부신 피질 호르몬의 합성, 분비 및 대사

부신에서 합성되는 주요 스테로이드 화합물의 화학 구조 차이는 탄소 원자의 포화도 차이와 추가적인 작용기의 존재에 기인합니다. 스테로이드 호르몬을 지칭하기 위해 체계적인 화학 명명법(종종 매우 복잡함)뿐만 아니라, 일반적인 명칭도 사용됩니다.

스테로이드 호르몬 합성의 초기 구조는 콜레스테롤입니다. 생성되는 스테로이드의 양은 해당 변환의 각 단계를 촉매하는 효소의 활성에 따라 달라집니다. 이러한 효소는 미토콘드리아, 미세소체, 세포질 등 세포의 다양한 부분에 존재합니다. 스테로이드 호르몬 합성에 사용되는 콜레스테롤은 부신에서 아세트산염으로부터 생성되며, 간에서 합성된 저밀도 지단백질(LDL) 또는 고밀도 지단백질(HDL) 분자와 함께 부분적으로 부신으로 유입됩니다. 이러한 세포에서 콜레스테롤의 다양한 공급원은 서로 다른 조건에서 다르게 활용됩니다. 따라서 ACTH의 급성 자극 조건 하에서 스테로이드 호르몬 생성 증가는 이러한 에스테르의 가수분해로 생성된 소량의 유리 콜레스테롤의 전환에 의해 보장됩니다. 동시에 아세트산염으로부터 콜레스테롤 합성 또한 증가합니다. 부신 피질이 장기간 자극되면 반대로 콜레스테롤 합성이 감소하고, 콜레스테롤의 주요 공급원은 혈장 지단백질(LDL 수용체 수 증가를 배경으로)이 됩니다. 무베타지단백혈증(LDL이 없는 상태)에서는 부신이 ACTH에 반응하여 코르티솔을 정상보다 적게 분비합니다.

미토콘드리아에서 콜레스테롤은 모든 척추동물 스테로이드 호르몬의 전구체인 프레그네놀론으로 전환됩니다. 프레그네놀론의 합성은 다단계 과정으로, 부신 스테로이드 생합성 속도를 제한하고 ACTH, 안지오텐신 II, 칼륨(아래 참조)에 의해 조절됩니다. 부신 피질의 여러 영역에서 프레그네놀론은 다양한 변형을 겪습니다. 사구체대에서는 주로 프로게스테론으로 전환된 후 11-디옥시코르티코스테론(DOC)으로, 다발대에서는 코르티솔, 안드로겐, 에스트로겐의 전구체인 17α-옥시프레그네놀론으로 전환됩니다. 코르티솔 합성 경로에서 17α-하이드록시프레그네놀론으로부터 17α-하이드록시프로게스테론이 형성되고, 이는 21- 및 11 베타-하이드록실화효소에 의해 순차적으로 11-데옥시코르티솔(코르텍솔론 또는 화합물 S)로 수산화되고, 그 후 (미토콘드리아에서) 코르티솔(하이드로코르티손 또는 화합물 F)로 변환됩니다.

부신피질 사구체대의 주요 생성물은 알도스테론이며, 이 알도스테론의 합성 경로는 프로게스테론, DOC, 코르티코스테론(화합물 B), 그리고 18-하이드록시코르티코스테론의 중간 단계들을 포함합니다. 18-하이드록시코르티코스테론은 미토콘드리아의 18-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 작용으로 알데히드기를 얻습니다. 이 효소는 사구체대에만 존재합니다. 반면, 사구체대에는 코르티솔 생성을 억제하는 17α-하이드록실화효소가 없습니다. DOC는 피질의 세 영역 모두에서 합성될 수 있지만, 가장 많은 양은 다발대에서 생성됩니다.

