알츠하이머병의 치매: 치료

이 현재 FDA는 경증 및 중등도 알츠하이머 네 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제의 사용 승인 - 글루타민산 염 수용체의 NMDA 길항제 메만 틴의 하위 유형 - 중증 치매, 타 크린, 도네 페질, 리바 스티 그민 및 갈란 타민을.

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Takraw

타 크린 (Tacrine, 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine)은 알츠하이머 병에서 사용이 승인 된 최초의 콜린 에스 테라 제 억제제였다. 그것은 acetylcholinesterase의 중추적으로 작용하는 비 경쟁 가역적 억제제입니다. 이 약물은 1945 년에 합성되었지만, 아세틸 콜린 에스 터라 제 억제 능력은 1953 년에만 발견되었다. 타 크린 (Tacrine)은 알츠하이머 환자에서 증상의 증가를 늦추지 만 치료 용량을 얻으려면 몇 달 동안의 적정이 필요합니다. 알츠하이머 병에 타 크린의 사용은 하루에 네 번 및 약물 농도의 잦은 모니터링 및 위장관에서 간독성 효과와 부작용의 위험을받을 필요에 의해 제한된다.

약동학

타 크린은 장에서 잘 흡수되지만 생체 이용률은 음식과 함께 섭취 할 때 30-40 %까지 줄일 수 있습니다. 혈장 내 약물의 농도는 섭취 한 후 1 ~ 2 시간에 도달합니다. 지속적인 섭취가 시작된 후 24-36 시간 동안 일정한 농도가 유지됩니다. 타 크린의 분포 양은 300 l / kg이고, 반 제거 기간은 2에서 3 h이다. 약물은 CYP1A2 HCYP2D6 이소 효소에 의해 간에서 대사됩니다. 그것은 1- 히드 록시 -tacrine의 형성과 hydroxylation 및 conjugation을 겪습. 아주 적은 양의 타 크린 만이 신장에서 배출되기 때문에 신장 기능이 손상된 환자에게는 복용량을 교정 할 필요가 없습니다.

약력학

타 크린 (tacrine)의 약리학 적 작용에 기초하여, 그의 치료 효과가 뇌에서 아세틸 콜린의 농도 증가와 관련이 있다고 추정 될 수있다. 혈장 내 tacrine의 농도와 내부적으로 취해진 복용량 사이의 비율은 비선형 적이다. 여성의 혈장 내 tacrine 농도는 남성보다 2 배 높으며 아마도 CYP1A2의 활성이 낮기 때문일 수 있습니다. 담배 연기의 구성 요소가 CYP1A2를 유도하기 때문에 흡연자는 비 흡연자보다 3 분의 1 낮은 혈청 tacrine 수치를 보입니다. 타 크린의 정리는 나이와 무관합니다.

임상 시험

알츠하이머 병에서 타 크린의 유효성을 평가하는 다양한 임상 연구의 방법 론적 정확성에 상당한 변동성이 주목된다. 따라서 첫 번째 연구는 유망한 결과를 주었지만 통제되지 않았습니다. 1980 년대의 후속 연구의 결과는 모호했다. 부적절한 복용량 또는 불충분 한 치료 기간의 사용을 포함하는 방법 론적 계산 착오로 설명되었다. 그리고 타클린의 효과를 입증 한 잘 계획된 두 번의 12 주 및 30 주 연구 후에 만 마약 사용이 승인되었습니다.

약물 사용과 관련된 문제들

치료 효과를 얻으려면 tacrine의 일일 복용량은 80mg 이상이어야하며, 일반적으로 120mg 이상이어야합니다. 이 경우 120mg / day의 용량에 도달하는 데 필요한 최소 적정 기간은 최소 12 주 이상이어야합니다. 위장관의 부작용이나 트랜스 아미나 제 활성의 증가가있는 경우 적정 기간이 길어질 수 있습니다. 간 transaminases의 활동이 기준의 상한 수준을 5 배만큼 초과하는 경우에는 tacrine의 섭취를 중지해야합니다. 그러나 약물의 투여는 트랜스 아민라 아제 수치의 정상화 후에 재개 될 수 있는데,이 경우 적정량이 느릴 경우 상당한 수의 기준치를 초과 할 수 있기 때문이다. 임상 시험에서 간염으로 인한 치명적인 결과는 없었습니다. Tacrine은 약물이 부교감 활동을 향상시키기 때문에 심장 리듬과 소화성 궤양 질환의 상실 질환에주의하여 사용해야합니다.

