골관절염의 발병 기전에서 관절 연골 및 성장 인자의 치료

생명 공학의 발전과 함께, 특히 복제 기술, 최근 집중적 인 단백 동화 요인이 중요한 성장 인자의 목록을 보충하지만, 병인에 전적으로 명확한 역할 골관절염의.

아래에 설명 될 성장 인자의 첫 번째 그룹은 IGF입니다. 그들은 혈청에서 대량으로 발견되며 인슐린과 공통된 여러 가지 특성을 가지고 있습니다. IGF-2는 발달 단계의 배아 단계에서 더 특징이있는 반면, IGF-1은 성인에서 가장 대표적인 집단이다. 이 그룹의 두 대표는 I 형 IGF 수용체에 결합하여 행동합니다. 이 연골 세포에 의해 가능한 stimulirvovat의 프로테오글리칸 합성하고 현저 관절 연골의 이화 과정을 억제 - IGF-2의 기능을 알 수없는 경우, IGF-1의 값이 결정되었다. IGF-1은 혈청과 활액에 존재하는 연골 세포에 의한 프로테오글리칸의 합성을위한 주요 동화 작용 자극이다. IGF-1은 체외 수정 콜레라 혈증 모델의 실험 모델에서 연골 세포의 배양에 중요한 요소이다 . IGF-1은 혈장에서 활액으로 들어가는 것이 좋습니다. 정상 연골 세포는 IGF-1과 IGF-2의 발현이 골관절염 환자의 활막과 연골에서 발견된다. 정상 연골에서 IGF-1은 세포 분열 특이성이 없지만, 손상된 기질에서 세포의 증식을 자극 할 수있어 회복 과정에 참여할 수 있습니다.

배상을 자극하고 관절 연골 저하를 억제하는 생물학적 활성 물질

• 인슐린
• 감마 - 인터페론
• 성장 호르몬, 안드로겐
• Somatomedins (IPF-1과 -2)
• TGF-β (조직 성장 인자)
• 혈소판에서 유래 된 성장 인자
• 섬유 아세포의 주요 성장 인자
• EGF
• Il-1 수용체 길항제
• TNF-α 결합 단백질
• metalloproteases의 조직 억제 물
• ₂ -makrogloʙulin
• 알파 항 트립신
• 벼룩, makroglobulin
• Pg- 안티 모니 토 립신

IGF-1 및 IGF-2의 작용은 연골 세포에 의해 생성되는 다양한 IGF- 결합 단백질 (IGF-SB)에 의해 조절된다. IGF-SB는 운반체 역할을 할 수 있으며 IGF 활동을 차단할 수 있습니다. 퇴행성 관절염 환자의 관절 연골에서 격리되면 과도한 양의 IGF-SB가 생성되어 IGF의 영향을 차단합니다. J. - 마텔의 Pelletier 등 (1998)은 보여 주었다 골관절염 연골 증가에 IGF-1의 합성이 약간 IGF-1 자극에 반응 연골 않는다. 이 현상은 IGF-SB 수준의 증가와 (적어도 부분적으로) 연관되어 있음이 밝혀졌습니다. IGF-SB는 IGF에 대해 높은 친 화성을 가지며 그 활성의 중요한 생체 조절 자입니다. 현재까지 7 가지 유형의 IGF-SB가 연구되어 왔으며 IGF-SB-3 및 IGF-SB-4 조절의 장애는 골관절염에서 중요한 역할을합니다.

연골 세포에 다른 효과를 나타내는 성장 인자의 또 다른 카테고리에는 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF), FGF 및 TGF- 베타가 포함된다. 이러한 요인들은 연골 세포에 의해서뿐만 아니라 활성화 된 활액막에 의해서도 생성됩니다. FGF는 관절 연골의 농도와 상태에 따라 단백 동화 작용과 이화 작용이 있습니다. PDGF는 명백한 분열 유발 성질이 아니라 관절 연골의 VKM 항상성 유지에 참여합니다. 이러한 성장 인자에 대해, 프로테오글리칸의 합성을 향상시키고 그 분해를 감소시키는 능력은 공지되어있다.