다발성 및 망상대의 분비물 중에는 안드로겐 활성을 가진 C-19 스테로이드도 있습니다: 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 디하이드로에피안드로스테론 황산염(DHEA-S), 안드로스텐디온(및 그 11베타 유사체), 테스토스테론. 이들은 모두 17α-옥시프레그네놀론에서 형성됩니다. 정량적으로 볼 때, 부신의 주요 안드로겐은 DHEA와 DHEA-S이며, 이들은 부신에서 서로 전환될 수 있습니다. DHEA는 사구체대에는 없는 17α-하이드록실화효소의 참여로 합성됩니다. 부신 스테로이드의 안드로겐 활성은 주로 테스토스테론으로 전환되는 능력에 기인합니다. 부신 자체는 이 물질과 에스트로겐(에스트론과 에스트라디올)을 매우 적게 생성합니다. 그러나 부신 안드로겐은 피하 지방, 모낭, 유선에서 생성되는 에스트로겐의 공급원이 될 수 있습니다. 부신 피질의 태아기에는 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성이 없으므로, 주요 산물은 DHEA와 DHEA-S이며, 이들은 태반에서 에스트로겐으로 전환되어 모체 내 에스트리올 생성의 90%, 에스트라디올과 에스트론 생성의 50%를 담당합니다.

부신 피질의 스테로이드 호르몬은 다양한 방식으로 혈장 단백질과 결합합니다. 코르티솔의 경우, 혈장 내 코르티솔의 90~93%가 결합되어 있습니다. 이 결합의 약 80%는 코르티솔에 대한 친화도가 높은 특정 코르티코스테로이드 결합 글로불린(트랜스코르틴)에 의한 것입니다. 코르티솔의 적은 양이 알부민에 결합하고, 매우 적은 양이 다른 혈장 단백질에 결합합니다.

트랜스코르틴은 간에서 합성됩니다. 상대 분자량이 약 50,000인 당화된 단백질로, 건강한 사람의 코르티솔과 최대 25μg% 결합합니다. 따라서 호르몬 농도가 높으면 유리 코르티솔 수치가 혈장 내 총 함량에 더 이상 비례하지 않습니다. 따라서 혈장 내 코르티솔 총 농도가 40μg%일 때 유리 호르몬 농도(약 10μg%)는 총 코르티솔 수치가 10μg%일 때보다 10배 더 높습니다. 일반적으로 트랜스코르틴은 코르티솔에 대한 친화력이 가장 크기 때문에 이 스테로이드에만 결합하지만, 임신 말기에는 트랜스코르틴에 결합된 스테로이드의 최대 25%가 프로게스테론으로 나타납니다. 트랜스코르틴과 병용 투여 시 스테로이드의 특성은 선천성 부신 과형성증에서 변할 수 있으며, 이 경우 부신 과형성증은 코르티코스테론, 프로게스테론, 11-데옥시코르티솔, DOC, 21-데옥시코르티솔을 다량 생성합니다. 대부분의 합성 글루코코르티코이드는 트랜스코르틴과 약하게 결합합니다. 혈장 내 트랜스코르틴 농도는 호르몬을 포함한 다양한 요인에 의해 조절됩니다. 따라서 에스트로겐은 이 단백질의 함량을 증가시킵니다. 갑상선 호르몬도 유사한 특성을 가지고 있습니다. 당뇨병을 비롯한 여러 질환에서 트랜스코르틴 수치가 증가합니다. 예를 들어, 간 및 신장(신장) 변화는 혈장 내 트랜스코르틴 함량 감소를 동반합니다. 트랜스코르틴 합성은 글루코코르티코이드에 의해 억제될 수도 있습니다. 유전적으로 결정되는 이 단백질 수치의 변동은 일반적으로 피질기능항진증 또는 피질기능저하증의 임상적 증상을 동반하지 않습니다.

코르티솔 및 기타 여러 스테로이드와 달리 알도스테론은 혈장 단백질과 특이적으로 상호작용하지 않습니다. 알부민, 트랜스코르틴, 그리고 적혈구와 매우 약하게 결합합니다. 생리적 조건에서는 호르몬 총량의 약 50%만이 혈장 단백질과 결합하며, 그중 10%는 트랜스코르틴과 결합합니다. 따라서 코르티솔 수치가 증가하고 트랜스코르틴이 완전히 포화되면 유리 알도스테론 수치는 크게 변하지 않을 수 있습니다. 알도스테론과 트랜스코르틴의 결합은 다른 혈장 단백질보다 강합니다.

