기사의 의료 전문가
간에서 약물의 대사
최근 리뷰 : 23.04.2024
1 단계
약물을 대사하는 주요 시스템은 간질 세포의 미세 소체 분획 (smooth endoplasmic reticulum)에 위치한다. 그것은 혼합 된 기능을 가진 모노 옥 시게나 제, 시토크롬 C- 환원 효소 및 시토크롬 P450을 포함한다. 공동 인자는 세포질에서 감소 된 NADPH이다. 약물은 그 양극성의 증가를 제공하는 히드 록산 화 또는 산화 작용을 받는다. 단계 1의 대안적인 반응은 주로 세포질에서 검출되는 알코올 탈수소 효소를 사용하여 에탄올을 아세트 알데히드로 전환시키는 것이다.
효소의 유도는 barbiturates, 알코올, 마취약, 저혈당 및 항 경련제 (griseofulvin, rifampicin, glutetimide), 페닐 부타 존 및 meprobamate에 의해 유발됩니다. 효소의 유도는 약물 치료를 시작한 후에 간에서 증가의 원인이 될 수 있습니다.
2 단계
약물 또는 그 대사 산물이 노출되는 생물학적 변형은 작은 내인성 분자와의 결합으로 구성됩니다. 그것을 제공하는 효소는 간에서 비특이적이지만 고농도에서는 효소에서 발견됩니다.
능동 수송
이 시스템은 간세포의 담즙 극에 있습니다. 운송은 에너지 소비로 수행되며 운송 된 물질의 포화도에 따라 달라집니다.
담즙이나 소변으로 배출. 약물의 생체 변형 제품은 담즙이나 소변으로 배설 될 수 있습니다. 격리 방법은 여러 가지 요인에 의해 결정되며 그 중 일부는 아직 연구되지 않았습니다. 극성이 강한 물질뿐만 아니라 접합 후 극성이 높아진 대사 산물은 담즙과 함께 변하지 않은 형태로 배설됩니다. 분자량이 200 kDa 이상인 물질도 담즙과 함께 배출됩니다. 물질의 분자량이 낮을수록 소변으로 더 많이 배출됩니다.
시토크롬 P450 시스템
Endoplasmic hepatocyte 네트워크에 위치한 hemoprotein 시스템 P450은 약물의 신진 대사를 제공합니다. 동시에 독성 대사 산물이 형성된다. P450 시스템의 적어도 50 개의 이소 효소가 확인되었으며, 더 많은 것들이 있다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 이들 각각의 효소는 별도의 유전자에 의해 암호화됩니다. 인간에서 약물의 신진 대사는 P450-I, P450-II 및 P450-III의 세 가지 계열에 속하는 사이토 크롬에 의해 제공됩니다. 시토크롬 P450의 각 분자는 기질을위한 독특한 부위를 가지고 있으며, 약물을 결합 할 수 있습니다 (그러나 전부는 아님). 각 시토크롬은 여러 가지 약물을 대사 할 수 있습니다. 이 경우, 효소의 촉매 활성의 유전 적 차이는 약물에 대한 특이성의 발달을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, P450-I I-D6 isoenzyme의 비정상적인 발현은 debrisoquine (항 부정맥제)의 대사를 악화시킨다. 동일한 효소 시스템은 대부분의 베타 차단제와 항 정신병 제에 의해 대사됩니다. Debrisoquine의 신진 대사 장애는 polymerase chain reaction (PCR)에 의해 cytochrome P450-II-D6의 돌연변이 유전자 부위를 밝혀 냄으로써 결정될 수있다. 이것은 앞으로 우리가 약물에 대한 병리학 적 반응을 예측할 수 있기를 희망합니다.
P450-II-E1 동종 효소는 파라세타몰 신진 대사의 친 전자 성 생성물의 형성에 관여한다.
Isozyme P450-III-A는 사이클로스포린뿐만 아니라 다른 약물, 특히 에리스로 마이신, 스테로이드 및 케토코나졸의 대사에 관여합니다. Isoenzyme P450-II-C의 다형성은 mephenitoin, diazepam 및 많은 다른 약의 신진 대사에 영향을 미칩니다.
[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],
효소 유도 및 약물 상호 작용
유도 결과 시토크롬 P450 시스템의 효소 함유량이 증가하면 독성 대사 산물 생성이 증가합니다. 이식 된 간에서 P450 시스템의 효소의 발현 및 페노바르비탈에 의한 유도는 간막이의 위치 또는 사인 곡선의 상태와 상관없이 간세포에서 유지된다는 것이 밝혀졌다.
2 개의 활성 약물이 효소의 하나의 결합 자리를 놓고 경쟁 할 때, 친화도가 낮은 약물의 신진 대사가 느려지고 지속 시간이 길어집니다.
에탄올은 P450-II-E1의 합성을 유도하여 파라세타몰의 독성을 증가시킵니다. 파라세타몰의 독성도 이소니아지드 (isoniazid)와 함께 증가하고 있으며, 이는 또한 P450-II-E1의 합성을 유도합니다.
Rifampicin과 스테로이드는 P450-III-A 대사성 사이클로스포린을 유도합니다. 이것은 이러한 약물과 함께 복용했을 때 혈액 내 cyclosporine 수치의 감소를 설명합니다. 사이클로스포린, FK506, 에리스로 마이신 및 케토코나졸은 P450-III-A 동종 효소의 결합 부위를 놓고 경쟁하기 때문에 이러한 약물 투여로 인해 사이클로스포린 농도가 증가합니다.
Omeprazole은 P450-IA를 유도합니다. 이 isoenzyme은 procarcinogens, 발암 물질 및 많은 의약 물질의 생체 변형에 중요한 역할을합니다. 아마도 omeprazole을 복용하면 종양이 발생할 위험이 높아집니다.
앞으로 P450 프로파일을 확인하고 부작용 위험이 높은 개인을 확인하는 것이 가능할 것입니다. P450 프로파일을 수정하기 위해 선택적 억제제 또는 유도 제가 사용될 수 있습니다.
면역 간 독성
대사 물은 간세포의 단백질에 대한 합텐으로 면역 손상을 일으킬 수 있습니다. P450 시스템의 효소가이 과정에 참여할 수 있습니다. 간세포의 멤브레인에는 몇 가지 이소 효소 P450이 있으며, 유도로 인해 특정 항체가 형성되고 간세포에 면역 손상을 일으킬 수 있습니다.
할로 탄에 의해 유발 된 간염에서,이 약물에 의해 손상된 간 단백질 미세 소체에 대한 항체가 환자의 혈청에서 검출됩니다.
이뇨제와 티에 닐 애시드에 대한 특이성은 간 및 신장 미세 소체 (anti-LKM II)와 상호 작용하는자가 항체의 출현과 동반된다. 이 항체가 지시되는 항원은 또한 티에 닐 산의 대사에 관여하는 P450-II-C 계열에 속한다.