TGF-β는 골관절염의 발병 기전에서 그 역할을 연구하는 측면에서 특히 중요합니다. 그는 큰 TGF 수퍼 패밀리의 구성원으로 BMP (bone morphogenetic proteins)의 새로 발견 된 성장 인자와 공통된 기능 및 신호 전달 특성을 가지고 있습니다.

TGF 베타 -다면 발현 인자 : 한편으로는 면역 억제 특성을 갖고, 다른쪽에 -이 주 화성 인자 및 섬유 아세포 증식의 강력한 자극제이다. TGF-beta의 독특한 성질은 다른 세포의 효소 방출을 억제하고 효소 억제제 (예 : TIMP)의 생산을 상당히 증가시키는 능력입니다. TGF-β는 염증으로 인한 조직 손상의 중요한 조절 인자로 간주됩니다. 따라서 관절 연골의 조직에서 TGF-beta는 연골 세포에 의한 매트릭스 생산을 촉진합니다. 특히이 요인을 사전 노출 한 후에는 더욱 그렇습니다. 정상 연골은 TGF-β에 둔감합니다. OA 환자의 경우, TGF-P는 관절 연골에서 아그 리칸 (aggrecan)과 작은 프로테오글리칸 (proteoglycans)의 생성을 자극합니다.

TGF- 베타는 많은 세포, 특히 연골 세포에 의해 생성됩니다. 이 단백질은 잠복과 관련된 단백질 (BAL)과 관련된 잠복 된 형태로 방출됩니다. 이 단백질과의 해리는 염증 조직에서 대량 생산되는 프로테아제에 의해 수행됩니다. 활성화 된 세포에 의해 생성되는 TGF-β와는 별도로,이 인자의 잠재 성 형태는 국소적인 손상 후 조직에서 TGF-β의 반응성의 중요한 요소이다. 상당한 양의 TGF-β는 골관절염에 의해 영향을받는 관절의 활액, 활막 및 연골에 함유되어있다. 염증 침윤이있는 조직의 손상 부위에서 TNF 및 IL-1의 동시 발현이 검출되는 반면, 섬유증 현상이있는 영역에서는 TGF-β의 발현 만이 검출된다.

골관절염 환자에서 얻은 연골 세포 배양 물을 TGF-beta로 배양하면 이들 세포에 의한 proteoglycans의 합성이 크게 증가합니다. 정상적인 연골 세포의 TGF- 베타의 자극은 항온 배양 일 후에 만 프로테오글리칸의 합성을 증가시킨다. 아마도이 필요한 시간이 (: 새로 형성된 프로테오글리칸 단지 연골 프로테오글리칸의 주위에 위치하는 소위 구획화을 변경하는 예) TGF 베타의 영향하에 세포의 표현형을 변경한다.

성장 인자, 특히 TGF-β의 합성 활성화는 신장 및 간 섬유증의 병인, 상처 치유 중 흉터 형성에서 중요한 연결 고리임을 알 수있다. 체외 에서 연골 세포에 대한 부하의 증가는 팔다리 고정 후 proteoglycans의 합성 감소가 TGF - 베타에 의해 균등 수있는 반면, TGF - 베타의 과다 생산을 초래합니다. TGF-β는 부하의 변화에 적응하는 메커니즘으로서 관절의 가장자리 영역에서 골 형성을 유도한다. IL-1은 관절 손상에 대한 반응으로 synovia에서 적당한 염증 과정을 일으키며 과도한 양을 생성하는 변형 된 표현형을 가진 연골 세포의 형성을 촉진합니다.

은 "물결 테두리"영역에서 인간의 골관절염의 특징 골극의 형성 및 프로테오글리칸의 상당한 손실 - 고농도 재조합 TGF 베타 반복적 로컬 주입 마우스 C57B1 라인 골관절염가 개발되었다.