테스토스테론을 제외한 부신 안드로겐은 주로 알부민에 결합하며, 그 결합 강도는 다소 약합니다. 반면 테스토스테론은 거의 완전히(98%) 테스토스테론-에스트라디올 결합 글로불린과 특이적으로 상호작용합니다. 혈장 내 테스토스테론-에스트라디올 결합 글로불린 농도는 에스트로겐과 갑상선 호르몬의 영향으로 증가하고, 테스토스테론과 STH의 영향으로 감소합니다.

소수성 스테로이드는 신장에서 여과되지만, 거의 전부(코르티솔의 95%, 알도스테론의 86%) 세뇨관에서 재흡수됩니다. 소변으로 배출되려면 용해도를 높이는 효소적 변환이 필요합니다. 주로 케톤기가 카르복실기로, C-21기가 산성 형태로 전환되는 과정으로 환원됩니다. 수산기는 글루쿠론산 및 황산과 상호작용하여 스테로이드의 수용성을 더욱 증가시킵니다. 스테로이드 대사가 일어나는 여러 조직 중 가장 중요한 곳은 간이며, 임신 중에는 태반입니다. 대사된 스테로이드 중 일부는 장 내용물로 들어가 변화되지 않은 상태로 또는 변형된 상태로 재흡수될 수 있습니다.

코르티솔은 70~120분(투여량에 따라 다름)의 반감기를 가지고 혈액에서 사라집니다. 표지된 호르몬의 약 70%가 하루에 소변으로 배출되며, 이 호르몬의 90%는 3일 이내에 소변으로 배출됩니다. 약 3%는 대변에서 발견됩니다. 변화되지 않은 코르티솔은 배출되는 표지 화합물의 1% 미만을 차지합니다. 호르몬 분해의 첫 번째 중요한 단계는 4번째와 5번째 탄소 원자 사이의 이중 결합이 비가역적으로 회복되는 것입니다. 이 반응은 5베타 형태보다 5배 많은 5a-디히드로코르티솔을 생성합니다. 3-히드록시스테로이드 세히드로게나제의 작용으로 이러한 화합물은 빠르게 테트라히드로코르티솔로 전환됩니다. 코르티솔의 11베타-히드록실기가 산화되어 코르티손이 형성됩니다. 원칙적으로 이러한 변환은 가역적이지만, 부신에서 생성되는 코르티손의 양이 적기 때문에 이 특정 화합물을 생성하는 쪽으로 전환됩니다. 이후 코르티손의 대사는 코르티솔과 유사하게 진행되며 디하이드로포름과 테트라하이드로포름 단계를 거칩니다. 따라서 소변에서 이 두 물질의 비율은 대사산물에 대해서도 동일하게 유지됩니다. 코르티솔, 코르티손 및 그 테트라하이드로 유도체는 코르톨과 코르톨론, 코르톨산과 코르톨산(21번째 위치의 산화), 그리고 17번째 위치의 측쇄 산화를 포함한 다른 변환을 겪을 수 있습니다. 코르티솔과 다른 스테로이드의 β-하이드록실화된 대사산물도 생성될 수 있습니다. 소아뿐만 아니라 여러 병리학적 질환에서도 이러한 코르티솔 대사 경로가 매우 중요합니다. 코르티솔 대사산물의 5-10%는 C-19, 11-하이드록시, 17-케토스테로이드입니다.

혈장 내 알도스테론의 반감기는 15분을 넘지 않습니다. 알도스테론은 한 번의 혈액 통과를 통해 간에서 거의 완전히 추출되며, 소변에서 발견되는 알도스테론의 양은 0.5% 미만입니다. 알도스테론의 약 35%는 테트라하이드로알도스테론 글루쿠로나이드로, 20%는 알도스테론 글루쿠로나이드로 배설됩니다. 이 대사산물은 산에 불안정한 물질, 또는 3-옥소-결합체라고 합니다. 이 호르몬의 일부는 소변에서 21-디옥시테트라하이드로알도스테론의 형태로 발견되는데, 이는 장내 세균총의 영향을 받아 담즙과 함께 배설된 테트라하이드로알도스테론에서 생성되어 혈액으로 재흡수됩니다.

