일차 면역 결핍

원발성 면역결핍증은 세포성 및 체액성 면역, 식세포작용, 그리고 보체계 등 면역체계의 한 가지 이상의 구성 요소의 유전적 결함과 관련된 선천적 면역계 질환입니다. 원발성 면역결핍증(IDS)은 손상된 연결고리의 최종 효과기 기능이 지속적으로 손상된 경우만을 포함하며, 안정성과 재현 가능한 실험실적 특성을 특징으로 합니다.

원발성 면역결핍증이란?

원발성 면역결핍증의 임상 양상은 반복적이고 만성적인 감염성 질환을 특징으로 하며, 일부 유형에서는 알레르기, 자가면역 질환 및 일부 악성 종양 발생률이 증가합니다. 때로는 원발성 면역결핍증이 오랫동안 무증상일 수 있습니다.

역학

면역 체계의 유전적 결함은 드물며, 가장 흔한 추정치는 출생아 10,000명당 약 1명입니다. 동시에 다양한 형태의 PIDS 유병률은 동일하지 않습니다. 다양한 형태의 PIDS 빈도에 대한 아이디어는 여러 국가 및 지역에서 관리되는 수많은 원발성 면역결핍증 등록부를 검토하여 얻을 수 있습니다. 체액성 원발성 면역결핍증이 가장 흔하며, 진단이 용이하고 환자의 생존율이 더 높습니다. 반대로, 중증 복합 면역결핍증 환자의 경우 대부분의 환자는 생후 첫 몇 달 안에 사망하며, 평생 진단을 받지 못하는 경우가 많습니다. 다른 주요 결함을 동반한 원발성 면역결핍증은 진단을 용이하게 하는 밝은 면역외 임상 및 검사실 지표를 갖는 경우가 많으며, 모세혈관확장성 운동실조증을 동반한 복합 면역결핍증, 비스코트-올드리치 증후군, 만성 점막피부칸디다증 등이 있습니다.

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원인 원발성 면역 결핍

현재 지속적인 면역 기능 장애를 유발하는 140개 이상의 정확한 분자 유전적 결함이 규명되었습니다. 결함 유전자의 지도가 작성되었고, 이와 관련된 비정상적 생성물과 다양한 형태의 원발성 면역결핍증에 영향을 받는 세포가 확인되었습니다.

1차 면역결핍증에 대한 분자유전학적 진단이 제한적이기 때문에 다양한 형태의 IDS에 대한 외부 면역학적, 임상적 매개변수를 기반으로 한 표현형적 접근 방식이 일상적인 임상 실무에서 널리 사용됩니다.

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조짐 원발성 면역 결핍

임상적, 면역학적 증상의 현저한 이질성에도 불구하고, 모든 형태의 원발성 면역결핍증에 공통적으로 나타나는 특징을 파악하는 것이 가능합니다.

원발성 면역결핍증은 감염에 대한 취약성이 주요 특징인 반면, 알레르기와 자가면역 증상이 자주 나타나거나 종양이 생기는 경향을 보이는 등 면역결핍증의 다른 증상은 비교적 적고 매우 고르지 않습니다.

알레르기 병변은 비스코트-올드리치 증후군과 고IgE 증후군에서 필수적이며, 선택적 결핍(아토피 피부염, 기관지 천식)에서 더 흔하게 나타납니다. 알레르기 병변은 환자의 40%에서 나타나며, 정상적인 경과를 보입니다. 평균적으로 알레르기 증상은 환자의 17%에서 나타납니다. 알레르기 반응의 특성을 이해하기 위해서는 대부분의 중증 원발성 면역 결핍(ID) 환자에서 알레르기 병변이 나타나지 않고, IgE 생성 능력도 상실되어 지연형 과민 반응이 발생한다는 점을 관찰하는 것이 매우 중요합니다. 가성알레르기(병행알레르기) 반응(독성피부증, 약물 및 식품 불내성으로 인한 발진)은 모든 형태의 ID에서 발생할 수 있으며, 가장 심각한 형태의 ID에서도 나타날 수 있습니다.

