리보무스틴

벤다무스틴 염산염은 이관능성 알킬화 활성을 갖는 알킬화 항암제입니다.

적응증 리보무스틴

• 플루다라빈과의 병용 요법이 부적절한 경우 만성 림프구성 백혈병(비넷 단계 B 및 C)에 대한 1차 요법.
• 리툭시맙 또는 리툭시맙 함유 치료 기간 중 또는 이후 6개월 동안 질병이 진행된 무통성 비호지킨 림프종에 대한 단독 요법. 65세로 줄기세포 이식이 부적절하고 탈리도마이드 또는 보르테조밉을 사용하여 진단 당시 임상적 신경병증이 있는 자.

릴리스 양식

1 바이알에는 벤다무스틴 염산염 25mg 또는 100mg이 들어 있습니다.

부형제: 만니톨(E 421).

주입용 용액 제조를 위한 농축액 제조용 분말.

주요 물리화학적 특성: 미정질 색상의 백색 분말.

약력학

벤다무스틴 염산염의 항종양 및 세포독성 효과는 주로 알킬화로 인한 단일 가닥 및 이중 가닥 DNA 분자의 교차 결합 형성에 기인합니다. 결과적으로 DNA의 매트릭스 기능과 합성이 손상됩니다.

벤다무스틴 염산염의 항종양 효과 는 다양한 종양 세포주(유방암, 비소세포 및 소세포 폐암, 난소암 및 다양한 유형의 백혈병)에 대한 수많은 시험관 내 연구와 선상 세포의 다양한 실험 모델에 대한 생체 내 연구 에서 확인되었습니다. 종양, 육종, 림프종, 백혈병 및 소세포 폐암).

벤다무스틴 염산염의 활성 프로파일은 인간 종양 세포에서 명백했으며 다른 알킬화제의 활성 프로파일과 달랐습니다.

벤다무스틴 염산염은 다양한 저항 메커니즘을 가진 인간 종양 세포주에서 교차 저항을 나타내지 않거나 약간만 나타납니다. 이는 적어도 부분적으로 다른 알킬화제에 비해 오래 지속되는 DNA와의 상호 작용 때문입니다. 또한, 임상 연구에 따르면 벤다무스틴과 안트라사이클린, 알킬화제 또는 리툭시맙 사이에는 완전한 교차 내성이 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 적은 수의 PA

약동학

분포

체표면적 120 mg/m 2 의 용량으로 벤다무스틴을 30분간 정맥 주입한 후 1단계(t 1/2 ) 의 반감기 는 28.2분이었습니다. 30분 동안 약물을 정맥 주입한 후 중앙 분포 용적은 19.3L였습니다. 평형 상태에서 약물을 볼루스 투여한 후 분포 용적은 15.8~20.5L였습니다.

활성 물질의 95% 이상이 혈장 단백질(주로 알부민)과 결합합니다.

대사

벤다무스틴 염산염은 주로 간에서 대사됩니다. 벤다무스틴 염산염이 신체에서 배설되는 주요 경로는 가수분해되어 모노하이드록시벤다무스틴과 디하이드록시벤다무스틴을 형성하는 것입니다. 시토크롬 P450 동종효소 CYP 1A2는 간에서 N-데스메틸벤다무스틴과 대사물질 감마-하이드록시벤다무스틴의 형성에 관여합니다.벤다무스틴의 다른 중요한 경로 대사에는 글루타티온 결합이 포함됩니다. 시험관 내에서 벤다무스틴은 CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 및 CYP ZA4를 억제하지 않습니다.

배설

12명의 피험자에게 120 mg/m 2 의 용량으로 약물을 30분간 주입한 후 평균 총 청소율은 639.4 mL/min이었습니다. 투여된 용량의 약 20%가 24시간 이내에 소변으로 배설되었습니다.

소변으로 배설되는 변하지 않은 벤다무스틴과 그 대사산물은 다음과 같이 감소하는 순서로 분포됩니다: 모노하이드록시벤다무스틴 > 벤다무스틴 > 디하이드록시벤다무스틴 > 산화된 대사산물 > N-데스메틸벤다무스틴.