안드로스텐디온의 80% 이상과 테스토스테론의 약 40%만이 간을 통한 한 번의 혈액 통과로 제거됩니다. 대부분 안드로겐 결합체는 소변으로 배출되며, 이 중 일부는 장을 통해 배출됩니다. DHEA-S는 변화되지 않은 상태로 배출될 수 있습니다. DHEA와 DHEA-S는 7번과 16번 위치에서 수산화 반응을 일으키거나 17번 케토기를 17번 하이드록시기로 전환하여 추가적인 대사를 진행할 수 있습니다. DHEA는 또한 안드로스텐디온으로 비가역적으로 전환됩니다. 안드로스텐디온은 테스토스테론(주로 간 밖에서)뿐만 아니라 안드로스테론과 에티오콜란놀론으로도 전환될 수 있습니다. 이러한 스테로이드가 추가로 환원되면 안드로스탄디올과 에티오콜란디올이 생성됩니다. 표적 조직의 테스토스테론은 5α-디하이드로테스토스테론으로 전환되고, 이는 비가역적으로 불활성화되어 3α-안드로스탄디올로 전환되거나, 가역적으로 5α-안드로스텐디온으로 전환됩니다. 이 두 물질 모두 안드로스테론으로 전환될 수 있습니다. 나열된 각 대사산물은 글루쿠론화물과 황산염을 형성할 수 있습니다. 남성의 경우 테스토스테론과 안드로스텐디온은 여성보다 2~3배 빠르게 혈장에서 소실되는데, 이는 성호르몬이 혈장 내 테스토스테론-에스트라디올 결합 단백질 수치에 미치는 영향으로 설명될 수 있습니다.

부신피질호르몬의 생리학적 효과와 작용기전

부신에서 생성되는 화합물은 여러 대사 과정과 신체 기능에 영향을 미칩니다. 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드라는 이름 자체가 이들이 대사의 다양한 측면을 조절하는 데 중요한 기능을 수행함을 시사합니다.

과도한 글루코코르티코이드는 간의 글리코겐 생성과 포도당 생성을 증가시키고 말초 조직의 포도당 흡수 및 이용을 감소시킵니다. 이는 고혈당증과 포도당 내성 감소를 초래합니다. 반대로, 글루코코르티코이드 결핍은 간의 포도당 생성을 감소시키고 인슐린 민감도를 증가시켜 저혈당증을 유발할 수 있습니다. 글루코코르티코이드의 효과는 스테로이드 고혈당 상태에서 분비가 증가하는 인슐린과 반대입니다. 이로 인해 공복 혈당 수치가 정상화되지만, 탄수화물 내성 장애는 지속될 수 있습니다. 당뇨병의 경우, 과도한 글루코코르티코이드는 포도당 내성 장애를 악화시키고 신체의 인슐린 필요량을 증가시킵니다. 애디슨병의 경우, 혈당 수치가 약간 상승하기 때문에 포도당 섭취에 대한 인슐린 분비가 감소하므로 저혈당증 경향이 완화되고 공복 혈당 수치는 일반적으로 정상으로 유지됩니다.

글루코코르티코이드의 영향으로 간 포도당 생성이 촉진되는 것은 간에서 포도당신생성 과정, 말초 조직에서 포도당신생성 기질의 방출, 그리고 다른 호르몬의 포도당신생성 효과에 대한 글루코코르티코이드의 작용으로 설명됩니다. 따라서, 영양 상태가 좋고 부신절제술을 받은 동물에서는 기저 포도당신생성이 유지되지만, 글루카곤이나 카테콜아민의 영향으로 증가하는 능력은 상실됩니다. 굶주린 동물이나 당뇨병이 있는 동물에서는 부신절제술로 인해 포도당신생성 강도가 감소하며, 이는 코르티솔 투여로 회복됩니다.