부작용

대부분의 경우, 타 크린은 위장관에서 부작용을 일으 킵니다. 이들은 소화 불량, 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕 부진, 복통을 포함합니다. 약물을 복용 할 때, 때때로 간 병리를 적시에 검출하기 위해 트랜스 아미나 제의 활성을 모니터링 할 필요가 있지만 종종 무증상 상태로 남습니다. 타 크린을 복용중인 환자의 많은 부작용 빈도는 위약 대조군의 빈도와 비슷했지만 시험 약을 투여받은 그룹에서는이 연구가 더 일반적이었다.

약물 상호 작용

Tacrine과 theophylline 또는 cimetidine의 조합에서 두 약물의 혈청 농도는 효소 CYP1A2에 의해 대사되므로 증가합니다. 타 크린은 succinylcholine의 분해를 보장하는 효소 인 butylcholinesterase의 활성을 억제하여 근육 이완제의 효과를 연장시킬 수 있습니다.

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투약

Takrin은 신중한 신체 검사와 간 트랜스 아민 아제의 활성 측정 후에 처방 될 수 있습니다. 치료는 1 일 4 회 10mg의 용량으로 시작한 다음 6mg마다 10mg 씩 증가되어 하루에 4 번 40mg의 용량을 얻습니다. 적정은 위장관의 부작용, 트랜스 아미나 아제 수치의 증가 또는 다른 부작용에 의해 제한 될 수 있습니다. 약물로 섭취하면 약물 내성이 향상되지만 생체 이용률은 30-40 % 감소합니다. 트랜스 아미나 아제의 수준이 증가함에 따라, 또 다른 용량 증가가 수행되지 않으며 때로는 용량 감소가 필요합니다. 타 크린의 섭취가 4 주 이상 중단 된 경우 하루 4 회 10mg의 용량으로 치료를 재개합니다.

간 및 재 할당 모니터링

환자가 (2 회 이상 정상의 상한을 초과하지 않는 알라닌 아미노 전이 효소의 수준 (ALT)) 간 트랜스 아미나 제 수치가 크게 증가하지 않고 수신 타 크린을, 용인을 16 주 동안 ALT 1 2 주마다 결정하는 것이 좋습니다, 한달 후 1 시간 2 개월 동안, 그리고 나서 3 개월에 한번. ALT 수준이 표준의 상한을 2 ~ 3 배 초과하면 매주이 연구를 수행하는 것이 좋습니다. 보통 3-5 시간의 상한 상기 ALT 수준이 그것 주간 매일 40 mg의 타 크린의 용량을 감소시킬 필요가있는 경우 효소의 활동을 모니터링한다. ALT 적정 복용량의 정규화를 재개 할 수있는 경우, 트랜스 아미나 제 활성을 1 매 2 주마다 결정되어야한다. ALT 수치가 5 배 정상의 상한을 초과하는 경우에는 복용을 중지하고 독성 간염의 가능한 징후의 출현에 대한 모니터링을 계속해야한다. 황달 개발 (총 빌리루빈 따라서 통상보다 3 밀리그램 / DL) 또는 과민 증상 (예를 들어, 열) 처리는 완전히 상기 재생하지 않고 중단 된 타 크린한다. , 및 케이스의 72 %에서 약을 복용 재개 할 수 환자의 88 %에서 타 크린 효과 간독성의 연구에서 약물이 중단 된에보다 높은 용량에 도달했다.

타카린 복용을 재개 할 때, 혈액 내 효소의 농도는 매주 측정해야합니다. 트랜스 아미노 라제의 활성이 정상화 된 후, 1 일 4 회 10mg의 용량으로 타 크린의 섭취가 재개됩니다. 6 주 후, 심각한 부작용이없고 transaminases의 수준이 표준의 3 배와 상한을 초과하지 않으면 용량을 증가시킬 수 있습니다. 트랜스 아미나 제 수준의 정상화 후, ALT 수준이 표준의 상한선을 10 배까지 초과하는 경우에도 치료 재개가 허용됩니다. 그러나, 호산구 증이나 육아 종성 간염에 의해 나타나는 tacrine에 대한 과민증이있을 때, 약물의 재 투여는 허용되지 않습니다.

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타 크린의 치료 효과

타 크린 (Tacrine)은 알츠하이머 환자의 평균 수명을 연장시키고 환자를 보육 시설에 배치해야 할 필요성을 줄여줍니다. Tacrine의 30 주 임상 시험에 참여한 663 명의 환자 중 90 %의 2 년 추적 관찰 결과, 하루에 80mg 이상의 tacrine을 복용 한 사람들은 환자보다 사망하거나 간호 시설에 진입 할 가능성이 적었다 , 누가 약물 - odds ratio> 2.7의 낮은 복용량을했다. 대조군이 없기 때문에 결과를 일반화하기가 어렵지만 용량에 대한 효과의 의존성으로 인해 결과가 유망하다.

