발작성 야간 혈색소증의 진단 및 치료를위한 현대적인 방법

발작성 야행성 헤모글로빈 뇨 (APG)는 드문 (고아) 질병입니다. 발병 초기 야간 헤모글로빈 뇨증의 사망률은 발병 5 년 이내에 약 35 %입니다. 불행히도, 대부분의 경우는 진단되지 않은 채 남아 있습니다. 임상 양상은 다양하며 재생 불량성 빈혈, 불명확 한 병인 혈전증, 용혈성 빈혈, 불응 성 빈혈 (골수이 형성 증후군)과 같은 진단으로 환자를 관찰 할 수 있습니다. 환자의 평균 연령은 30-35 세입니다.

병인의 주요 연결 고리는 세포 표면의 GPI-AP 단백질 (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein)의 체세포 돌연변이로 인한 손실이다. 이 단백질은 중요한 단백질이 막에 결합 할 수없는 손실을 가진 앵커입니다. 면역 표현형으로 발작성 야간 혈색소뇨 증의 진단에 사용되는 많은 단백질을 잃게 가입 할 수있는 능력 (적혈구 CD59-는, CD16-, CD24-, 단핵 세포를 CD14- 과립구). 연구중인 단백질이 없다는 징후가있는 세포를 APG 클론이라고합니다. 이러한 모든 단백질은 보체 단백질, 특히 C3b 및 C4b와 상호 작용하여 고전 및 대안 보체 경로의 효소 복합체를 파괴하여 보체 연쇄 반응을 중단시켜야합니다. 상기 단백질이 없으면 보체 시스템이 활성화 될 때 세포가 파괴됩니다.

발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증에는 세 가지 주요 임상 증후군이 있습니다. 용혈성, 혈전 성 및 사이토 페니 신. 각 환자는 하나, 둘 또는 세 가지 증후군을 가질 수 있습니다.

Hypercellular - 질병 발현의 "클래식"양식이 양식에서 표현 혈전증 ± 용혈, 골수로 불린다. 고립 된 형태로 별도의 조합 발작성 야간 혈색소뇨 더 뚜렷한 임상 증상이 없지만, 용혈의 간접 실험 징후가 골수 장애 (발작성 야간 혈색소뇨 + 재생 불량성 빈혈, 발작성 야간 혈색소뇨 + 골수이 형성 증후군). 마지막으로, 무증상 형태 제 존재하는 임상 실험실 용혈 징후, 불충분 한 골수 작은 (1 % S) APG 클론이있다.

용혈 CD59 단백질 적혈구 표면 (반응성 용해 (MIRL)의 막 억제제)의 부재에 주로 기인한다. 발작성 야간 혈색소뇨의 혈관 내 용혈에 따라서 진한 소변 (gemosiderinuriya) 심각한 약점이 나타날 수있다. 실험실 고정 환원 토글 로빈 (용혈와 생리적 방어 반응), 증가 된 젖산 탈수소 효소 (LDH), 소변 (gemosiderinuriya), 망상 적혈구의 증가 하였다 헤모글로빈 저하 헤모글로빈 양성 샘플 증가 빌리루빈 분획 바운드. 발작성 야간 혈색소뇨 증을 진단하는데 사용되는 프로브 및 수크로오스 (자당의 첨가는 보체 시스템을 활성화) (혈액 샘플 아세트산 몇 방울을 첨가시 용혈) 헤마 샘플.

현재, 용혈은 거의 일정하게 흐르지 만 증폭 기간을 가지고 있다고 믿어진다. 다량의 자유 헤모글로빈은 임상 증상의 계단식에 의해 유발됩니다. 탐욕스럽게 산화 질소와 헤모글로빈에 결합 (NO), 평활근, 혈소판 활성화 및 응집 (복부 통증, 연하 곤란, 발기 부전, 혈전증, 폐 고혈압) 규제의 붕괴로 이어지는. 무료 헤모글로빈 합 토글 로빈, 신장 손상 (급성 tubulonekroz, 안료 신 병증)에 구속되지 않고 몇 년 후 신부전으로 이어질 수 있습니다. 어두운 아침 소변은 수면 중에 호흡 성 산증으로 인한 보체 시스템의 활성화 때문입니다. 일부 환자에서 어두운 소변의 부재 용혈 (증가 된 LDH)의 다른 실험실 징후 진단과 일치하고, 신장 토글 로빈 및 질산 산화 헤모글로빈 재 흡수와 헤모글로빈의 결합하여 설명 될 때.

