방광암에 대한 보조 화학 요법 및 면역 요법

방광암 치료(Ta, T1, Cis 단계)

보조 화학 요법 및 면역 요법

급진적 TUR은 일반적으로 표재성 방광 종양을 완전히 제거할 수 있지만, 그럼에도 불구하고 이러한 종양은 종종(30~80%의 경우) 재발하며, 일부 환자의 경우 질병이 진행됩니다.

표재성 방광 종양 환자 4,863명을 대상으로 한 24건의 무작위 연구 결과를 바탕으로, 유럽 방광암 연구 및 치료 기구(European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer)는 2007년 종양 재발 및 진행 위험을 전향적으로 평가하는 방법을 개발했습니다. 이 방법은 종양 수, 최대 종양 크기, 재발 병력, 질병 단계, 상피내암(CIS) 존재 여부, 종양 분화도 등 여러 위험 요인을 평가하는 6단계 시스템을 기반으로 합니다. 이러한 점수의 합은 질병 재발 또는 진행 위험(%)을 결정합니다.

표재성 방광종양의 재발 및 진행 위험인자 계산 시스템

위험 요인	회귀	진행
종양의 수
유일한 하나	0	0
2에서 7까지	3	3
28	비	3
종양 직경
<3cm	0	0
23cm	3	3
이전에 기록된 재발
1차 재발	0	0
1년에 1회 미만 재발	2	2
1년에 1회 이상 재발	4	2
질병의 단계
예	0	0
티1	1	4
CIS
아니요	0	0
먹다	1	6
차별화 정도
지1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
총점	0-17	0-23

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위험 요인에 따른 표재성 방광 종양 그룹

• 저위험 종양:
  • 유일한 것;
  • 저것;
  • 매우 차별화된;
  • 크기 <3cm.
• 고위험 종양:
  • 티1;
  • 구별이 잘 안 됨;
  • 다수의;
  • 매우 재발성이 높음
  • CIS(독립국가연합)
• 중간 위험 종양:
  • 타-T1;
  • 적당히 차별화됨
  • 다수의;
  • 크기 >3cm.

위의 데이터를 통해 표재성 암을 앓는 거의 모든 환자의 방광 TUR 이후에 보조 화학요법이나 면역요법이 필요하다는 것이 분명해졌습니다.

국소 화학요법과 면역요법의 목표와 가정된 메커니즘은 TUR 직후 암세포의 이식을 예방하고, 질병의 재발이나 진행 가능성을 줄이며, 완전히 제거되지 않은 경우("반절제") 잔류 종양 조직을 제거하는 것입니다.

방광내 화학요법

표재성 암에 대한 방광 TUR 이후 방광 내 항암 화학 요법에는 두 가지 계획이 있습니다. 수술 후 초기 단계(첫 24시간 이내)에 단일 주입하는 방법과 항암 화학 요법 약물을 보조적으로 여러 번 투여하는 방법입니다.

수술 후 초기 단계의 단일 주입

미토마이신, 에피루비신, 독소루비신은 방광 내 항암 화학요법에 동일한 효과를 보입니다. 항암 화학요법 약물의 방광 내 투여는 요도 카테터를 사용하여 수행됩니다. 약물은 0.9% 염화나트륨 용액(또는 증류수) 30~50ml에 희석하여 1~2시간 동안 방광에 주입합니다. 미토마이신의 일반적인 용량은 20~40mg, 에피루비신은 50~80mg, 독소루비신은 50mg입니다. 약물이 소변으로 희석되는 것을 방지하기 위해 주입 당일에는 수분 섭취를 엄격히 제한해야 합니다. 항암 화학요법 약물이 방광 점막에 더 잘 접촉하도록 소변을 보기 전에 자세를 자주 바꾸는 것이 좋습니다.

미토마이신 사용 시 손바닥과 생식기 피부 발적(환자의 6%)을 동반한 알레르기 반응 가능성을 고려해야 합니다. 이는 약물 주입 후 첫 배뇨 직후 손과 생식기를 깨끗이 씻으면 쉽게 예방할 수 있습니다. 약물이 혈관 밖으로 유출되면 심각한 국소 합병증은 물론 전신 합병증까지 발생할 수 있으므로, 방광의 복강 내 또는 외측 천공이 의심되는 경우(경피적 요로감염(TUR) 후 24시간 이내) 조기 주입은 금기입니다. 이러한 천공은 일반적으로 공격적인 방광 경피적 요로감염(TUR) 시 발생할 수 있습니다.

전신(혈행성) 확산 위험으로 인해 국소 항암화학요법과 면역요법은 거혈뇨 환자에게 금기입니다. 항암화학요법 약물의 1회 주입은 재발 위험을 40~50% 감소시키는 효과가 있으며, 이를 바탕으로 거의 모든 환자에게 시행됩니다. 이후 항암화학요법 약물을 1회 투여하면 효과가 2배 감소합니다.