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돈 네딜

도네 페질 염화수소 (2,3- 디 히드로 -5,6- demethoxy -2- [1- (페닐 메틸) -4- 피 페리 딘] 메틸] -1H- 인덴 -1- 일 염산염), 사용을 위해 미국에서 허가 제 아세틸 콜린 에스 테라 제 억제제가있다 알츠하이머 병. 타 크린을 통해 그것의 장점은 하루에 하나의 복용량, 유의 간독성 효과와 정기적으로 혈청 효소의 활동을 모니터링 할 필요가의 가능성이다. 또한, 용량의 장기 적정화에 대한 필요성이없고, 치료 용량으로 즉시 치료를 개시 할 수있다. 시험관 내 도네 페질은 상대적으로 선택적으로 아세틸 콜린 에스 테라 아제를 차단하고 부틸 콜린 에스 테라 제에는 덜 작용합니다.

약동학

투여시 도네 페질의 생체 이용률은 100 %에 이르며식이 섭취량은 영향을 미치지 않습니다. 혈장 내 약물의 농도는 12 l / kg의 안정한 분배 용량으로 섭취 한 후 3-4 시간에 도달합니다. 도네 페질은 혈장 단백질에 96 % 결합되어 있는데, 주로 알부민 (75 %)과 산성 a1- 당단백 (21 %)이있다. 15 일 후에 혈장 내 안정한 수준에 도달하고, 도네 페질 농도가 4-7 배 증가 할 수 있습니다. 반 - 제거 기간은 70 시간이며, 도네 페질은 CYP3D4와 CYP2D6 효소에 의해 간에서 대사되며 글루 쿠로 논화됩니다. 결과적으로 두 개의 활성 대사 산물, 두 개의 비활성 대사 산물 및 많은 작은 대사 산물이 모두 소변으로 배설됩니다. 제조사에 따르면, 간 질환 (예 : 비 진행성 알코올성 간경변증)의 간장 제거는 건강한 사람과 비교하여 20 % 감소합니다. 신장 질환의 경우 도네 페질 제거율은 변하지 않습니다.

약력학

도네 페질 (Donepezil)은 아세틸 콜린 (acetylcholine)의 가수 분해에 대한 비 경쟁적 가역적 억제제입니다. 따라서, 그것은 기본적으로 뇌에서이 신경 전달 물질의 시냅스 농도를 증가시킵니다. Donepezil은 tacrine보다 acetylcholinesterase를 더 적극적으로 억제하며, 부틸 콜린 에스테라아제보다 1250 배 더 효과적으로 acetylcholinesterase를 차단합니다. 혈장 내에서 복용 된 용량 (1 ~ 10 mg / day)과 약물 농도 사이에는 선형 상관 관계가 있습니다.

임상 시험

천식 증상의 진행의 효율성은 5 밀리그램의 용량 알츠하이머 도네 페질의 가능성 진단 환자에서 12 주간의 이중 맹검 위약 대조 연구에서 여러 임상 시험에서 증명되고 / 일 ADAS-코그 (알츠하이머 병 평가 스케일 /인지에 상당한 개선을 유도 하위 등급 - 알츠하이머 점수 /인지 적 하위 척도). 저용량 (하루 1mg과 3mg)을 사용할 때, 유의 한 효과는 관찰되지 않았다. 5 mg 내지 10 mg의 투여 중에 도네 페질 다른 12 주간의 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 위약과 비교하여 ADAS-장부에서 상당한 개선을 일으켰다. 약물 5mg과 10mg을 복용 한 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 3 주간 휴약 기간 후 두 번째 검사에서 도네 페질의 치료 효과는 발견되지 않았다. 의사가 환자와 간병인을 직면과의 대화의 결과로 임상 인상을 평가할 수 있습니다 개선 규모 CIVIC 플러스 (위약 그룹과 비교했을 때) 도네 페질 투여 한 환자에서 12 주 말까지, 또한 통계적으로 유의했다.

도네 페질의 효능은 ADAS 및 CIVIC-Plus 척도에서 환자의 상태를 평가 한 30 주 연구에서 입증되었습니다. 처음 24 주 동안이 연구는 적극적인 치료법으로 제공되었으며 이중 맹검, 위약 대조 원칙에 의거하여 관리되었으며 지난 6 주간은 맹검 위약 대조 원칙에 따라 구성된 씻기 기간이었다. 환자들은 무작위로 세 그룹에 할당되었고, 그 중 하나는 5mg / day의 용량으로 도네 페질을 복용했고, 다른 하나는 10mg / day (주 5mg / day 섭취 후)의 제 3 위약이었다. 24 주 말까지, 도네 페질을 복용하는 두 그룹의 환자 모두에서 ADAS-Cog 및 CIVIC-Plus 척도에서 통계적으로 유의 한 (위약 대비) 개선이있었습니다. 5 mg과 10 mg의 도네 페질을 복용 한 환자 간에는 유의 한 차이가 없었다. 그러나 6 주간의 맹목적 세척 기간이 끝날 때까지 ADAS-Cog에 따라 도네 페질과 위약을 복용 한 환자 간에는 유의 한 차이가 없었다. 이것은 도네 페질이 질병의 진행 과정에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타냅니다. 타 크린과 도네 페질에 대한 직접적인 비교 연구는 수행되지 않았지만 도네 페질에 의한 ADAS-Cog의 개선 정도는 타 크린에 비해 낮았다.

