막에 위치한 RANK 수용체와 연관된 - OK 전구체 및 차동 tsirovki 파골 세포의 활성화 과정을 유도한다. 동시에, 골수 줄기 세포와 OB는 M-CSF를 방출합니다. 파골 세포 전구체 - 높은 친화력 경막 수용체 (c-FMS)와 상호 작용이 폴리 펩타이드 성장 인자는 세포의 증식 및 분화를 자극하여 세포 내 타이로신 키나아제를 활성화시킨다. 1 (IL-1), TNF와는 반대로, 에스트로겐 및 OPG의 영향을 감소 인터루킨, 부갑상선 호르몬, 비타민 D3 ON으로 노출 될 때 M-CSF의 활성 증식은 현저하게 증가한다. 에스트로겐은 ON 세포 수용체와 상호 작용하는 조골 OPG의 생산을 자극하여 파골 세포의 기능을 저하 동시에 세포의 증식과 기능적 활성을 증가시킨다. OPG - RANKL에 대한 가용성 수용체, 합성 골아 세포 및 간질 세포, 혈관 내피 세포 및 B 림프구에 의해 발표. OPG는 자신의 수용체 (RANK)을 상호 작용을 차단하고, RANKL 대한 내인성 수용체 트랩으로서 작용함으로써 파골 세포의 처리를 중단하고 골 흡수 활성을 감소 성숙한 다핵 파골 세포의 형성을 억제한다. OB 세포에 의해 합성되고 방출되는 RANKL은 OK의 발달 및 기능에 필요한 특정 인자이다. 세포 내 캐스케이드 게놈 트랜스 구조물 결과 선행 OK (파골 세포 및 단핵구 / 대 식세포에 대한 공통의 전구체) - RANKL은 세포막에 수용체 순위 트로픽 이들과 상호 작용한다. 핵의 세포질에서 TRAF6 결합 수용체 활성화 단백질 NF-kB의 translokiruet 핵 인자 카파 B (NF-KB) RANK에 작용한다.

활성화 된 NF-kB의 NFATcl의 축적, 세포 내 유전자의 파골 세포 형성 공정의 전사 과정을 개시하는 특정 트리거되는 단백질의 발현을 증가시킨다. 분화 된 파골 세포는 뼈의 표면상의 특정 위치를 취하고 그 파골 세포 및 골 사이의 절연 공동 흡수 미세 환경을 만들 수있는 특화된 세포 골격을 개발한다. 세포 공동에 대향 OK 막이 형성된 주름이 복수 형성되고, 대폭 흡수 된 표면을 증가 주름진 형태를 획득한다. 생성 된 공동의 미세 환경은 양성자를 전자기 펌핑하여 산성화됩니다. 세포 내 pH가 OK가 세포막을 통해 이온 HCO3 / C1 골 흡수를 교환함으로써 탄산 탈수 효소 II 관련된 지원. 음이온 성 골 재 흡수 막의 이온화 클로로 채널 4.2-4.5의 값에 도달하면 캐비티의 pH 결과 마이크로 공동 흡수 침투. 산성 환경 OK 골밀도 위상 동원 조건을 제공하고, 카 텝신 K 효소 합성 경구 흡수에 방출 "산성 소포체"와 뼈의 유기 기질의 분해에 대한 최적 조건을 생성한다. RANKL 발현을 증가 시키면 골 흡수가 활성화되고 골격의 골밀도가 감소합니다. 첫날의 말에 소개 D-kombinantnogo의 RANKL은 고칼슘 혈증의 개발을 주도, 세 번째 말까지 - 뼈 질량의 상당한 손실과 골밀도를 감소시킨다. RANKL과 OPG의 균형은 재 흡수 된 뼈의 양과 골밀도의 변화 정도를 결정합니다. 동물 실험은 생쥐 OPG의 과발현은 파골 세포의 양과 활성을 감소시키는 특징으로하는 뼈 질량의 증가, 골 화석 증 및 리드 것으로 나타났다. 당신이 해제 반대로에 OPG 유전자는 BMD 감소, 성숙, 다핵 파골 세포, 뼈 손실 및 자연 척추 골절의 발생의 수가 크게 증가를 관찰했다.