혈전증은 40 %의 환자에서 진단되며 사망의 주요 원인이며 간장의 혈관 (Badd-Chiari 증후군)과 PE의 혈전증이 가장 흔합니다. 발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증 동안의 혈전증은 종종 용혈 에피소드와 일치하며 항응고제 치료 및 작은 APG 복제에도 불구하고 발생합니다. 병태 생리학 가지런 혈전증 보체계의 활성화의 결과로서 내피 장애 섬유소, 혈액 유입 미립자 및 인지질의 형성을 활성화로 인해 CD59 부족 혈소판 활성화를 논의한다. 많은 연구자들이 혈전증의 주요 예측 인자로서 D- 이량 체와 복통의 증가를 나타냅니다.

발작성 야행성 혈색소 뇨증에서 골수 실패 증후군의 병인은 분명하지 않다. 정상 골 줄기 세포 (GPI +)와 돌연변이 세포 (GPI-)는 골수에서 공존합니다. 흔히 재생 불량성 빈혈과 골수이 형성 증후군이있는 환자에서 작은 (1 % 미만) APG 클론이 있습니다.

발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증의 진단을위한 황금 표준은 APG 클론의 존재에 대한 말초 혈액 세포의 면역 표현형 검사입니다. 결론적으로이 연구는 적혈구 (CD 59 -), 과립구 (CD 16 -, CD 24 -) 및 단구 (CD 14 -)에서 APG 클론의 크기를 나타냅니다. 진단의 또 다른 방법은 FLAER (형광 라벨링 된 비활성 독소 에어로 이신)이며, GPI 단백질에 결합하여 용혈을 시작하는 형광 라벨로 라벨링 된 박테리아 독소 에어로 이신입니다. 이 방법의 장점은 한 샘플에서 모든 세포주를 테스트 할 수 있다는 것입니다. 단점은 재생 불량성 빈혈에서 관찰되는 매우 적은 양의 과립구로 테스트 할 수 없다는 것입니다.

치료는 유지 요법, 혈전증 예방, 면역 억제, 적혈구 생성 촉진, 줄기 세포 이식, 생물학적 제제로 구분할 수 있습니다. 지지 치료에는 적혈구 수혈, 엽산 보충제, 비타민 B12, 철제 제제가 포함됩니다. 발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증의 "고전적"형태를 갖는 대부분의 환자는 수혈에 의존합니다. 헤모글로빈이 소변으로 여과되기 때문에 발작성 야행성 혈색소뇨증 환자에서 심장 및 간 손상을 동반 한 혈색소 침착증은 드뭅니다. 신장의 hemosiderosis의 사례가 설명되어 있습니다.

혈전증 예방은 와파린과 저분자 헤파린에 의해 이루어지며, INR은 2.5-3.5의 수준이어야합니다. 혈전증의 위험은 APG 클론의 크기에 의존하지 않습니다.

면역 억제는 cyclosporine과 항암 작용을하는 면역 글로불린에 의해 수행됩니다. 급성 용혈 중 프레드니솔론은 단기간에 투여됩니다.

줄기 세포 이식은 완전한 치료의 기회를 제공하는 유일한 방법입니다. 불행히도, 동종 이식과 관련된 기증자 선택의 합병증 및 어려움은이 방법의 사용을 제한합니다. 동종 이식에서 발작성 야행성 헤모글로빈뇨를 가진 환자의 사망률은 40 %입니다.

2002 년 이래로 세계는 생물학적 약제 인 ekulizumab라는 약물을 사용합니다. 이 약물은 보체 시스템의 C5 성분을 차단하는 항체입니다. 이 응용의 경험은 생존율의 증가, 용혈 및 혈전증의 감소, 삶의 질 향상을 보여주었습니다.

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발작성 야행성 혈색소뇨증의 "고전적"변종의 임상 사례

환자 D, 29 세. 아침에 약점, 황색 색 상피, 어두운 소변에 대한 불만, 소변이 노란색이지만 흐리고 불쾌한 냄새가납니다. 2007 년 5 월, 어두운 소변이 처음 나타났습니다. 2007 년 9 월, 그녀는 모스크바의 혈액 연구 센터 (SSC)에서 검사를 받았다. 80 % (표준 - 0.7-1 %)로 클론 적혈구의 면역 표현형 CD55- / CD59-, gemosiderinurii 빈혈, 혈액 reticulocytosis, 고 빌리루빈 혈증 - 37 %의 혈액 (0 규범)를 검출 양성 샘플 헤마 수크로오스 샘플의 존재에 근거 간접 빌리루빈으로 발작성 야간 혈색소뇨, 보조 folievo- 철 결핍 성 빈혈로 진단되었다.