재발률 감소는 2년 이내에 나타나는데, 이는 종양학적 위험이 낮은 환자에게 특히 중요합니다. 이 환자에게는 단일 시술이 주요 메타필락시스(metaphylaxis) 치료 방법으로 사용됩니다. 그러나 종양학적 위험이 중간 정도, 특히 높은 환자에게는 단일 시술만으로는 충분하지 않습니다. 이러한 환자는 재발 및 질병 진행 가능성이 높아 추가적인 보조 화학요법 또는 면역요법이 필요합니다.

보조적 다중 화학 요법 투여

방광암 치료에는 동일한 항암 화학요법 약물을 반복적으로 방광 내 투여하는 것이 포함됩니다. 항암 화학요법은 재발 위험을 줄이는 데 효과적이지만, 종양 진행을 예방할 만큼 효과적이지 않습니다. 방광 내 항암 화학요법의 최적 기간과 빈도에 대한 데이터는 논란의 여지가 있습니다. 무작위 임상시험에 따르면,

유럽 방광암 연구 및 치료 기구(European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer)에 따르면, 첫 번째 주입이 TUR 직후에 이루어졌다는 전제 하에 12개월 동안 매달 주입하는 것은 6개월 동안 주입하는 것과 비교하여 치료 결과를 개선하지 못했습니다. 다른 무작위 임상시험에 따르면, 에피루비신 1년 치료 과정(19회 주입)의 재발률은 3개월 치료 과정(9회 주입)보다 낮았습니다.

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방광 내 면역 요법

재발 및 진행 위험이 높은 표재성 방광암 환자에게 가장 효과적인 메타필락시스 방법은 BCG 백신을 이용한 방광 내 면역요법입니다. BCG 백신 접종은 강력한 면역 반응을 유발합니다. 사이토카인(인터페론-γ, 인터루킨-2 등)이 소변과 방광벽에서 발현됩니다. 세포 면역 인자를 자극합니다. 이러한 면역 반응은 세포독성 기전을 활성화시켜 BCG가 질병의 재발 및 진행을 예방하는 데 효과적인 기반을 마련합니다.

BCG 백신은 약화된 항산균으로 구성되어 있습니다. 결핵 백신으로 개발되었지만, 항종양 효과도 있습니다. BCG 백신은 동결건조 분말 형태로 냉동 보관됩니다. 여러 회사에서 생산하지만, 모든 제조사는 프랑스 파스퇴르 연구소에서 배양한 항산균을 사용합니다.

BCG 백신은 0.9% 염화나트륨 용액 50ml에 희석하여 용액의 중력에 의해 요도 카테터를 통해 방광에 즉시 주입합니다. 방광암의 보조 치료는 방광 경피적 요도 확장술(TUR) 후 2~4주(재상피화에 필요한 시간)에 시작하여 생균의 혈행성 전파 위험을 줄입니다. 외상성 카테터 삽입술의 경우, 주입 절차를 며칠 연기합니다. 주입 후 환자는 2시간 동안 소변을 보지 않아야 하며, 약물이 방광 점막과 완전히 상호작용하도록 자세를 자주 바꿔야 합니다(한쪽에서 다른 쪽으로 몸을 돌려야 함). 주입 당일에는 소변으로 약물이 희석되는 것을 줄이기 위해 수분 섭취와 이뇨제를 중단해야 합니다.

환자는 배뇨 후 변기를 씻어야 한다는 점을 숙지해야 하지만, 가정 내 오염 가능성은 가정적인 것으로 간주됩니다. 보조 화학요법에 비해 BCG가 갖는 이점에도 불구하고, 면역요법은 종양 위험이 높은 환자에게만 권장되는 것으로 일반적으로 알려져 있습니다. 이는 방광염, 발열, 전립선염, 고환염, 간염, 패혈증, 심지어 사망까지 다양한 심각한 합병증이 발생할 가능성이 높기 때문입니다. 합병증 발생으로 인해 보조 요법을 중단해야 하는 경우가 많습니다. 따라서 종양 위험이 낮은 환자에게 보조 요법을 투여하는 것은 타당하지 않습니다.

BCG 백신 처방의 주요 지표:

• CIS;
• TUR 후 잔류 종양 조직의 존재
• 종양학적 위험이 높은 환자의 종양 재발에 대한 메타필락시스.

질병 진행 위험이 높은 환자에게 BCG 백신을 사용하는 것은 매우 중요합니다. 이 약물만이 종양 진행 위험을 줄이거나 지연시킬 수 있다는 것이 입증되었기 때문입니다.

BCG 치료에 대한 절대적 금기사항:

• 면역결핍(예: 세포독성제 복용으로 인한)
• TUR 직후;
• 거대혈뇨증(감염, 패혈증 및 사망의 혈행성 전신화 위험)
• 외상성 카테터술.

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BCG 치료에 대한 상대적 금기 사항:

• 요로감염
• 결핵성 패혈증의 경우 이소니아지드 사용이 불가능한 간 질환
• 결핵 병력
• 심각한 동반 질환.