약물 사용과 관련된 문제들

Donepezil에는 간독성 효과가 없습니다. Donepezil이 부교감 시스템의 활동을 증가시키기 때문에 부비동 결손 증후군을 비롯한 심실 상 심장 리듬 장애가있는 환자에게 약물을 처방 할 때주의를 기울여야합니다. Parasympathomimetic 효과로 인해 donepezil은 위장관의 기능 장애를 일으키고 위액의 산성도를 증가시킬 수 있습니다. 치료의 배경에 대해 donepezil은 위장관 출혈의 위험성을 고려하여 비 스테로이드 성 항염증제 (NSAIDs)를 복용하고 소화성 궤양의 병력이있는 환자를주의 깊게 모니터링해야합니다. 하루에 10mg을 복용하면 메스꺼움, 설사 및 구토가 하루 5mg 복용보다 더 자주 관찰됩니다.

부작용

도네 페질의 가장 흔한 부작용은 설사, 메스꺼움, 불면증, 구토, 경련, 피로감 및 식욕 부진입니다 (표 9.6). 대개 그들은 쉽고 치료의 연속성을 유지합니다. 부작용은 여성과 노인 환자에서 더 흔합니다. 메스꺼움, 설사 및 구토는 치료 중단의 원인 인 도네 페질의 가장 흔한 부작용입니다. 위에서 언급 한 연구 중 하나에서 하루에 10mg을 복용 한 환자 (이전에는 일주일에 5mg을 복용)는 하루 5mg을 복용하는 환자보다 치료를 거부 할 가능성이 컸습니다. 이 연구의 개방 단계에서, 6 주 후에 복용량을 10mg / day로 증가 시켰을 때, 설명 된 부작용은 빠른 적정보다 빈번하게 관찰되었는데, 그 빈도는 5mg / day를 복용 한 환자의 빈도와 동일했다.

약물 상호 작용

시험 관내 연구에 따르면, 복용 된 약물의 상당 부분이 혈장 단백질에 결합하고 다른 약물 (furosemide, warfarin, digoxin)을 단백질과의 결합으로부터 대체 할 수 있음을 보여줍니다. 그러나이 현상이 임상 적으로 중요한지는 불분명하다. 알츠하이머 질환을 가진 많은 환자들이 동시에 여러 가지 약을 복용하기 때문에이 문제는 매우 중요합니다. 제조업체는 알부민에 결합 도네 페질이 푸로 세 마이드, 와파린 또는 디곡신에 영향을주지 않는 것을 말한다 있지만, 그것은 분명 남아있는 영양 결핍이나 악액질 환자의 조치 dopenezila. 제조 회사는 도파 닐이 와파린, 테오필린, 시메티딘, 디곡신의 효과에 유의 한 약물 동력학 효과가 없다고보고했다. 그러나이 위치를 확인하는 데이터는 제시되지 않았다. Butylcholinesterase의 봉쇄로 인해 succinylcholine의 작용이 가능합니다. CYP2D6 또는 CYP3A4를 억제하는 약물은 도네 페질 대사를 억제하여 두 화합물의 혈청 농도를 증가시킵니다. 대조적으로, 유도 물질 CYP2D6 또는 CYP3A4는 도네 페질의 제거를 증가시킬 수있다.

투약 및 적용

도네 페질은 5mg과 10mg의 도네 닐 하이드로 클로라이드가 함유 된 정제로 입수 할 수 있습니다. 1 일 1 회 5mg의 용량으로 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 피크 농도의 배경에 대해 발생하는 부작용을 최소화하기 위해 저녁 시간에 처방되는 반면, 혈장의 최고 농도는 수면시 감소합니다. 임상 실험의 결과는 donepezil의 용량을 하루에 5mg에서 10mg으로 늘리는 것이 적절한 지 여부를 명확하게 풀어주지 못한다. 이 두 용량의 효능에 통계적으로 유의 한 차이는 보이지 않았지만 5mg / 일 용량에 비해 10mg / day의 높은 용량 효율을 향한 경향이 나타났습니다. 환자와 의사는 약물 복용량을 하루 10mg까지 늘리는 것이 합리적인지를 공동으로 결정해야합니다. 반 제거 기간은 70 시간이지만,이 지표는 젊은 사람들에게서 결정되었으며 비슷한 연구가 노인에서 수행되지 않았습니다. 노인 환자의 약물 동력 학적 및 약력학 적 변화가 약물의 반 제거 기간을 증가시킬 수 있으므로,이 연령대의 환자에서 5mg / 일의 복용량을 사용하는 것이 바람직하다. 경험에 따르면 하루에 5mg에서 10mg으로 복용량을 늘리는 것이 4-6 주 이내에 완료되어야하며 치료 및 가능한 부작용을주의 깊게 관찰해야합니다.