일주일 동안 4 mg / kg / day의 투여 량으로 재조합 OPG 마우스에 피하 투여하여 MIC를 회복시켰다. 차단 된 병리학 적 과정 RANKL 함수의 초기 9 일 OPG (2,5 및 10 ㎎ / ㎏ / 일)을 투여 흰쥐의 보조 관절염 모델에서 골량과 연골의 손실을 막았다. 수행 된 실험은 OPG 기능이 기본적으로 RANKL로 인한 영향을 줄이거 나 크게 "전환"하는 것으로 구성되어 있음을 나타냅니다. RANKL과 OPG 사이의 관계를 유지하는 것이 재 흡수와 골 형성 사이의 균형을 유지하는 중요한 조건임을 분명하게 알게되었습니다. 이 두 과정의 공존은 뼈 조직에서 RANKL과 OPG의 상대적 농도가 뼈의 질량과 강도를 결정 짓는 주요 요소가됩니다. 시스템의 개통 이후 골다공증의 병인의 세포 및 분자 메커니즘의 선도적 인 역할을 확인 많은 연구자에 의해 형성과 파골 세포의 분화의 궁극적 인 방법으로 RANKL-RAMK-OPG.

선박의 혈관 확장 과정에서 rankl-rank-opg-cytokine 시스템의 역할

골다공증과 동맥 경화, 병 인적 기준의 총, 골다공증과 혈관 석회화의 메커니즘 사이에 어떤 유사성이 많은 실험 및 임상 관찰에 의해 확인되는 가정. 뼈와 혈관 조직은 세포 수준과 분자 수준 모두에서 많은 동일한 성질을 갖는다는 것이 입증되었습니다. 또한 혈관 벽의 정상 세포 집단의 구성 요소 모두의 유래 단핵구, - 뼈와 골수는 내피 세포와 파골 세포의 preosteoblasts가 포함되어 있습니다. 뼈 조직과 동맥 경화 공정 조건의 동맥 혈관 벽을 OPN, 오스테오칼신, 골 형태 형성 단백질, GLA 매트릭스 단백질, 콜라겐 타입 I뿐만 아니라 매트릭스 소포를 포함한다. 동맥 경화증과 영업 이익의 병인에서 혈관 벽에서 거품 세포질와 대 식세포에 단핵 세포의 분화 및 뼈의 파골 세포에 참여하고 있습니다. 혈관벽은 뼈의 미네랄 성분을 제조하는 골 형성의 단계에 따른 조골 세포로 분화 요소이다.

근본적으로 중요한 사실은 RANKL-RANK-OPG-사이토 카인 시스템이 유도 된 조골 세포의 분화와 확인을 혈관벽의 석회화 과정을 포함 osteoblasto- 파골 세포와 뼈를 시작합니다. 직접 골다공증과 동맥 경화 사이의 관계의 존재를 가리키는이 시스템의 구성 요소 중, OPG의 연구자의 가장 주목을 끌고있다. Myocardiocytes, 동맥과 정맥, 혈관 내피 세포의 평활근 세포 : OPG는 뼈 조직의 세포하지만 심장 혈관 시스템의 세포뿐만 아니라 표현되는 것으로 알려져있다. OPG는 Mogopu는 S. 외., 유전자 발현의 손상된 / 부재에 손상 쥐 동물 수행 OPG를 제공 실험 연구에서 확인 된 혈관 kaltsfikatsii의 변조기이다. 손상된 능력 쥐 OPG 합성하는 것을 알 수있다 (OPG를 - / -), 동물의 대조군 대비 골다공증 및 복합 골절의 발달과 함께 활성화 프로세스 동맥 석회화를 관찰 하였다. 반대로, OPG 유전자 합성에서 표현과 동물의 도입은 골 흡수와 혈관의 석회화 모두의 억압에 기여했다.