극성 대사산물은 주로 담즙으로 배설됩니다.

간 기능 장애의 약동학

30~70%의 종양/전이성 장기 침범이 있고 간 기능이 약간 감소(혈청 빌리루빈 < 1.2mg/dL)한 환자는 정상적인 간 및 신장 기능이 있는 환자에 비해 값에 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 벤다무스틴 최대 혈장 농도(C mah ), 최대 혈중 농도에 도달하는 시간(t mah ), 약동학 곡선 아래 면적(AUC), 베타기 반감기(t 1/2β ), 분포 용적, 제거 및 배설.

신장 기능 장애의 약동학

간 및 신장 기능이 정상인 환자와 비교하여 크레아티닌 청소율이 10 mL/min 이상인 환자(투석 중인 환자 포함) 에서는 베타 단계(t 1/2β ), 분포량 및 배설 에서 유의미한 차이가 없었습니다 .

노인 환자

약동학 연구에는 최대 84세의 환자가 포함되었습니다. Bic 인자는 벤다무스틴 염산염의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않습니다.

투약 및 투여

30~60분에 걸쳐 투여하도록 설계되었습니다.

리보무스틴은 항종양 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에서만 사용됩니다. 약물 치료 중에는 사용 지침을 엄격히 준수해야합니다.

골수 기능의 억제는 화학요법의 혈액학적 독성 증가와 관련이 있습니다. 말초 혈액 백혈구 수가 <3×109 / L 및/또는 혈소판 수가 <75×109 / L 인 경우 약물 치료를 시작해서는 안 됩니다 ("금기 사항" 섹션 참조).

만성림프구성백혈병의 단독요법

리보무스틴은 코스 1일과 2일에 100 mg/m 2 의 용량으로 투여됩니다. 이 과정은 4주마다 반복됩니다.

리툭시맙에 불응성인 무통성 비호지킨 림프종의 단독요법.

리보무스틴은 코스 1일과 2일에 120 mg/m 2 의 용량으로 투여됩니다. 이 과정은 3주마다 반복됩니다.

다발성 골수종

리보무스틴은 코스 1일과 2일에 120-150 mg/m 2 의 용량으로 사용되며, 프레드니솔론과 함께 코스 1일부터 4일까지 매일 60 mg/m 2 의 용량으로 정맥 내 또는 경구로 사용됩니다. 이 과정은 4주마다 반복됩니다.

말초혈액 백혈구 수가 <3×109 / L 및/또는 혈소판 수가 <75×109 / L 인 경우 약물 치료를 중단해야 합니다. 백혈구 수가 >4×109 / L 및 혈소판 수로 증가하면 치료를 계속할 수 있습니다. >100×109 /L.

백혈구, 호중구 및 혈소판의 감소는 일반적으로 14-20일에 관찰되고 회복은 3-5주 후에 관찰됩니다. 치료 중에는 혈구 수치를 모니터링하는 것이 좋습니다("사용 특성" 섹션 참조).

비혈액학적 독성의 경우, 용량 감소는 치료 초기 과정 동안 일반적인 독성 기준의 악화를 기준으로 해야 합니다. 일반 독성 기준 3급에서는 용량을 50% 감량하고, 일반 독성 기준 4급에서는 투여를 중단하는 것이 권장된다.

필요한 경우 치료 1일차와 2일차에 개별적으로 용량 감량을 실시해야 합니다.

간 기능이 손상된 환자에게 사용

약동학 데이터에 따르면 간 기능이 중등도로 저하된 환자(혈청 빌리루빈 수치 < 1.2 mg/dL)에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다.

중등도 간 장애(혈청 빌리루빈 수치 1.2~3mg/dL) 환자에게는 용량을 30% 감량하는 것이 권장됩니다. 중증 간 장애(혈청 빌리루빈 수치 > 3 mg/dL) 환자에게 사용할 수 있는 데이터는 없습니다(금기 사항 참조).

신장 기능이 손상된 환자에게 사용

약동학 데이터에 따르면 크레아티닌 청소율이 10mL/분을 초과하는 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신장애 환자에 대한 사용 경험이 제한적입니다.

주입용 용액 준비에 대한 권장 사항.