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갈란 타민

Butyrylcholinesterase에 영향을주지 않는 경쟁적인 가역성 아세틸 콜린 에스 터라 제 억제제. 또한 알로 스테 릭 효과로 인해 니코틴 성 콜린성 수용체의 민감도를 증가시킬 수 있습니다. 미국과 유럽의 다기관 임상 시험에서, 16 mg / day와 24 mg / day의 용량으로 약물이 연설, 기억 및 운동 기능 상태를 반영하여 ADAS 척도를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 부작용은 16mg / day를 복용하는 환자의 13 %에서 관찰되었으며, 24mg / day를 복용하는 환자의 17 %에서 관찰되었습니다. 현재 알츠하이머 병에서의 약물 사용은 FDA의 승인을 받았습니다.

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리바 스티 그민

해마와 뇌의 피질 영역에서 선택적 작용을하는 콜린 에스테라아제의 "가역성 (pseudo-invertible)"카르 바 메이트 억제제. 26 주간의 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 약물은 위약보다 효과적이었으며 기억 및 기타인지 기능뿐만 아니라 환자의 일상 활동에 유익한 효과를 나타냈다. 고농도 (6 ~ 12mg / day)는 저용량 (1 ~ 4mg)보다 더 중요한 영향을 미쳤다. 효능에 관한 한 연구의 마지막은 위약과 차이가 없었다. 치료는 대개 하루에 2 번 1.5mg의 용량으로 시작합니다. 하루 2 회 3mg, 하루 2 회 4.5mg, 하루 2 회 6mg의 효과를 고려하여 순차적으로 증가시킬 수 있습니다. 복용량 증가 사이의 간격은 최소 2 ~ 4 주 이상이어야합니다. 부작용 (체중 감소 포함)은 약물 복용량이 높은 환자의 약 절반에서 관찰되며, 25 %의 경우에는 약물을 취소해야합니다.

메만 틴 - 아만타딘 유도체, 낮은 친 화성 비 경쟁적 NMDA 수용체 길항제 및 글루타메이트 송신 변조기. 이중 맹검, 위약 대조 연구가 메만 틴을 투여받은 환자에서 중증 치매 중등도 알츠하이머 환자의인지 적 결함의 진행을 둔화 주목 것으로 나타났습니다, 동기 부여, 모터 활동, 환자의 가정 독립성을 증가시키고 그들에 대한 보호자의 부담을 줄일 수 있습니다. 메만 틴의 초기 복용량 - 20 밀리그램 / 일까지 -의 주의 측면에서 5 밀리그램 / 일, 거의 영향 2-3 주, 10 밀리그램 / 일 증가했다. 필요한 경우 다음 용량으로 30mg / day까지 증가시킬 수 있습니다.

알츠하이머 병 치료에 대한 실험적 약리학 적 접근

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콜린 에스테라아제 억제제

Physostigmine은 가역적 인 콜린 에스테라아제로 짧은 작용을하며 잦은 투여가 필요합니다 . 이 약물 의 사용은 메스꺼움과 구토와 같은 주변의 콜린성 효과에 제한적 입니다. 구강 투여를위한 physostigmine의 지속 형 형태가 개발되었는데, 그 효능은 3 상 임상 시험에서 나타 났으 나 빈번한 부작용 때문에 현재 사용되지는 않습니다.

Eptastigmine - 곡선 "용량 - 반응"는 역 U 자 모양 이었지만, 알츠하이머 병에서 몇 가지 긍정적 인 효과가 있었다 피소 스티 그민 (physostigmine) (geptilfizostigmin)의 형태를 지속 형. 위궤양의 부작용과 무과립구증의보고로 인해 알츠하이머 병의 사용을 권장하지 않습니다.

메리 오 네이트는 독성 가스와 화학 구조가 유사한 아세틸 콜린 에스 테라 아제의 비가 역적 억제제입니다. Metrionate는 acetylcholinesterase를 butylcholinesterase보다 훨씬 더 많이 차단합니다. 현재, 그것은 schistosomiasis를 치료하는 데 사용됩니다. 생체 내에서 약물은 유기 콜린 에스 테라 제의 장기간 작용 억제제 인 디 클로르 보스로 전환됩니다. 실험실 동물 및 초기 임상 시험에서 유망한 결과가 나오지만 독성으로 인해 현재 알츠하이머 병의 사용이 승인되지 않았습니다.