고전적인 보조 BCG 요법은 30여 년 전 모랄레스가 경험적으로 개발했습니다(6주 동안 매주 점적). 그러나 이후 6주 치료로는 충분하지 않다는 것이 밝혀졌습니다. 이 요법에는 여러 가지 변형이 있는데, 18주 동안 10회 점적부터 3년 동안 30회 점적까지 있습니다. 일반적으로 받아들여지는 최적의 BCG 요법은 아직 개발되지 않았지만, 대부분의 전문가들은 내약성이 좋다면
최소 1년 이상 치료해야 한다는 데 동의합니다(첫 6주 요법 후 3개월, 6개월, 12개월 후에 3주 요법을 반복합니다).

방광내 화학요법 또는 BCG 요법에 대한 권장 사항

• 재발 위험이 낮거나 중간 수준이고 진행 위험이 매우 낮은 경우에는 화학 제제를 한 번만 주입하면 됩니다.
• 재발 위험 정도에 관계없이 진행 위험이 낮거나 중간 수준인 경우, 항암 화학요법 약물을 단 한 번 투여한 후 유지 보조적 방광 내 항암 화학요법(6~12개월)이나 면역요법(BCG 1년)이 필요합니다.
• 진행 위험이 높은 경우, 방광 내 면역 요법(BCG를 최소 1년 동안 투여) 또는 즉각적인 근치적 방광 절제술이 필요합니다.
• 특정 치료법을 선택할 때는 발생 가능한 합병증을 평가하는 것이 필요합니다.

방광암 치료(T2, T3, T4기)

방광암 치료(T2, T3, T4기) - 방광암에 대한 전신 화학요법.

방광암 진단을 받은 환자의 약 15%는 국소 또는 원격 전이를 동반하며, 거의 절반의 환자가 근치적 방광절제술이나 방사선 치료 후 전이를 경험합니다. 이러한 환자들은 추가 치료를 받지 않을 경우 생존율이 매우 낮습니다.

전신 항암화학요법에서 주요 항암제는 시스플라틴이지만, 단독 요법의 경우 메토트렉세이트, 비놀라스틴, 독소루비신(MVAC) 병용 요법보다 치료 효과가 현저히 떨어집니다. 그러나 MVAC를 이용한 방광암 치료는 심각한 독성을 동반하며, 치료 중 사망률은 3~4%에 달합니다.

최근 몇 년 동안, 시스플라틴과 병용하여 새로운 항암 화학요법제인 젬시타빈을 사용하는 것이 제안되었는데, 이를 통해 독성을 훨씬 낮추면서 MVAC와 유사한 결과를 얻는 것이 가능해졌습니다.

복합 화학요법은 환자의 40~70%에게 부분적으로 또는 완전히 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 신보조 또는 보조 요법에서 방광 절제술이나 방사선 요법과 함께 사용하는 근거가 되었습니다.

신보조적 항암화학요법은 근치적 방광절제술이나 방사선 치료 전 T2-T4a 병기 환자에게 적응증이 있으며, 방광암과 잠재적 미세전이를 치료하고 재발 가능성을 낮추는 것을 목표로 합니다. 일부 환자의 경우 방광을 보존하는 데에도 사용됩니다. 환자들은 주 치료(방광절제술 또는 방사선 치료) 전에는 신보조적 항암화학요법을 더 잘 견디지만, 무작위 연구에서는 효과가 미미하거나 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 일부 환자(종양이 작고, 수신증이 없고, 유두상 종양이며, 경피적 요로(TUR)로 종양을 완전히 시각적으로 제거할 수 있는 환자)의 경우, 40%의 사례에서 방사선 치료와 함께 보조적 항암화학요법을 시행하여 방광절제술을 피할 수 있었지만, 이러한 권고를 위해서는 무작위 연구가 필요합니다.

보조적 전신 화학요법

다양한 치료법(표준 MVAC 치료법, 고용량의 동일 약물, 시스플라틴과 병용한 젬시타빈)이 유럽 방광암 연구 및 치료 기구의 무작위 시험에서 연구되고 있지만, 아직은 그 중 하나를 권장할 수 없습니다.

전이성 질환에 대한 MVAC 요법은 환자의 15~20% 이상에서만 효과가 있었으며, 수명 연장 효과는 13개월에 불과했습니다. 원격 장기 전이 환자보다 국소 림프절 전이 환자에서 더 좋은 결과를 보였습니다. MVAC 병용 요법이 효과가 없는 경우, 젬시타빈과 파클리탁셀로 대체하여 사용하는 것이 효과적이었습니다. 1차 치료로 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀 병용 요법을 사용했을 때 좋은 결과를 얻었습니다.

결론적으로, 전신 항암화학요법은 전이가 없는 침윤성 방광암에는 적합하지 않습니다. 전신 항암화학요법의 최적 적응증은 무작위 임상시험이 완료된 후에야 결정될 수 있습니다.

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