자가면역 병변은 환자의 6%에서 발견되는데, 이는 일반 소아 인구보다 훨씬 흔하지만 그 빈도는 매우 불규칙합니다. 류마티스 관절염, 경피증 유사 증후군, 용혈성 빈혈, 자가면역 내분비병증은 만성 점막피부 칸디다증, 공통 가변성 면역결핍증, 선택적 IgA 결핍증과 같은 일부 원발성 면역결핍증에서 더 자주 발견됩니다. 가성자가면역 병변(반응성 관절염, 감염성 혈구 감소증, 바이러스성 간염)은 모든 형태의 원발성 면역결핍증에서 관찰될 수 있습니다.

악성 질환에도 동일하게 적용되며, 악성 질환은 일부 형태의 원발성 면역결핍증에서만 더 자주 발생합니다. 악성 신생물의 거의 모든 사례는 모세혈관확장성 운동실조증, 비스코트-올드리치 증후군, 그리고 공통 가변성 면역결핍증입니다.

원발성 면역결핍증과 함께 발생하는 감염은 여러 가지 특징적인 특징을 보입니다. 다음과 같은 특징이 있습니다.

• 만성 또는 재발 과정, 진행 경향
• 다발성(다양한 장기 및 조직의 다중 병변)
• 다병인학(동시에 여러 병원체에 감염될 수 있는 가능성)
• 신체에서 병원균이 완전히 제거되지 않았거나 치료 효과가 불완전함(정상적인 건강-질병-건강 주기가 부족함).

양식

원발성 면역결핍증의 표현형 분류:

• 항체 결핍 증후군(체액성 원발성 면역결핍증):
• 주로 세포성(림프구) 면역 결함
• 중증 복합 면역 결핍 증후군(SCID),
• 식세포작용 결함
• 보체 결핍
• 다른 주요 결함과 관련된 원발성 면역결핍 질환(PID)(기타 명확하게 정의된 PID).

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진단 원발성 면역 결핍

원발성 면역결핍증은 임상적, 병력적 징후가 특징적으로 나타나며, 이를 통해 특정 형태의 원발성 면역결핍증을 의심할 수 있습니다.

T세포 우세 원발성 면역결핍증

• 조기 발병, 신체 발달 지연.
• 구강 칸디다증.
• 피부 발진, 머리카락 얇아짐.
• 장기간 설사.
• 기회감염: 카리니폐포자충증, CMV, 에프스타인-바 바이러스 감염(림프증식증후군), 백신 접종 후 전신 BCG 감염, 심각한 칸디다증.
• 이식편대숙주병(GVHD).
• 뼈 이상: 아데노신 탈아미노효소 결핍증, 사지가 짧아서 생기는 왜소증.
• 간비종대(오멘 증후군)
• 악성 신생물

우세한 B세포 원발성 면역결핍증

• 순환계에서 모체 항체가 사라진 후 질병이 시작됩니다.
• 재발성 호흡기 감염: 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아, 마이코플라스마에 의해 발생; 중이염, 유양돌기염, 만성 부비동염, 기관지폐렴 및 대엽성 폐렴, 기관지확장증, 폐 침윤물, 육아종(공통 가변성 면역결핍증); 뉴모시스티스 카리니(X연관 고IgM 증후군)에 의한 폐렴.
• 소화계 병변: 흡수 장애 증후군, 지아르디아 크립토스포리디아(X연관 고IgM 증후군), 캄필로박터에 의한 질병; 담관염(X연관 고IgM 증후군), 비장비대(CVID, X연관 고IgM 증후군); 결절성 림프구 과형성, 회장염, 대장염(CVID).
• 근골격 질환: 관절염(세균성, 마이코플라스마성, 비감염성), 엔테로바이러스(X연관 무감마글로불린혈증)에 의한 피부근염 또는 근막염.
• 중추신경계 병변: 엔테로바이러스 유발 모닝고뇌염.
• 기타 징후: 복부 및 흉부 림프절에 영향을 미치는 림프절종대(CVID), 호중구 감소증.

식세포작용의 결함

• 질병의 조기 발병.
• 그람 양성 및 그람 음성 세균, 카탈라아제 양성 생물체(만성 과립종 질환)에 의해 발생하는 질병입니다.
• 포도상구균, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• 피부 병변(지루성 피부염, 농가진), 고름이 없는 느슨한 조직의 염증(백혈구 접착 결함).
• 늦은 탯줄 분리(백혈구 부착 결함).
• 림프절(화농성 림프절염)(고 IgE-sicrom)
• 호흡기 질환: 폐렴, 농양, 기종(고 IgE 증후군).
• 구강 병변(치주염, 궤양, 농양)
• 위장관 질환: 크론병, 위동폐쇄, 간농양.
• 뼈 병변: 골수염.
• 요로 질환: 방광 폐쇄.