용액 조제 시 의료진의 호흡기, 피부, 점막을 보호해야 한다(장갑 및 보호복 착용). 피부 및 점막에 접촉한 경우에는 비누와 물로 씻어야 하며, 눈에 접촉한 경우에는 생리식염수로 씻어내십시오. 가능하다면 방수 흡수 표면을 갖춘 일회용 특수 보호 장비를 사용하는 것이 좋습니다. 임산부는 세포증식억제제를 희석해서는 안 됩니다.

용액을 제조하기 위해, 리보무스틴 바이알의 내용물을 아래와 같이 주사용수에 용해시킵니다:

• 벤다무스틴염산염 25mg이 들어있는 바이알에 주사용수 10ml를 첨가한 후 바이알을 흔든다.
• 벤다무스틴염산염 100mg을 담은 바이알에 주사용수 40ml를 넣고 흔들어 섞는다.

투명한 용액을 얻은 후(보통 5~10분 후) 즉시 이 약의 총 용량을 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석하고, 최종 용액량은 약 500ml가 되어야 한다.

리보무스틴은 0.9% 염화나트륨 용액으로만 희석할 수 있습니다. 다른 주사 용액을 사용해서는 안 됩니다.

무균요법의 규칙을 준수해야 합니다.

어린이들

리보무스틴은 약물의 효능과 안전성에 대한 데이터가 부족하여 어린이에게는 사용되지 않습니다.

금기 사항

벤다무스틴 염산염 및/또는 만니톨에 대한 과민증; 모유수유 기간; 중증 간부전(빌리루빈 수치 > 3.0 mg/dL); 황달; 심각한 골수 억제 및 혈액 내 형태 요소 수의 현저한 변화(백혈구 수가 <3×109 /L 및/또는 혈소판 <75×109 /L까지 감소); 치료 전 30일 이내에 외과적 개입; 감염, 특히 백혈구감소증을 동반하는 감염; 황열병 예방접종 기간

부작용 리보무스틴

벤다무스틴염산염의 가장 흔한 이상반응은 혈액학적 이상반응(백혈구 감소증, 혈소판 감소증), 피부 독성(알레르기 반응), 체질 증상(발열), 위장관 증상(오심, 구토) 등이다.

MedDRA에 의한 클래스 /syste-ma /조직	매우 자주. ≥ 1/10	종종 ≥ 1/100 ~ < 1/10	드물게 ≥ 1/1000 1/100 미만	드물게 ≥ 1/10,000 ~ < 1/1000	매우 드물다 < 1/10000	빈도를 알 수 없음(이용 가능한 데이터로 추정할 수 없음)
감염 및 침입	NOS 감염. 기회 감염(예: 대상포진, 거대세포바이러스, B형 간염) 포함		폐낭성 폐렴	부패	원발성 비정형 폐렴
dobro-의 새로운 형성 질적, 악성		종양 용해 증후군	골수이형성증후군, 급성골수성백혈병
혈액 및 림프계	백혈구감소증 NOS*, 혈소판감소증, 림프감소증	출혈, 빈혈, 호중구감소증	범혈구감소증	패배시키다 골수	용혈
면역 체계		NOS 과민반응 *		아나필락시스 반응, 아나필락시양 반응	아나필락시스 쇼크
신경계	두통	불명증, 현기증		졸음, 무성증	미각 장애, 감각이상, 말초 감각 신경병증, 항콜린성 증후군, 신경 장애, 운동실조, 뇌염
심장쪽에		심계항진, 협심증, 부정맥 등 심장 기능 장애	심낭삼출, 심근경색, 심부전		빈맥	심방세동
혈관		저혈압, 고혈압.		급성 순환- 혈관 부전	정맥염
호흡계, 흉부 및 종격동 기관.		폐 기능 장애			폐 섬유증
위장관 장애	메스꺼움, 블루- 샤프트	설사, 변비, 구내염			출혈성 식도염, 위장 출혈.
피부 및 피하 조직		탈모증, 피부질환 에.		홍반, 피부염, 소양증, 반점-병변발진, 다한증		스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해증, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS 증후군)*
생식 기관 및 유선의 장애		무월경			불모
간담도 장애						간부전
일반 장애, 투여 부위의 장애	점막의 염증, 약점, 발열.	통증, 발열, 탈수, 거식증.			다기관 장애
실험실 테스트	헤모글로빈 감소, 크레아티닌 및 요소 증가	알라닌 아미노전이효소의 상승/ 아스파르테이트-아미노-트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제, 빌리루빈 수치, 저칼륨혈증
신장 및 비뇨생식기 장애						신부전

NOS - 달리 지정되지 않음.

