알파2 아드레날린 수용체 작용제

심혈관계의 중추 자극은 교감신경계를 통해 아드레날린성 알파2 수용체와 이미다졸린 수용체를 통해 매개됩니다. 아드레날린성 알파2 수용체는 뇌의 여러 부위에 분포하지만, 그중 가장 많은 수가 고립로의 핵에 존재합니다. 이미다졸린 수용체는 주로 연수의 앞쪽 복외측 부분과 부신수질의 크로마핀 세포에 분포합니다.

메틸도파와 구안파신은 α2-아드레날린 수용체에 대한 주요 자극 효과를 나타냅니다. 목소니딘과 릴메니딘은 주로 이미다졸린 수용체를 자극합니다. 이 계열의 항고혈압제 중 클로니딘만이 경피 투여 형태를 가지고 있으며, 마취과에서 수술 전후 모두 사용됩니다. 매우 선택적인 α2-아드레날린 수용체 자극제로는 외래 α2-아드레날린 수용체 작용제인 덱스메데토미딘이 있습니다. 덱스메데토미딘은 항고혈압 효과가 있지만, 주로 마취 중 진정제로 사용됩니다(오랫동안 수의학에서만 사용되었지만, 인간 임상에 도입된 것은 그리 오래되지 않았습니다).

알파2-아드레날린 수용체 작용제: 치료에서의 위치

클로니딘은 수술 중 및 수술 후의 고혈압 반응을 완화하고, 스트레스 요인(환자의 기관내 삽관, 각성 및 발관)에 대한 신체의 과동적 반응을 예방하는 데 성공적으로 사용될 수 있습니다.

전처치로 클로니딘을 경구 또는 근육 내 투여합니다. 클로니딘을 정맥 내 투여하면 초기에는 단기적인 혈압 상승이 나타나고, 이후 더 오래 지속되는 저혈압이 나타납니다. 알파2-아드레날린 수용체 작용제는 적정을 통해 정맥 내 투여하는 것이 좋습니다.

클로니딘은 수술 전후에 전신 마취의 진통 및 진정 성분으로 사용될 수 있습니다. 이 경우 기관 삽관에 대한 혈역학적 반응이 감소합니다. 전신 마취 성분으로서 클로니딘은 혈역학적 상태를 안정시키고, 흡입 마취제(25-50%), 수면제(약 30%), 그리고 오피오이드(40-45%)의 필요성을 감소시킵니다. 수술 후 알파2-작용제를 투여하면 오피오이드의 필요성이 감소하여 내성 발생을 예방할 수 있습니다.

클로니딘은 여러 부작용, 낮은 조절성, 그리고 마취 유도 및 유지 중 심각한 저혈압 발생 가능성으로 인해 널리 사용되지는 않았습니다. 그러나 여러 임상 상황에서 클로니딘은 전처치 목적으로, 그리고 일부 마취제의 효과를 증강시켜 유지 단계에서 용량을 감소시키거나, 치료하기 어려운 수술 중 고혈압을 완화하는 데 쉽게 사용됩니다. 또한 수술 후 고혈압을 완화하기 위해 수술 후에도 사용됩니다.

클로니딘은 수술 후 오한을 완화하는 데 사용될 수 있습니다.

호흡 억제는 축동을 동반하며 오피오이드 작용과 유사합니다. 급성 중독 치료에는 인공호흡 보조, 서맥 조절을 위한 아트로핀이나 교감신경흥분제 투여, 그리고 용적 유지가 포함됩니다. 필요한 경우 도파민이나 도부타민이 처방됩니다. 알파2-작용제의 경우, 특정 길항제인 아티파메졸이 있는데, 이 약물을 투여하면 진정 및 교감신경 차단 효과가 빠르게 역전됩니다.

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작용기전 및 약리효과

이 그룹의 약물, 특히 클로니딘에 의한 중추 α2-아드레날린 수용체 자극의 결과로 혈관운동중추가 억제되고, 중추신경계의 교감신경 자극이 감소하며, 말초신경계의 아드레날린 작용이 억제됩니다. 그 결과 총신장압(TPR)이 감소하고, 그보다 덜하지만 정압(SV)도 감소하며, 이는 혈압 강하로 나타납니다. 알파2-아드레날린 수용체 작용제는 심박수를 감소시키고 혈압 강하를 보상하기 위한 압력수용체 반사의 강도를 감소시키는데, 이는 서맥 발생의 추가적인 기전입니다. 클로니딘은 혈장 내 레닌의 생성 및 함량을 감소시키는데, 이는 장기 사용 시 혈압 강하 효과 발생에도 기여합니다. 혈압 강하에도 불구하고 신장 혈류량은 변하지 않습니다. 클로니딘을 장기간 사용하면 체내에 나트륨과 수분이 축적되고 TCP가 증가하는 데, 이는 클로니딘의 효과가 감소하는 이유 중 하나입니다.

고용량에서 알파2-아드레날린 수용체 작용제는 아드레날린성 뉴런 말단의 말초 시냅스전 알파2-아드레날린 수용체를 활성화시켜, 노르에피네프린 분비를 음성 되먹임으로 조절하고 혈관 수축으로 인한 단기적인 혈압 상승을 유발합니다. 치료 용량에서는 클로니딘의 승압 효과는 나타나지 않지만, 과다 복용 시 심각한 고혈압이 발생할 수 있습니다.