2008 년 6 월, 37 주에 부분 태반 조기 박리와 태아 저산소증의 위험과 관련하여 제왕 절개를 시행했다. 수술 후 기간은 급성 신부전, 심한 저 단백 혈증으로 인해 복잡했다. 집중 치료를 배경으로 OPN은 4 일째에 증상을 해결했으며 혈구 수가 정상으로 돌아 왔고 부종 증후군은 중단되었습니다. 일주일 후, 온도는 38-39 ° C, 약점, 오한으로 상승합니다. Metroendometritis가 진단되었습니다. 전도 된 치료는 효과가 없었고, 자궁을 튜브로 절제하는 수술이 시행되었습니다. 수술 후 기간은 담즙 정체, 세포 용해, 간엽 염증, 심한 저 단백 혈증, 혈소판 감소증의 증후로 간 기능이 약화되어 복잡했다. 초음파에 따르면 간장의 정맥과 문맥의 혈전이 진단됩니다. 항균 및 항응고제 치료, 간 보호기 도입, 프레드니솔론, FFP, EMOLT, 혈전 농축 요법의 대체 요법이 시행되었습니다.

그녀는 문맥의 혈전증과 간장의 혈관, 폐동맥의 작은 가지의 혈전증, 감염 합병증의 발생, 급증하는 복수와 관련하여 주립 과학 센터 (State Scientific Center)에 재 입원했습니다. 집약적 인 항응고제 치료, 항생제 치료로 문맥 및 간장의 부분적 재 유착을 유도하여 복수를 감소 시켰습니다. 나중에 환자에게 저 분자량 헤파린 - 클레 세 인을 장시간 주사했다.

60-65 ㎍ / L (통상 120-150 ㎍ / l)에 헤모글로빈 저하를 80 % (표준 - 0.7-1 %)로 reticulocytosis - 현재 실험실 파라미터 환자 용혈 저장된 U 5608로 LDH 레벨을 증가 / N (표준 - 125-243 U / l), 빌리루빈, 300 마이크로 몰 / ℓ (표준 - 4-20 마이크로 몰 / l). 말초 혈액의 면역 표현형 - 적혈구 클론 APG 41 %의 총 값 (표준 - 0), 과립구 - FLAER- / CD24- 97,6 % (표준 - 0) 단핵구 - FLAER- / CD14 - 99,3 % (표준 - 0) . 영구 대체 요법은 적혈구 (2-3 주입 후 2 개월), 엽산, 철 제제, 비타민 B 세정 ₁₂. 매우 높은 혈전 발생 위험이 주어지면 와파린 치료 (INR 2.5)가 수행됩니다. 환자는 ekulizumab라는 약으로 치료 계획을 세우기 위해 전국 APG 등록부에 등록됩니다.

재생 불량성 빈혈과 발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증의 임상 사례

환자 E., 22 세. 일반적인 약점, 이명, 출혈성 잇몸, 몸에 타박상, 3kg의 체중 감량, 38g의 체온 증가에 대한 불만.

질병의 발병은 점차적으로 약 1 년, 신체의 상처가 나타나기 시작했습니다. 6 개월 전 출혈하는 잇몸이 합류했고 전반적인 약점이 증가했습니다. 2012 년 4 월에 헤모글로빈이 50g / l로 감소했습니다. CRH에서 비타민 B _12로 치료 한 결과 , 철제 제제는 긍정적 인 효과를 나타내지 않았습니다. 심각한 빈혈, 헤모글로빈 - - 60g / l, 백혈구 감소증의 2.8x10 혈액 부서 RSC에서 ⁹ (정상 - 4.5-9x10 / L ⁹ / l), 혈소판 54h10 ⁹ / L (정상 - 180-320x10 ⁹ / l), 증대 LDG - 349 Е / л (표준은 125-243 ㎕ / л).

골수 흡인 생검에 따르면, 거핵구 세균의 감소. 말초 혈액의 면역 표현형 - FLAER- / CD24 - - 69,89 %, 단핵구 - FLAER- / CD14- 70,86 % APG-적혈구 클론 5.18 %의 과립의 총량.

환자는 적혈구 덩어리로 3 회 수혈 받았습니다. 현재 동종 이식 줄기 세포 이식의 가능성이나 생물학적 요법의 임명이 고려되고있다.

KSMU Kosterina Anna Valentinovna의 병원 치료부 보조. 발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증의 진단 및 치료에 대한 현대적 방법 // Practical medicine. 2012 년 12 월 8 일 (64) / 1 권

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