연골을 변경하는 것으로 알려져 과잉 TGF 베타를 이해하기 위해서는, TGF-P의 노광 연골 변화 서브 합성 프로테오글리칸 및 ECM 성분의 정규 적분 위반의 특성 표현형을 유도함을 유의해야한다. 그리고, IGF-1, TGF 베타는 알긴산에서 배양함으로써 연골 프로테오글리칸의 합성을 자극하지만, 후자는 소위 구획화 프로테오글리칸을 유도한다. 또한, 이는 TGF 베타가 콜라게나 제 -3 (MMP-13)이 반대로 파괴 프로테아제의 방출을 감소시키는 요인으로 TGF 베타의 일반적인 개념에서 발산 활성화 연골에서 강화하였습니다. TGF-β에 의해 유발 된 MMP-13의 합성이 OA의 발병 기전에 관여하는지 여부는 알려지지 않았지만. TGF 베타뿐만 아니라이 프로테오글리칸 합성을 촉진하고, 또한 강성을 증가시키고 관절 운동의 범위를 감소 인대 및 건에서의 성막에 기여한다.

CIP는 TGF-beta 수퍼 패밀리의 구성원입니다. 그들 중 일부 (CML-2, CML-7 및 CMS-9)는 연골 세포에 의한 프로테오글리칸의 합성을 자극하는 성질을 가지고있다. CMPs는 세포 표면의 특정 수용체에 결합함으로써 그 효과를 나타냅니다. TGF-β와 CMS의 신호 경로는 다소 다릅니다. TGF- 베타와 마찬가지로, CMP로부터의 신호는 세린 / 트레오닌 키나아제 타입 I 및 II 수용체 복합체를 통해 전달된다. 이 복합체에서 II 형 수용체는 트랜스 - 인산화되어 Type I 수용체를 활성화 시키며,이 수용체는 Smad라고 불리는 신호 분자에 신호를 전달합니다. Smad 신호를 수신 한 후 신속하게 인산화됩니다. Smad-1, -5 및 -8은 TGF-β 신호 전달 경로에서 CMP 및 Smd-2 및 Smad-3의 신호 경로에서 인산화된다는 것이 현재 알려져있다. Smad라는 이름은 Smad-4와 관련이 있으며 Smad-4는 TGF-beta superfamily의 모든 대표자의 신호 전달 경로에 공통적으로 사용됩니다. 이 사실은 TGF- 베타 수퍼 패밀리 구성원의 교차 기능의 존재뿐만 아니라 공통 구성 요소에 대한 경쟁에 의한 TGF-β 및 CMS 신호 전달 경로의 상호 저해 현상을 설명합니다. 얼마 전에 Smad-6과 -7로 대표되는 Smad 단백질의 다른 종류가 확인되었습니다. 이들 분자는 TGF-β 및 CML의 신호 전달 경로의 조절 인자로서 작용한다.

오랫동안위원회에 자극 효과, 관절 연골의 기능을 조절에서의 역할에 대한 알려져있다 프로테오글리칸의 합성으로 인해 ILC 세포가 석회화 및 뼈 형성을 촉진의 탈분화를 유도하는 잘 알려진 기능에 논쟁의 여지가 있다는 사실에도 불구하고. M. 에노모토-모토 동료 (1998)은 ILC ILC 유형 II 수용체와의 상호 작용이 연골 세포 및 증식 및 비후의 제어의 표현형 분화를 유지하기 위해 필요하다는 것을 보여 주었다. LZ 선원 등 (1996)에 따르면, ILC-2 비대를 초래하지 않고, 4 주간 배양 연골 세포 표현형을 지원한다. KMP-7 (골 형성 단백질 -1과 동일)은 알긴산 배양 연골 긴 성숙한 연골 세포 표현형을 지원한다.

쥐의 무릎 관절에 KMP-2와 -9가 도입 됨으로써 proteoglycans의 합성이 300 % 증가하였으며 TGF-beta보다 유의하게 많은 증가를 보였다. 그러나 자극 효과는 일시적인 것으로 밝혀졌고, 며칠 후 합성 수준은 원래의 수준으로 되돌아갔습니다. TGF-beta는 proteoglycan 합성의 더 긴 자극을 야기 시켰는데, 이는 아마 TGF-beta의자가 유도와이 인자에 대한 연골 세포의 민감성 때문이다.

TGF 베타가 작용 않은 결과로 간주 될 수 hondrofitov 형성 할 책임이 KMP-2는 또한 hondrofitov 형성을 촉진하지만, 다른 관절 가장자리 부분 (주로 성장판에서).