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무스 카린 수용체 작용제

현재까지 5 종류의 무스 카린 성 수용체 (M1-M5)가인지 및 자세 기능의 조절에 관여되어있다. 이 수용체는 G 단백질과 결합되어 뇌 및 자율 신경계에서 발견됩니다. M1 수용체는 기억과 학습을 담당하는 뇌 부분에서 가장 흔하며 알츠하이머 병의 진행에 영향을받지 않습니다. 알츠하이머 병에서 대뇌 피질의 밀도가 증가하기 때문에 M4 수용체가 특히 중요합니다. 전신 투여의 경우, 무스 카린 성 수용체 작용제는 수용체의 정상적인 펄스 자극을 모방 할 수 없으며, 이는 아마도 감수성의 감소 (탈감작)의 원인 일 것이다. 그러나 일부 근원에 따르면 수용체의 강장제 자극은 주의력과 각성 과정에서 중요 할 수 있습니다. 무스 카린 성 수용체 작용제의 임상 연구는 긍정적 인 효과를 나타낼 수 있음을 보여주었습니다. 시냅스 전 콜린성 뉴런의 수가 현저히 감소하거나 콜린 에스테라아제 억제제와 함께 병의 말기에이 약물들이 더 유용 할 수 있습니다.

밀라멜 린. 비 특이적인 부분 작용제 무스 카린 성 수용체는 실험실 모델에서인지 기능을 향상시킵니다. 이 약물은 건강하고 아픈 알츠하이머 병에 잘 견딥니다. Milameline 중추 콜린성 시스템을 자극하는데 필요한 용량, 메스꺼움 같은 약물 부작용을 사용하면, 말초 콜린성 시스템의 활성을 제공 구토 적은 투여 량, 복통 통증 않는다. 현재 알츠하이머 병에있는 milamelin에 대한 다기관 연구가 진행 중입니다.

Xanomelin. M1 및 M4 수용체의 부분 작용제. 연구에 따르면 약물의 내약성은 일반적으로 만족스러운 것으로 나타 났지만 위장관 및 동맥혈 저혈증의 부작용으로 인해 여러 경우에 약물을 취소해야했습니다. 3 상 임상 시험에서 "비인지 적"증상에 대한 크 노노 멜린의 긍정적 인 효과가 나타났습니다. 상기 제제의 경피 투여 형태 또한 연구되었다.

니코틴

니코틴 성 콜린성 수용체는 또한인지 기능에 중요한 역할을한다. 시냅스 전 수용체와 연결되어있는 니코틴은 학습과 기억 과정에 관여하는 아세틸 콜린 및 기타 신경 전달 물질의 방출을 촉진합니다. 이를 토대로, 니코틴 성 수용체 작용제가 알츠하이머 병에 효과적 일 수 있다고 추측 할 수있다.

알츠하이머 환자의 병리학 적 연구와 기능적 신경 영상을 통해 니코틴 성 수용체의 수가 감소했습니다. 알츠하이머 병 환자에게 니코틴 환자를 임명하면 침입 오류의 수를 줄일 수 있습니다. 니코틴 치료시 정서 상태에 미치는 부작용이 나타났습니다. 니코틴은 경피 또는 정맥 내 투여 될 수있다. 질병이 진행됨에 따라 니코틴 수용체의 수와 감수성이 감소하는 것과 병행하여 니코틴의 효과가 감소한다고 가정 할 수 있습니다.

신경 세포의 죽음 메커니즘. 알츠하이머 병 치료의 전망은 뉴런의 손상과 사망의 기전에 영향을 줄 수있는 약물의 개발과 관련이 있습니다.

다른 방법은 글루 -

이미 언급했듯이, 글루타메타니즘 전파의 증진은 세포 사멸 및 세포 사멸의 진행을 촉진시킬 수있다. 이 때문에 알츠하이머 병과 함께 aniracetam과 ampakines가 유용 할 수 있습니다.

Aniracetam은 metabotropic 및 AMPA에 민감한 glutamate 수용체에 영향을 미치는 피 롤리 딘 유도체입니다. 이들 수용체의 양성 조절은 콜린성 전달을 촉진시킬 수있다. 실험 동물과 실험적으로 유발 된인지 손상을 가진 사람들에서, aniracetam은 검사의 수행을 향상시켰다. Aniracetam이인지 기능에 긍정적 인 영향을 미칠 수있는 능력은 일부 임상 연구에서도 나타 났으 나이 결과는 다른 저자에 의해 확인되지 않았습니다. 마약 복용시 혼란, 피로, 불안, 불안, 불면증 및 기타 부작용이 나타 났지만 마약 복용을 중단하지 않았습니다. 이 약물은 간 기능에 유의 한 영향을 미치지 않았다.