* 리툭시맙과의 병용요법.

두드러기에 대한 단독 보고가 있었습니다. 국소 자극 및 혈전정맥염; 우발적인 용기 외 투여 후 연조직 괴사; 범혈구감소증; B형 간염 바이러스 재활성화; 종양 용해 증후군 및 아나필락시스.

골수이형성증후군 및 급성 골수성 백혈병의 위험은 알킬화제(벤다무스틴 포함)를 투여받는 환자에서 증가합니다. 2차 종양의 발생은 화학요법이 중단된 후 몇 년 후에 발생할 수 있습니다.

과다 복용

최대 허용 용량은 3주마다 1회 리보무스틴을 30분간 주입하는 280 mg/m 2 였습니다.

2등급 독성에 대한 일반 기준에 해당하는 심장 사건은 허혈성 ECG 변화로 나타났으며 경계선 용량 관련으로 평가되었습니다.

3주마다 과정의 1일과 2일에 리보무스틴을 30분간 주입한 추가 연구에서 최대 허용 용량은 180mg/m 2 였습니다. 용량 제한 독성은 4등급 혈소판 감소증이었습니다. 심장 독성은 이 치료 요법에서 용량 제한 독성이 아니었습니다.

과다 복용의 경우 부작용 발현이 증가할 수 있습니다.

치료 조치

특별한 해독제는 없습니다. 혈액학적 부작용을 교정하기 위해서는 골수이식 및 수혈요법(혈소판, 적혈구괴)이나 혈액성장인자의 사용이 필요할 수 있습니다. 벤다무스틴 염산염 또는 그 대사산물은 투석 중에 미미하게 제거됩니다.

다른 약과의 상호 작용

생체 내 연구는 수행되지 않았습니다.

골수억제제와 리보무스틴을 병용하는 경우, 골수에 영향을 미치는 리보무스틴 및/또는 약물의 효과가 강화될 수 있습니다. 환자의 전반적인 상태를 약화시키거나 골수 기능을 억제하는 치료법을 투여하면 리보무스틴의 독성 효과가 증가할 수 있습니다.

사이클로스포린 또는 타크로리무스와 리보무스틴을 병용하면 림프 증식 위험과 함께 상당한 면역억제를 초래할 수 있습니다.

세포증식억제제는 생백신을 접종한 후 항체 생성을 감소시키고 치명적일 수 있는 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다. 기저 질환으로 인해 면역 체계가 약화된 환자의 경우 위험이 증가합니다.

벤다무스틴은 시토크롬 P450의 CYP 1A2 동종효소에 의해 대사됩니다(약동학 섹션 참조). 따라서 플루복사민, 시프로플록사신, 아시클로비르, 시메티딘과 같은 CYP 1A2 억제제와 잠재적인 상호작용이 있습니다.

저장 조건

25 °С 이하의 온도에서 빛으로부터 보호된 장소에 보관하십시오. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관.

특별 지시

골수억제

벤다무스틴을 사용하는 환자는 골수억제를 일으킬 수 있으므로 적어도 일주일에 한 번 백혈구, 혈소판, 헤모글로빈, 호중구 수치를 모니터링해야 합니다. 다음 지표가 있는 경우 리보무스틴 치료 과정을 계속할 수 있습니다: 백혈구 >4×109 / L 및 혈소판 >100× 109 /L.

감염

박테리아 감염(폐렴 및 패혈증)과 뉴모시스티스 폐렴, 수두 대상포진 및 거대세포 바이러스와 같은 기회 감염 미생물에 의한 감염(기회 감염)을 포함하여 벤다무스틴으로 인해 심각하거나 치명적인 결과를 초래하는 감염이 보고되었습니다. 벤다무스틴 사용 후 주로 병용 리툭시맙 또는 오비누투주맙과 함께 치명적인 사례를 포함한 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 사례가 보고되었습니다.