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연골 형태 형성 단백질

연골 형태 형성 단백질 (XMP-1 및 -2)은 사지 발달 동안 연골 조직의 형성에 필요한 superfamily TGF-beta의 또 다른 대표적인 요소입니다. HMP-1의 유전자 돌연변이는 연골 형성 장애를 일으 킵니다. 아마도 KMP는보다 선택적이며 연골 지향적 인 프로필을 가지고있을 것입니다. TGF-β와 CML이 연골 세포를 자극 할 수 있다는 사실에도 불구하고 많은 다른 세포에 작용할 수 있으므로 연골 수복을위한 사용은 부작용을 동반 할 수 있습니다. 두 유형의 CMP는 골관절염에 의해 영향을받는 건강한 관절의 연골에서 발견되며, 정상적인 표현형을지지하는 효소 분해 후 관절 연골의 ECM을 치료하는 데 기여합니다.

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성장 인자의 상승 작용

하나의 성장 인자는 다른 성장 인자뿐만 아니라 그 자체를 유도 할 수 있으며,이 상호 작용은 미세하게 조절됩니다. 예를 들어, 다른 성장 인자와 함께 FGF는 외상성 결함 후 관절 연골의보다 효과적인 치료를 제공합니다. TGF-β와 함께 IGF-1 은 체외에서 배양 될 때 연골 세포의 정상적인 표현형을 유의하게 유도한다 . TGF-β가 IGF-1 및 IGF-SB의 생성을 방해하고 IGF-1 수용체를 탈 인산화시킴으로써 IGF-1의 결합을 자극한다는 것이 입증되었다. 손상되지 않은 마우스 연골에서는 IGF-1과 많은 성장 인자의 상승 작용이 관찰되었다. 그러나, IGF-1에서 연골 세포의 온화한 반응은 다른 성장 인자와 함께 사용하여 평준화 될 수 없다.

근육 강화 및 파괴성 사이토 카인의 상호 작용

성장 인자는 IL-1과 복잡한 상호 작용을 나타낸다. 예를 들어, FRF에서 연골 세포의 사전 노출은 IL-1에 노출 된 후 프로테아제의 방출을 증가시킨다. 이것은 아마도 IL-1 수용체의 발현 증가 때문입니다. PDGF는 프로테아제 IL-1 의존성 방출을 자극하지만, 프로테오글리칸 합성 IL - 1 - 매개 저해를 감소시킨다. 이것은 일부 성장 인자가 동시에 연골 수복 과정을 자극하고 파괴에 기여할 수 있음을 의미합니다. 관절 연골, 즉 같은 IGF-1, TGF-P와 같은 기타 성장 인자가 관절 행렬의 합성을 자극하고 억제하는 IL-1 매개 저하 그들의 활동은 조직 복구와 관련이 있습니다. 이러한 상호 작용은 연골 세포 IL-1의 사전 노출에 의존하지 않는다. 흥미롭게도, IL-1, TGF 베타의 동력학은 다른 효과 일 수있다 : 관절 연골의 파괴를 억제하는 TGF 베타의 능력이 TIMP mRNA가 느린 동작으로 감소된다. 반면에 TGF-β가없는 경우에는 hNOC와 N0의 수준이 증가한다. 우리는 프로테오글리칸 파괴와 비교하여 TGF 베타로 합성 proteglikanov의 IL-1- 의존적 억제를 훨씬 강한 저항을 관찰하는 이유 연골하여 프로테오글리칸 합성에 IL-1의 NO 의존적 억제 효과를 감안하면 설명 할 생체있다.

자극 잠재력 : 관절 내 IL-1을 주입하고, 성장 인자 TGF 베타 크게 ILC-2는 상쇄 할 수없는 반면, 관절 연골의 프로테오글리칸 합성 IL - 1 - 매개 저해를 길항하는 것으로 입증 된 생쥐의 연구에서 고농축 CMP-2의 조건 하에서도 IL-1을 억제 하였다. IL-1이없는 경우 CML-2가 TGF-β보다 훨씬 더 집중적으로 proteoglycans의 합성을 촉진한다는 것이 주목할 만하다.