암 파킨스. 알츠하이머 환자의 두뇌에서 확인되면, 구 글루 메이트 AMPA 수용체의 수의 감소는 칼슘 항상성 및 뉴런 손상을 초래할 수 있습니다. Ampakines는 AMPA 수용체의 활성을 증가시키고 장기적인 강화를 촉진하여 학습 및 기억 과정을 촉진 할 수 있습니다. 건강한 성인 남성의 참여로 실시 된 제 2 상 암페타민의 위약 대조 임상 시험은 약물의 즉각적인 생식 능력을 향상시키는 능력을 나타 냈습니다. 현재, ampakin CX-516의 안전성과 효능에 대한 연구가 계속되고 있습니다.

산화 스트레스를 줄이는 수단

자유 라디칼 산화는 BA 및 기타 신경 퇴행성 질환에서 뉴런에 손상을 줄 수 있습니다. 더욱이, 자유 라디칼은 알츠하이머 병에서 베타 - 아밀로이드의 독성 효과를 중재 할 수있다 (Pike, Cotman, 1996). 따라서 항산화 제는 천식에 효과적 일 수 있습니다.

비타민 E와 셀레 길린. 비타민 E와 셀레 길린은 항산화 효과가 있습니다. 2 년, 이중 맹검, 위약 대조 연구는 보여 주었다 중증의 알츠하이머 병에 중간은 (임상 치매 평가 척도에 따라 - 임상 치매 평가 척도) 환자, 비타민 E (2000 IU / 일) 및 selegelin (10 밀리그램 / 일) 치료, 자체 취사과 관련된 기능의 손실에 대한 기관 죽음, 숙박 시설 : 개별적으로 조합의 효과를 평가하기위한 벤치 마크 역할을 발생하는 몇 가지 이벤트를 연기. 이 위약 치료 환자에 비해베이스 라인이나 인덱스와 같은인지 기능을 개선하지 않은 약물 또는 조합의 조합 selegelina과 비타민 E. 없음 관찰 효과를 향상되지 않습니다.

이데 베논. 화학 구조에서의 Idebenone은 산화 적 인산화의 중간 생성물 인 유비 퀴논에 가깝습니다. 최대 360 mg의 용량에서 idebenone의 이중 맹검 위약 대조 연구에서 / 일 알츠하이머 병 환자에서 긍정적 인 효과가 있습니다. Idebenone 투여 한 환자에서 치료 6 개월과 12 개월 후, (인지 하위 척도의 ADAS-코그 포함) ADAS의 규모의 더 유리한 평가에 의해 표시하고, 위약을 투여받은 환자에 비해 임상 글로벌 인상에 높은 점수. 현재, 미국에서는 idibenone III 기의 임상 시험이 진행 중이다.

아마도 산화 방지제와 항콜린 에스테라아제 작용을하는 식물 은행 나무 추출물은 알츠하이머 병에서 광범위하게 테스트되었습니다. 많은 연구에서 일부인지 기능에 대해 중등도의 긍정적 인 효과를 나타낼 수 있지만 전반적인 상태에는 비교적 적은 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 약들의 효능에 대한 더 많은 연구가 필요합니다. 칼슘 채널 차단제. 칼슘 항상성의 위반은 뉴런의 손상 및 사망의 메커니즘 중 하나 일 수 있기 때문에 알츠하이머 병에서 칼슘 길항제 (칼슘 길항제)의 임상 시험이 수행되었습니다.

니모 디핀. 일부 보고서에 따르면, 니모디핀은 인간과 실험 동물에서 학습과 기억 과정을 개선 할 수 있지만, 이러한 결과는 다른 저자들에 의해 확인되지 않았다. 세포에서 칼슘의 최적 수준에 따라 특정 용량의 니모 디핀에 대한 뉴런의 선택적 감도가있을 수 있습니다. 따라서, 고용량 반면 하였다 (90 mg / 일)는 상대적으로 낮은 복용량 디핀 수신시 개선 알츠하이머 메모리 인덱스 (그러나 다른되지인지 기능)이있는 환자의 한 연구에서 (180 밀리그램 / d) 약물의 효과는 없다 위약 효과와 달랐다.