GHB 및 펜톨아민과 달리 클로니딘은 현저한 자세 반응을 유발하지 않으면서 혈압을 낮춥니다. 또한 클로니딘은 방수 분비를 감소시키고 방수 유출을 개선하여 안압을 낮춥니다.

알파2-아드레날린 작용제의 약리학적 효과는 항고혈압 작용에만 국한되지 않습니다. 클로니딘과 덱스메데토미딘은 각각 고유한 진정, 항불안, 진통 효과를 가지고 있어 사용됩니다. 진정 효과는 뇌의 주요 아드레날린성 핵인 연수 능형와(rhomboid fossa)의 청반(locus ceruleus) 억제와 관련이 있습니다. 아데닐산 고리화효소(adenylate cyclase)와 단백질 키나아제(protein kinase) 기전의 억제로 인해 신경 자극과 신경전달물질 분비가 감소합니다.

클로니딘은 현저한 진정 효과를 나타내며 스트레스에 대한 신체의 혈역학적 반응(예: 기관삽관 시 과동적 반응, 수술 중 외상 단계, 환자의 각성 및 발관 시)을 억제합니다. 진정 효과를 나타내고 마취제의 작용을 강화하는 반면, 클로니딘은 상완두동맥 수술 시 매우 중요한 뇌파(EEG) 패턴에 유의미한 영향을 미치지 않습니다.

클로니딘의 진통 활성은 수술 전후 진통 효과를 얻기에는 충분하지 않지만, 특히 경막내 투여 시 전신 마취제 및 마약성 진통제의 작용을 증강시킬 수 있습니다. 이러한 긍정적인 효과 덕분에 전신 마취 중 사용되는 마취제 및 마약성 진통제의 용량을 크게 줄일 수 있습니다. 클로니딘의 중요한 특징 중 하나는 아편 및 알코올 금단 증상의 신체 식물적 증상을 감소시키는 능력인데, 이는 중추 아드레날린 활성 감소에 기인한 것으로 추정됩니다.

클로니딘은 국소 마취의 지속 시간을 늘리고 척수 등쪽 뿔의 시냅스 후 알파2 수용체에 직접적인 영향을 미칩니다.

약동학

클로니딘은 위장관에서 잘 흡수됩니다. 경구 복용 시 클로니딘의 생체이용률은 평균 75~95%입니다. 혈장 내 최대 농도는 3~5시간 후에 도달합니다. 이 약물은 혈장 단백질과 20% 결합합니다. 친유성 물질이기 때문에 혈액뇌장벽(BBB)을 쉽게 통과하고 분포 용적이 큽니다. 클로니딘의 T1/2는 8~12시간이며, 신부전증 환자의 경우 약물의 약 절반이 신장을 통해 변화 없이 체외로 배출되므로 T1/2가 더 길어질 수 있습니다.

금기사항 및 경고

클로니딘은 저혈압, 심인성 쇼크, 심장내 차단, 부비동증후군 환자에게 사용해서는 안 됩니다. 비경구 투여 시에는 혈압을 주의 깊게 모니터링해야 하며, 이를 통해 중증 저혈압을 적시에 진단하고 발생한 합병증을 적시에 치료할 수 있습니다.

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내약성 및 부작용

클로니딘은 일반적으로 환자의 내약성이 우수합니다. 다른 항고혈압제와 마찬가지로 클로니딘을 사용할 경우 과도한 저혈압이 발생할 수 있습니다. 일부 환자에게는 심각한 서맥이 발생하는데, 이는 M-항콜린제로 해소될 수 있습니다. 클로니딘을 전처치로 처방할 경우 구강 건조증이 발생할 수 있습니다.

알파2-아드레날린 수용체 작용제는 현저한 진정 효과를 나타내며, 동맥 고혈압 치료 시 부작용으로 여겨지는 무기력증을 예방하기 위해 전처치 시 이 약물을 처방합니다. 클로니딘의 단점은 조절이 어렵고, 마취 유도 중 및 마취 중 사용 후 심각한 저혈압이 발생할 가능성이 있으며, 금단 증후군이 발생할 수 있다는 점입니다. 금단 증후군은 투여 중단 후 8~12시간 후에 심각한 고혈압이 발생하는 것으로 임상적으로 나타납니다. 이는 클로니딘을 체계적으로 투여받는 환자의 수술 전 준비 과정에서 중요한 고려 사항입니다. 클로니딘을 단 한 번 사용한 후 금단 증후군이 발생하는 경우는 드뭅니다.

클로니딘 과다 복용은 생명을 위협할 수 있습니다. 급성 중독에는 일과성 고혈압에 이은 저혈압, 서맥, QRS파 확장, 의식 장애, 호흡 저하 등이 포함됩니다.

상호 작용

클로니딘은 삼환계 항우울제와 병용 투여해서는 안 됩니다. 삼환계 항우울제의 알파-아드레날린 차단 효과로 인해 클로니딘의 혈압 강하 효과가 약화될 수 있습니다. 니페디핀의 영향으로 클로니딘의 혈압 강하 효과가 약화되는 경우도 관찰됩니다(세포 내 칼슘 이온 흐름에 대한 길항 작용).

항정신병제는 알파2-작용제의 진정 및 혈압 강하 효과를 증강시킬 수 있습니다.