글루코코르티코이드의 영향으로 거의 모든 단계의 포도당신생성이 활성화됩니다. 이러한 스테로이드는 간에서 단백질의 전반적인 합성을 증가시키고 여러 아미노전이효소의 생성을 증가시킵니다. 그러나 글루코코르티코이드 작용에 가장 중요한 포도당신생성 단계는 아미노전이반응 이후, 포스포에놀피루브산 카르복시키나아제와 포도당-6-인산 탈수소효소의 작용 수준에서 일어나는 것으로 보이며, 코르티솔 존재 시 이들 효소의 활성이 증가합니다.

근육, 지방 조직, 림프 조직에서 스테로이드는 단백질 합성을 억제할 뿐만 아니라 분해를 촉진하여 아미노산이 혈중으로 방출되도록 합니다. 인체에서 글루코코르티코이드의 급성 효과는 혈장 내 분지쇄 아미노산 함량의 선택적이고 현저한 증가로 나타납니다. 스테로이드가 장기간 작용하면 알라닌 수치만 증가합니다. 기아 상태에서는 아미노산 수치가 일시적으로만 증가합니다. 글루코코르티코이드의 빠른 효과는 항인슐린 작용으로 설명될 수 있으며, 포도당신생성의 주요 기질인 알라닌의 선택적 방출은 조직 내 아미노기 전이 과정을 직접적으로 자극하기 때문입니다. 글루코코르티코이드의 영향으로 지방 조직에서 글리세롤(지방 분해 자극으로 인해)이 방출되고 근육에서 젖산이 방출됩니다. 지방 분해가 촉진되면 혈액으로 유리지방산이 더 많이 흘러 들어가는데, 이 유리지방산은 포도당신생성의 직접적인 기질로 작용하지는 않지만, 이 과정에 에너지를 제공함으로써 포도당으로 전환될 수 있는 다른 기질을 절약합니다.

탄수화물 대사 영역에서 글루코코르티코이드의 중요한 효과 중 하나는 말초 조직(주로 지방 조직과 림프 조직)의 포도당 흡수 및 이용을 억제하는 것입니다. 이 효과는 포도당신생성(gluconeogenesis) 촉진보다 더 일찍 나타날 수 있는데, 이로 인해 코르티솔 투여 후 간에서 포도당 생성이 증가하지 않아도 혈당이 증가합니다. 글루코코르티코이드에 의한 글루카곤 분비 촉진 및 인슐린 분비 억제에 대한 자료도 있습니다.

이첸코-쿠싱 증후군에서 관찰되는 체지방 재분포(목, 얼굴, 몸통에 지방이 축적되고 사지에서는 지방이 소실됨)는 다양한 지방 저장소의 스테로이드 및 인슐린 민감도 차이와 관련이 있을 수 있습니다. 글루코코르티코이드는 다른 호르몬(성장호르몬, 카테콜아민)의 지방 분해 작용을 촉진합니다. 글루코코르티코이드가 지방 분해에 미치는 영향은 지방 조직의 포도당 흡수 및 대사 억제를 통해 매개됩니다. 결과적으로 지방산의 재에스테르화에 필요한 글리세롤의 양이 감소하고 더 많은 유리 지방산이 혈류로 유입됩니다. 이는 케톤증 경향을 유발합니다. 또한, 글루코코르티코이드는 간에서 케톤 생성을 직접적으로 자극할 수 있으며, 이는 특히 인슐린 결핍 상태에서 더욱 두드러집니다.

글루코코르티코이드가 특정 RNA와 단백질 합성에 미치는 영향은 개별 조직을 대상으로 심도 있게 연구되었습니다. 그러나 글루코코르티코이드는 신체 전반에 걸쳐 더 광범위한 영향을 미치는데, 간에서 RNA와 단백질 합성을 자극하고, 이를 억제하며, 근육, 피부, 지방, 림프 조직, 섬유아세포와 같은 말초 조직에서는 분해를 촉진하지만, 뇌나 심장에는 영향을 미치지 않습니다.