벤다무스틴 염산염으로 치료하면 치료 완료 후 최소 7~9개월 동안 림프구 감소증이 연장되고(< 600/μL) CD4 양성 T 세포(T 보조 세포)가 감소(< 200/μL)될 수 있습니다.림프구 감소증 및 감소 CD4 양성 T 세포의 수는 벤다무스틴을 리툭시맙과 함께 사용할 때 더욱 두드러지는 것으로 보입니다. 벤다무스틴 사용으로 인해 백혈구 감소증이 있고 CD4 양성 T 세포 수가 낮은 환자는 (기회 감염) 발병에 더 취약합니다. 따라서 치료 중 호흡곤란 증상이 있는지 환자를 모니터링해야 합니다. 발열이나 호흡기 증상을 포함한 새로운 감염 징후가 나타나면 즉시 보고하도록 환자에게 권고해야 합니다. (기회감염) 감염의 징후가 있는 경우 벤다무스틴 염산염 치료 중단을 고려해야 합니다.

신경학적, 인지적, 행동학적 징후 또는 증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자의 감별 진단을 내릴 때 진행성 다초점 백질뇌병증의 존재 여부를 평가해야 합니다. PML이 의심되는 경우, 적절한 진단 테스트를 수행해야 하며 PML의 존재가 배제될 때까지 벤다무스틴을 중단해야 합니다.

B형 간염 재활성화

만성 질환 경과 환자에서 B형 간염의 재활성화는 벤다무스틴 염산염으로 치료한 후에 발생합니다. 어떤 경우에는 치명적인 결과를 포함하여 급성 간부전이 관찰되었습니다. 벤다무스틴 염산염 치료를 시작하기 전에 환자에게 HBV 감염 여부에 대한 검사를 해야 합니다. B형 간염 검사 결과가 양성인 환자(활동성 질환이 있는 환자 포함), 치료 중 HBV 감염이 양성인 환자는 치료 시작 전 의사(간 전문의)와 상담해야 합니다. ). 벤다무스틴 염산염 치료가 필요한 HBV 보균자는 전체 치료 과정 동안과 치료 종료 후 몇 개월 동안 HBV 감염의 활성 징후 증상이 있는지 면밀히 모니터링해야 합니다.

피부 반응

발진, 독성 피부 반응, 수포성 발진을 포함한 피부 반응이 보고되었습니다. 벤다무스틴 염산염 사용과 관련하여 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해 및 전신 증상(DRESS 증후군)이 보고되었으며 때로는 치명적인 결과를 초래하기도 했습니다.

벤다무스틴염산염을 다른 항암제와 병용투여 시 일부 반응이 발생하여 인과관계를 명확히 규명할 수 없습니다. 발생한 피부반응은 치료를 계속하면 진행될 수 있으며 증상이 악화될 수 있습니다. 피부 반응이 진행되면 리보보스틴 투여를 중단해야 합니다. 심각한 피부 반응의 경우, 벤다무스틴과의 인과관계가 의심되는 경우에는 약물 사용을 중단해야 합니다.

심장 장애

벤다무스틴 염산염으로 치료하는 동안 심장 질환이 있는 환자는 혈중 칼륨 수치를 모니터링해야 하며 칼륨 수치가 3.5mmol/L 미만인 경우 칼륨 제제를 사용해야 하며 심전도 모니터링을 수행해야 합니다.

벤다무스틴으로 치료하는 동안 치명적인 심근경색과 심부전이 보고되었습니다. 심장질환이 있거나 심장질환 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다.

메스꺼움, 구토

메스꺼움과 구토의 증상 치료에는 항구토제를 사용해야 합니다.