사이토 카인 (인터루킨 1, A-TNF), 차례로, 골 흡수를 유도 - 염증은 염증 마커의 혈장 농도에서의 실질적인 증가를 동반 동맥 경화증의 모든 단계에서 중요한 역할을한다. 죽상 경화증의 발현 염증 성질에 따라 혈액 스트림으로 분리하고 주위 조직이 내피 세포 및 혈관 벽의 평활근 세포 OPG 이들 염증성 요인의 영향 하에서 수행된다. 대조적으로, 간질 세포, 내피 세포 및 혈관 평활근 조직 혈장 비타민 D3 또는 부갑상선 호르몬 (PTH)의 내용을 변경하는 합성 증가 및 OPG의 방출 반응하지 않는다. 혈관 광물의 억제제로서 작용하는 OPN 콘텐츠 기본적인 비 콜라겐 성 골 기질 단백질을 증가시키면서 OPG 인해 혈관의 이소성 석회화 비타민 D3을 방지하고, 트리거로 합성 및 내피 및 평활근 세포 OPG 해제. OPN, 충분히 높은 농도의 하이드 록시 아파타이트 형성 매트릭스 (시험 관내) 및 혈관 석회화 (생체 내), 억제하여 합성 및 평활근 세포, 혈관 벽 미디어 내막 대 식세포에 의해 해제된다. 합성 OPN 바람직한 광물은 혈관 벽 필드이고 염증성 MI 및 골 형성 인자에 의해 조절된다. AuZ는 죽종 형성의 분야에서 내피 세포에 의해 합성 인테그린과 함께, OPN은 내피 세포의 무결성을 유지하기 OPG의 NF-kB의 종속 효과를 판정한다. 따라서, 심혈관 질환에서 관찰 된 혈장 및 혈관 조직 OPG의 농도를 증가시키는 것은 염증 인자의 영향하에 내피 세포의 활성의 결과 및 OPN / avb3-HHTerpnHOBoro기구의 충격있다.

동맥 벽과 OC의 대 식세포에서 NF-kB의 활성화는 골다공증과 동맥 경화를 연결하는 중요한 메커니즘 중 하나입니다. 증가 NF-kB의 활성을함으로써 주로 혈관 내피 세포, 세린 / 트레오닌 키나아제 활성 (인 AKT 단백질 키나제 B)의 기능에 중요한 요인이 증가 혈관 내막 활성화 T 세포에 의해 방출 시토 킨에 대한 노출의 결과이다.

단백질 키나아제 B의 활성 증가로 인해 eNOS의 자극 및 내피 세포의 보존성의 보존 메커니즘에 관여하는 산화 질소 (NO)의 합성 증가가 관찰되었다. OPG 마찬가지로 RANKL 합성 및 혈관 내피 세포는 염증성 사이토 카인 방출의 영향 하에서 수행 아니라 비타민 D3 혹은 PTH의 충격이 ON 간질 세포에서 RANKL의 농도를 증가시킬 수있다.

동맥 및 정맥 혈관의 증가 RANKL 농도 OPG의 발현 과정에서 성장 인자 (TGF-PJ)를 변형의 억제 효과의 결과로서 수행된다의 함유량이 상당히이 인자의 영향이 감소되어 뼈와 혈관에서 RANKL의 내용에 다 영향을 미친다 : 뼈 TGF을 ON -Pj는 OPG의 발현을 촉진하고, 결과적으로 OPG가 RANKL 바인딩 농도와 파골 세포의 활성을 감소시킨다. 혈관벽 TGF-PJ는 RANKL / OPG의 비율을 증가시키고, 따라서, 세포 내 신호 전달 체계에 의한 내피 세포의 막 표면에의 수용체 RANK와의 상호 작용에 의해 RANKL 함량은 골 형성 혈관 세포의 석회화 프로세스, 증식 및 세포 이동, 리모델링을 활성화 촉진 매트릭스. Denosumab - 골다공증 - 기 및 aterosklerozirovaniya 과정에서 뼈의 리모델링의 세포 및 분자 메커니즘의 현대적인 아이디어를 기반으로 새로운 개념의 결과는, 이러한 질병의 구현에서 사이토 카인 RANKL-RANK-OPG 시스템의 선도적 인 역할을 명확히, 그것은 약물의 새로운 세대의 합성했다. Denosumab (Prolia; 암젠 혼입) - RANKL에 대한 높은 친 화성을 가진 특정 인간 모노클로 날 항체,이 단백질의 기능을 차단. 수많은 실험과 임상 연구는 크게 지연시킨다 및 골 흡수의 정도를 약화, RANKL의 활동을 줄일 수있는 높은 능력을 발휘, 그 denosumab을 보여 주었다. 현재, denosumab 뼈 골절을 방지하기 위해 전신 골다공증 환자에서 비스포스포네이트와 함께 첫 번째 라인으로 사용됩니다. 동시에, S. Helas et al. Denosumab 혈관 석회화의 프로세스를 구현하는 RANKL의 능력에 대한 억제 효과를 설정. 따라서, 연구 결과는 골다공증과 혈관 동맥 경화, 골다공증 심장 혈관 합병증, 건강과 환자의 삶의 예방의 진행을 둔화에 대한 새로운 기회를 엽니 다.

S. Sagalovsky, Richter. 골다공증과 혈관의 동맥 경화의 병태 생리 학적 통합 // // International Medical Journal - №4 - 2012