보체 결함

• 이 질병은 어느 나이에서나 시작될 수 있습니다.
• C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3(연쇄상구균, 나이세리아 감염병), C5-C9(나이세리아 감염병), D 인자(재발 감염병), B 인자, I 인자, 프로퍼딘(나이세리아 감염병)의 결핍과 관련된 감염에 대한 감수성 증가.
• 류마티스 질환(대부분 초기 구성 요소의 결핍으로 인해 발생함)
• 전신성 홍반 루푸스, 원반상 루푸스, 피부근염, 경피증, 혈관염, C1q, C1r/C1s, C4, C2, C6 및 C7(드물게) 결핍과 관련된 막증식성 사구체신염(전신성 홍반 루푸스), C3, 인자 F(사구체신염).
• C1 에스테라제 억제제 결핍증(혈관 부종, 전신성 홍반 루푸스).

실험실 연구

원발성 면역결핍증에 대한 실험실 진단을 위해서는 널리 사용되는 면역 평가 방법과 일반적으로 전문 의학 연구 센터에서만 실시할 수 있는 복잡하고 비용이 많이 드는 연구를 모두 결합해서 사용해야 합니다.

지난 세기 80년대 초, LV 코발추크와 A.N. 체레데예프는 면역 체계를 평가하기 위한 선별 검사를 정의하고 이를 레벨 1 검사라고 부를 것을 제안했습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 임상 혈액 검사:
• 혈청 내 면역글로불린 M, G, A 농도 연구, HIV 감염 검사(나중에 HIV 팬데믹 발생과 관련하여 추가됨).

원발성 면역결핍증과 같은 질환을 진단하는 데 있어 혈청 IgM, IgG, IgA(총) 농도 측정의 중요성을 과대평가하기는 어렵습니다. 이러한 연구는 진단을 확립하는 데 도움이 되는 것으로 나타난 사례의 최대 70%를 차지합니다. 동시에 IgG 하위 분류를 측정하는 데 필요한 정보량은 상대적으로 적습니다. 개별 하위 분류가 완전히 소실되는 경우는 거의 없지만, 면역결핍증의 증상 복합체에서 멀리 떨어진 질환을 포함한 다양한 임상 질환에서 하위 분류의 비율이 상대적으로 감소하는 것으로 나타났습니다. B 세포 면역에 대한 심층적인 평가에는 백신 접종(디프테리아-파상풍 또는 폐렴구균 백신)에 대한 항체 반응 측정, 미토겐 자극 시 말초 림프구 배양에서 IgG 합성 측정, 항-CD40 및 림포카인 존재 여부 확인, 항-CD40 및 인터루킨-4에 대한 B 세포의 증식 반응 연구가 필요할 수 있습니다.

현재 사용되는 확장된 면역 평가 프로그램에는 원발성 면역결핍증 환자의 말초혈 림프구의 CD 항원에 대한 세포형광측정법이 포함됩니다.

• T 세포(CD3)
• T-헬퍼(CD4)
• T-킬러(CD8)
• NK 세포(CD16/CD56)
• B-림프구(CD19,20)
• 기억 T 세포(CD45RO).

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치료 원발성 면역 결핍

원발성 면역결핍증은 소아, 특히 유아기에 가장 흔히 발견됩니다. 일부 원발성 면역결핍증(예: 선택적 IgA 결핍증)은 상당수의 환자에서 충분히 보상되므로, 임상적 증상의 배경이나 우연한 발견 모두에서 성인에서 처음으로 발견될 수 있습니다. 안타깝게도 원발성 면역결핍증은 매우 위험하고 치료가 쉽지 않아 중요한 질환이며, 일부 질병 분류에서는 이러한 환자의 상당수가 성인이 될 때까지 생존하지 못하고 주로 소아과 의사에게만 알려져 있습니다(중증 복합 면역결핍증, 모세혈관확장성 운동실조증, 비스코트-올드리치 증후군, 고IgE 증후군 등). 그럼에도 불구하고, 치료 성공과 경우에 따라 다른 개별 요인으로 인해 중증 원발성 면역결핍증 환자조차도 성인이 될 때까지 생존하는 환자가 점점 늘어나고 있습니다.