신경 성장 인자

신경 성장 인자 (NGF)는 콜린성 뉴런의 생존, 재생 및 기능에 필요한 물질입니다. NGF는 뉴런에 의해 역행 방향으로 운반되고 뇌, 해마 및 대뇌 피질의 앞쪽 기초 영역에있는 수용체에 결합합니다. 이것은 신경 전달 물질의 합성을 제공하는 효소 인 아세틸 콜린 전달 효소의 생산을 증가시킴으로써 아세틸 콜린의 합성을 증가시킨다. NGF의 신경 보호 특성은 신경 손상 실험에서 영장류에서 나타났다. 임상 연구 중 하나에서, 정맥 내 주입이 주입 된 3 명의 환자에서 뇌 혈류가 증가하고, 구두 기억이 개선되고, 니코틴 성 수용체의 밀도가 증가했다. 분명히 NGF는 니코틴 수용체의 상태를 조절하고 뇌에서 포도당 대사를 향상시킬 수 있습니다. 그러나 혈액 뇌 장벽을 통과 할 수 없으므로 임상 적 적용이 제한적입니다. 혈액 뇌 장벽을 통과하고 내인성 NGF의 작용을 강화시킬 수있는 물질의 사용은 알츠하이머 병 및 다른 신경 퇴행성 질환에 효과적 일 수 있습니다.

에스트로겐

에스트로겐은 뇌에서 아밀로이드의 축적을 방지하고 콜린성 뉴런의 생존 및 성장에 기여할 수 있습니다. 작은 위약 대조 연구에서 5 주 동안 17-P- 에스트라다올 투여는주의 집중과 언어 기억을 향상시킵니다. 역학 자료는 에스트로겐이 알츠하이머 병의 발병을 지연시킬 수 있음을 간접적으로 확인합니다. 폐경 후 에스트로겐 대체 요법을했다 12.5 %가 여성의 큰 그룹의 전향 적 연구가,이 여성은 에스트로겐을 복용 주목하면, 알츠하이머 병은 호르몬을 복용하지 않은 여성보다 생활에서 나중에 개발했다. 심지어 인종, 교육과 유전자형 알로에를 통제 한 후 - 폐경 후 에스트로겐을 복용하지 않은 여성에서 알츠하이머 병에 걸릴 상대적 위험은 에스트로겐 대체 요법을 복용 여성보다 3 배 높았다. 긍정적 인 에스트로겐 효과의 추가 확인이 은퇴 한 여성의 조사에서 얻어진 - 에스트로겐을 여성이 알츠하이머 병에 걸릴 위험이 호르몬 대체 요법을받지 않은 즐거움,보다 낮은 것을 지적했다. 양성 결과는 투여 기간과 에스트로겐 용량에 달려있다. 에스트로겐을 투여받는 환자에서 알츠하이머 병을 앓고있는 여성은 EEG 느린 파 활동의 정도의 감소를 표시 운동 피질 및 SPECT 데이터의 전두엽 피질의 기초 부분의 영역에서 뇌 혈류를 증가했다. 3 6 주에서 알츠하이머 병이있는 여성에서는 에스트로겐을 복용 시작 후 MMSE 추정 (- 간단한 정신 상태 규모의 미니 정신 상태 검사) 증가했다. 그러나, 최근의 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 알츠하이머 병의 진행을 늦추는 에스트로겐의 능력을 확인하지 못했다.

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복합 치료

알츠하이머 병의 발병 기전이 본질적으로 다기관 인 것처럼 보이기 때문에 치료를 위해 여러 가지 약제의 조합을 사용하는 것이 합리적입니다. 미래에 알츠하이머 병의 치료에서 고혈압, 심장병, 암, AIDS의 치료에 사용되는 것과 유사한 복합 (다봉) 접근법을 사용할 가능성이 있습니다. 30 주간의 tacrine 시험 결과를 후 향적으로 분석 한 결과, 에스트로겐을 동시에 복용 한 여성들의 기능 및인지 능력이 크게 향상되었음을 확인할 수 있었다. 콜린 에스테라아제 억제제와 글루탐산 동성 메만 틴의 조합에 긍정적 인 효과가 있다는 증거가 있습니다. 그러나, 콜린 에스테라아제 억제제와 에스트로겐, 메만 틴 또는 다른 약물의 조합에 대한 전향 적 연구 만이 효과를 입증하고 표준 요법으로 권장 될 것입니다. 둘 이상의 약물의 병용이 항상 효과를 증가시키는 것은 아닙니다. 예를 들어, 비타민 E와 셀레 길린의 시험에서 여러 가지 평가 된 "비인지"지표에서 위약을 초과하는 약물의 각각이 나타 났으 나 이들 약물의 병용으로 추가 효과는 나타나지 않았다. 알츠하이머 병의 병합 요법은 여러 의약품의 조합뿐만 아니라 알츠하이머 병에서 발생하는인지 및 행동 장애를 교정하기위한 심리 사회적 요인에 대한 약물 요법의 병용을 포함합니다.

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