Proteoglycans의 합성에 영향을주는 것 외에도, TGF-beta는 IL-1에 의해 유도 된 연골 내의 proteoglycan 함량의 감소에도 유의미한 영향을 미친다. 아마도 IL-1과 TGF-beta의 상대적 농도에 따라 proteoglycans의 함량은 감소하거나 증가 할 것입니다. 흥미롭게도 IL-1과 TGF-β의 상반 작용은 연골의 두께에서 관찰되었지만 접합 표면의 가장자리에서 연골 세포 근처에는 그러한 현상이 없었다. Chondroblasts 프로테오글리칸 침착의 발달을 초래 골막에서 연골 세포에 영향을 TGF (3에 의해 유도 된 교육 hondrofitov. IL-1에 명백하게 구분하지 etihondroblasty.

HL Glansbeek 등 (1998) 관절염 쥐 zimozanindutsirovannym 발 관절 프로테오글리칸의 합성의 억제를 방해 TGF 베타 - 2 ILC의 능력을 조사 (즉, IL-1 유도 된 염증의 "순수한"모델). ILC-2는 거의없는 CounterACT와이 IL-1 공정 의존성이었다 반면, TGF 베타의 관절 내 투여는 크게 염증에 의해 유발 된 프로테오글리칸 합성의 억제를 상쇄. 시험 동물의 무릎에서 TGF-P의 반복 주사는 크게, 연골 세포에 의해 프로테오글리칸 합성을 자극 기존 연골의 프로테오글리칸의 보존 위축성 염증에 기여하지만, 염증 과정을 억제하지 않습니다.

동물의 관절염의 실험 모델을 사용 proteoglikansinteziruyuschey에 연골 기능을 연구 할 때 항상 높은 수준 및 합성의 상당한 억제를 관찰되는 염증성 모델 (IL-1 -zavisimyyprotsess) 달리 OAB의 초기 단계에서의 프로테오글리칸 합성을 자극을 주목했다. 성장 인자를 포함한 신진 대사 인자의 증가 된 활성은 관절염에서 관찰되는, 예컨대 IL-1 억제제로서 사이토 카인의 작용을 제거한다. 성장 인자 중에서 가장 중요한 것은 TGF-beta이다. CIC-2는이 과정에서 중요한 역할을하지는 않을 것입니다. IGF-1의 프로테오글리칸 합성을 촉진 할 수 있지만 , 시험 관내 환경에서 생체 내에서 IGF-1의 로컬 애플리케이션이 관찰되지 않은 특성이다. 아마도 이것은이 성장 인자의 내생 수준이 최적이라는 사실 때문입니다. 관절염 증상의 후반부에서 아마도 IL-1의 지배적 효과를 상쇄 인해 낮은 활동 성장 인자의 실패, 프로테오글리칸 합성의 억제를 보인다.

마우스에서 성장 인자의 발현을 분석 한 자발 골관절염 STR / ORT 라인 손상된 연골에서 TGF-P 및 IL-1의 증가 된 mRNA 수준을 보였다. 잠재적 인 형태에서 TGF - 베타의 활성화가 조직 복구의 중요한 요소임을 유의해야합니다. TGF 베타의 역할을 이해하는 것은 연구의 결과는 ACL 라인 토끼에서 TGF 베타 수용체 타입 II의 발현을 복잡하게한다. 관절염의 유도는 TGF 베타의 함수 신호의 부재를 나타내는, 이들 수용체의 수준을 감소하는 것으로 직후. 흥미롭게도, 부족 수용체 TGF 베타 11 형 마우스 spontannogoosteoartroza 징후는 연골 수리 및 골관절염 개발의 악화 TGF 베타의 기능을 신호의 중요한 역할을 나타내는 감지된다.

류마티스 관절염이나 골관절염 환자의 관절에서 절대 성장 인자 함량은 이러한 질병의 발병 기전에서의 가능한 역할을 나타내는 수 있습니다. 그러나, 골관절염 및 류마티스 관절염의 관절이 성장 인자의 높은 농도를 가지고 있다는 사실에도 불구하고, 두 질환에서 분해 및 수리의 성격이 완전히 다르다. 아직 미확인 요인 관절 조직 (예를 들면, 연골 세포의 특정 수용체의 발현은 표면, 가용성 수용체 결합 단백질, 또는 불균형의 열화 수리 판정 연구되고 이러한 질병 또는 현상의 다른 측면의 발병에 중요한 역할을 같이 다른있을 수있다 단백 동화 및 파괴 요인).