원발성 면역결핍증은 환자를 감염원으로부터 격리하는 방법을 통해 치료합니다. 필요한 격리 정도는 원발성 면역결핍증의 형태에 따라 무균(무생물학적) 차단부터 일반 병동까지 다양합니다. 면역 결핍이 회복되는 기간과 감염 증상이 악화되는 기간 외에는 대부분의 원발성 면역결핍증에 대해 엄격한 제한 조치가 필요하지 않습니다. 아이들은 학교에 다니고 스포츠를 포함한 친구들과 함께 놀이에 참여해야 합니다. 동시에, 아이들을 비흡연자로 양육하고 간접흡연, 특히 약물 사용에 노출되지 않도록 하는 것이 매우 중요합니다. 피부 및 점막 위생 관리와 감염 억제를 위한 물리적 방법의 광범위한 활용은 매우 중요합니다.

모든 형태의 중증 총 항체 결핍증과 심각한 세포 면역 결핍증을 동반한 원발성 면역결핍증 환자는 백신 유발 감염 위험 때문에 소아마비, 홍역, 볼거리, 풍진, 수두, 결핵에 대한 생백신 접종이 불가능합니다. 마비성 소아마비, 만성 뇌염, 소아마비 바이러스의 장기 배출은 이러한 환자에게 생백신을 실수로 투여한 사례가 반복적으로 보고되었습니다. 이러한 환자의 가정 환경에서는 불활성화된 소아마비 백신만 사용해야 합니다. HIV 감염 소아를 관찰한 결과, CD4 세포 수치가 200/µl 이상일 경우 생백신 사용이 안전합니다. 그러나 원발성 면역결핍증 소아는 항체 반응을 나타낼 수 없으므로 백신 접종은 효과가 없습니다. 선택적 IgA 결핍증, 다른 항원에 대한 세포 면역이 보존된 원발성 면역결핍증 환자의 점막피부 칸디다증, 식세포작용 결함(BCG 백신 제외) 및 보체 결핍증의 경우 생백신 사용이 안전합니다. 충분한 항체 반응을 보이는 환자(예: IgG 아형 불충분, 모세혈관확장성 운동실조증)에게는 불활성화 백신을 처방할 수 있습니다.

원발성 면역결핍증 환자의 항균 치료 일반 원칙은 다음과 같습니다. 감염 위험이 있는 경우 광범위 항생제 또는 복합 설폰아미드를 조기에 처방합니다. 효과가 없으면 약물을 조기에 변경하지만 특정 약물이 긍정적인 효과를 보이는 경우 장기(최대 3-4주 이상) 사용합니다. 약물은 광범위하게 비경구, 정맥 및 병변 내 투여합니다. 항진균제와 필요한 경우 항결핵제, 항바이러스제 및 항원충제를 동시에 처방합니다. 원발성 면역결핍증 환자의 항균 치료 기간은 임상 증상 및 치료 내약성에 따라 장기 또는 평생, 주기적 항재발 또는 일회성으로 할 수 있습니다. 항바이러스 치료는 많은 면역결핍증에 성공적으로 사용됩니다. 인플루엔자에는 아만타딘, 리만타딘 또는 뉴라미니다제 억제제인 자나미비르와 오셀타미비르가 사용됩니다. 단순포진, 수두, 대상포진의 중증 발병에는 아시클로비르가 처방되고, 파라인플루엔자 및 호흡기세포융합감염에는 리바비린이 처방됩니다. 시도포비르의 국소 투여는 중증 전염성 연속종 감염 치료에 사용될 수 있습니다. 치과 및 수술 전 예방적 항생제 투여도 권장됩니다. 보체 결핍으로 인한 감염 합병증이 빠르게 발생하는 면역결핍 증후군, 비장절제 환자(비스코트-올드리치 증후군), 중증 식세포 결함, 그리고 면역글로불린 대체 요법에도 불구하고 감염에 대한 항체가 결핍된 환자에게 항생제의 장기 예방적 투여가 사용됩니다. 가장 흔히 처방되는 요법은 아목시실린 또는 디클록사실린을 하루 0.5~1.0g으로 복용하는 것입니다. 또 다른 비교적 효과적인 요법은 아지트로마이신을 하루 5mg/kg의 용량으로 복용하는 것입니다. 단, 250mg을 넘지 않아야 하며, 2주마다 처음 3일 연속으로 한 번에 복용합니다. 중증 1차 또는 2차 T세포 면역결핍증의 경우, CD4 림프구 수치가 5세 이상 어린이의 경우 200개/μl 미만, 2~5세의 경우 500개/μl 미만, 1~2세의 경우 750개/μl 미만, 1세 미만의 어린이의 경우 1500개/μl 미만인 경우 뉴모시스티스 폐렴(뉴모시스티스 카리니 또는 지라베치에 의해 유발)을 예방하는 것이 권장됩니다. 예방에는 트리메토프림설파메톡사졸을 사용하여 트리메토프림은 체표면적 m²당 160mg, 설파메톡사졸은 체표면적 m²당 750mg의 비율로 하루 2회 투여합니다. 1일 투여량은 2회로 나누어 매주 첫 3일 동안 투여합니다.