종양 용해 증후군

종양 용해 증후군(TLS)이 임상 시험에서 보고되었습니다. 이는 대개 첫 번째 약물 투여 후 48시간 이내에 발생하며, 치료하지 않으면 OPN 및 사망으로 이어질 수 있습니다. 치료 전에 적절한 수분 공급, 혈액 화학(특히 칼륨 및 요산 수치)의 주의 깊은 모니터링, 고요산혈증제(알로푸리놀 및 라즈부리카제) 사용과 같은 예방 조치를 사용합니다.

벤다무스틴과 알로푸리놀을 병용투여했을 때 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사용해증이 여러 건 보고되었습니다.

아나필락시스

벤다무스틴에 대한 주입 반응은 임상 시험에서 자주 발생했습니다. 증상은 대개 경미했으며 발열, 오한, 가려움증, 발진이 포함되었습니다. 드물게 심각한 아나필락시스 및 아나필락시스양 반응이 발생했습니다. 첫 번째 치료 주기 후 환자에게 주입 반응의 특징적인 증상 병력에 대해 질문해야 합니다. 주입 반응 병력이 있는 환자의 경우 항히스타민제, 해열제 및 코르티코스테로이드 사용을 포함하여 그러한 반응을 예방하기 위한 조치를 고려해야 합니다.

3등급 이상의 알레르기 반응을 경험한 환자에게는 해당 약물을 다시 처방해서는 안 됩니다.

비흑색종 피부암

임상 시험에서, 벤다무스틴을 함유한 치료를 받는 환자에게서 비흑색종 피부암(기저종 및 편평 세포암)의 위험 증가가 나타났습니다. 모든 환자, 특히 피부암 위험 요인이 있는 환자에게는 정기적인 피부 검사가 권장됩니다.

피임

벤다무스틴 염산염은 기형 유발 및 돌연변이 유발 효과가 있습니다. 여성은 치료 중 임신을 예방하기 위해 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 남성 환자는 치료 중 및 약물 사용 후 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 것이 좋습니다. 벤다무스틴 염산염으로 치료하기 전에는 회복 불가능한 불임의 가능성이 있으므로 정자 보존을 고려하는 것이 좋습니다.

넘쳐 흐름

혈관외 유출이 발생하면 주입을 즉시 중단해야 합니다. 짧은 흡인 후에 바늘을 빼내야 합니다. 유출된 부위는 냉각되어야 합니다. 혈관 외 유출이 발생한 곳의 팔을 올리십시오. 코르티코스테로이드를 사용하거나 보조 치료를 해도 크게 호전되지는 않습니다.

임신 또는 수유 중에 사용하십시오.

임신

임신 중 리보무스틴 사용에 대한 데이터가 충분하지 않습니다. 전임상 연구에서 벤다무스틴은 배아/태아 독성, 기형 유발 및 유전 독성 효과를 나타냅니다. 임산부는 중요한 적응증에 사용하는 경우를 제외하고는 이 약을 처방해서는 안 됩니다. 산모에게 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 알려야 합니다. 치료 중 임신이 발생한 경우 유전상담이 필요합니다.

피임

치료 전과 치료 중에 효과적인 피임법을 사용하는 것이 좋습니다.

남성 환자는 치료 중 및 약물 사용 후 6개월 동안 아버지가 되는 것을 피하는 것이 좋습니다. 회복 불가능한 불임의 가능성으로 인해 벤다무스틴 염산염으로 치료하기 전에 정자 보존이 권장됩니다.

모유수유

벤다무스틴이 모유로 전달되는지 여부는 알려져 있지 않으므로 수유 중 벤다무스틴 염산염 투여는 금기입니다("금기 사항" 섹션 참조). 수유 중에 벤다무스틴염산염을 사용할 필요가 생기면 모유수유를 중단해야 합니다.

모터 운송 또는 기타 메커니즘을 구동할 때 반응 속도에 영향을 미치는 능력

리보무스틴은 자동차 운전 능력과 기타 메커니즘에 중요한 영향을 미칩니다.

리보무스틴으로 치료하는 동안 운동실조, 말초 신경병증 및 졸음이 보고되었습니다("부작용" 섹션 참조). 이러한 반응이 발생하는 경우 모터 운송을 운전하거나 다른 메커니즘을 사용하는 작업을 피해야 함을 환자에게 경고해야 합니다.

유통 기한

3 년.