면역 결핍(면역 교정)은 특별한 치료법을 통해서만 가능합니다. 면역 교정 방법은 세 가지 그룹으로 나눌 수 있습니다.

1. 면역 재건 - 즉, 일반적으로 살아있는 다능성 조혈모세포 이식을 통한 면역 회복
2. 대체 요법 - 결핍된 면역 요소를 보충하는 것.
3. 면역 조절 요법은 면역 조절제를 이용한 조절 메커니즘을 통해 신체의 손상된 면역 상태에 영향을 미치는 요법으로, 면역 체계 전체 또는 개별 구성 요소를 자극하거나 억제할 수 있는 약물입니다.

면역 재건 방법은 주로 골수 이식이나 탯줄 혈액에서 얻은 줄기세포를 이용하는 방법입니다.

원발성 면역결핍증 환자에게 골수 이식을 실시하는 목적은 면역 체계의 유전적 결함을 교정할 수 있는 정상적인 조혈 세포를 수혜자에게 제공하는 것입니다.

1968년 원발성 면역결핍증 환자를 대상으로 첫 골수 이식이 시행된 이후, SCID 환자만을 대상으로 전 세계적으로 800건 이상의 골수 이식이 시행되었습니다. HLA가 일치하는 비분획 골수 수혜자의 약 80%와 반수일치 T세포 고갈 골수 수혜자의 55%가 생존했습니다. SCID 외에도 오메인 증후군 환자 45명이 골수 이식을 받았으며, 형제 기증자로부터 HLA가 일치하는 골수를 수혜받은 환자의 75%, HLA가 일치하는 골수를 수혜받은 환자의 41%가 생존했습니다. X연관 고IgM 증후군(CD40 리간드 결핍증) 환자 56명 중 40명이 골수이식을 받았습니다.

원발성 면역결핍증 환자의 대체 요법으로 가장 흔히 사용되는 것은 동종이계 면역글로불린입니다. 초기에는 근육 내 투여용으로 개발된 면역글로불린이었으나, 최근에는 정맥 투여용 면역글로불린이 주류를 이루고 있습니다. 이러한 약물은 밸러스트 단백질을 함유하지 않고 고농축되어 환자의 IgG 수치를 쉽고 빠르게 달성할 수 있으며, 비교적 통증이 적고 출혈성 증후군에도 안전하며, 정상적인 IgG 반감기를 가지고 부작용이 거의 없습니다. 그러나 이러한 약물의 주요 단점은 높은 비용과 복잡한 제조 기술입니다. 해외에서는 원래 근육 내 투여용으로 개발된 10~16% 면역글로불린을 천천히 피하 주입하는 방법이 널리 보급되었으며, 이러한 약물에는 티메로살이 함유되어서는 안 됩니다. 면역글로불린 치료가 필요한 원발성 면역결핍증은 다음과 같습니다.

면역글로불린 치료가 필요한 원발성 면역결핍증

• 항체 결핍 증후군
• X연관 및 상염색체 열성 무감마글로불린혈증.
• ICOS, Baff 수용체, CD19, TACI 결핍을 포함한 CVID.
• 고 IgM 증후군(X연관 및 상염색체 열성 형태).
• 일시적인 유아 저감마글로불린혈증.
• IgA 결핍이 있거나 없는 IgG 하위 클래스의 결핍.
• 정상 면역글로불린 수치를 가진 항체 결핍
• 복합 원발성 면역결핍증