글루코코르티코이드는 다른 스테로이드 화합물과 마찬가지로 세포질 수용체와 상호작용하여 신체 세포에 직접적인 영향을 미칩니다. 글루코코르티코이드는 약 90,000달톤의 분자량을 가지며, 비대칭적이고 인산화되었을 가능성이 있는 단백질입니다. 각 표적 세포는 5,000개에서 100,000개의 세포질 글루코코르티코이드 수용체를 포함합니다. 이 단백질과 호르몬의 결합 친화도는 혈장 내 유리 코르티솔 농도와 거의 동일합니다. 즉, 수용체 포화도는 일반적으로 10%에서 70% 사이입니다. 스테로이드와 세포질 수용체의 결합과 호르몬의 글루코코르티코이드 활성 사이에는 직접적인 상관관계가 있습니다.

호르몬과의 상호작용은 수용체의 형태 변화(활성화)를 유발하며, 그 결과 호르몬-수용체 복합체의 50~70%가 DNA와 일부 핵단백질을 포함하는 핵 염색질(수용체)의 특정 영역에 결합합니다. 수용체 영역은 세포 내에 매우 많이 존재하기 때문에 호르몬-수용체 복합체로 완전히 포화되지 않습니다. 이러한 복합체와 상호작용하는 일부 수용체는 특정 유전자의 전사를 가속화하는 신호를 생성하여 세포질 내 mRNA 수준을 증가시키고, 이에 의해 암호화되는 단백질의 합성을 증가시킵니다. 이러한 단백질은 호르몬에 대한 특정 반응을 결정하는 효소(예: 포도당신생성에 관여하는 효소)일 수 있습니다. 경우에 따라 글루코코르티코이드는 특정 mRNA(예: ACTH 및 베타-엔돌핀 합성을 암호화하는 mRNA) 수준을 감소시킵니다. 대부분의 조직에 글루코코르티코이드 수용체가 존재한다는 점은 이러한 호르몬을 다른 계열의 스테로이드와 구별하는 특징이며, 다른 계열의 스테로이드는 조직 내 수용체 발현이 훨씬 제한적입니다. 세포 내 글루코코르티코이드 수용체의 농도는 이러한 스테로이드에 대한 반응의 크기를 제한하는데, 이는 세포막 표면에 "과도한" 수용체가 존재하는 다른 계열의 호르몬(폴리펩타이드, 카테콜아민)과 글루코코르티코이드를 구분하는 특징입니다. 다양한 세포의 글루코코르티코이드 수용체는 겉보기에 동일하고 코르티솔에 대한 반응은 세포 유형에 따라 다르기 때문에, 호르몬의 영향을 받는 특정 유전자의 발현은 다른 요인들에 의해 결정됩니다.

최근 글루코코르티코이드가 유전자 전사 기전뿐만 아니라 세포막 과정을 변형하는 등의 작용을 통해 작용할 가능성에 대한 데이터가 축적되고 있습니다. 그러나 이러한 효과의 생물학적 유의성은 아직 불분명합니다. 글루코코르티코이드 결합 세포 단백질의 이질성에 대한 보고도 있지만, 이들 모두가 진정한 수용체인지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 다른 계열에 속하는 스테로이드도 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용할 수 있지만, 이러한 수용체에 대한 친화도는 일반적으로 다른 효과를 매개하는 특정 세포 단백질, 특히 미네랄로코르티코이드 수용체에 대한 친화도보다 낮습니다.

미네랄로코르티코이드(알도스테론, 코르티솔, 그리고 때때로 DOC)는 신장, 장, 침샘, 땀샘에 영향을 미쳐 이온 항상성을 조절합니다. 혈관 내피, 심장, 뇌에 대한 직접적인 영향도 배제할 수 없습니다. 그러나 어떤 경우든 미네랄로코르티코이드에 민감한 신체 조직의 수는 글루코코르티코이드에 반응하는 조직의 수보다 훨씬 적습니다.

현재 알려진 미네랄코르티코이드의 표적 기관 중 가장 중요한 것은 신장입니다. 이러한 스테로이드의 효과는 대부분 피질의 집합관에 국한되어 있으며, 이곳에서 나트륨 재흡수 증가와 칼륨 및 수소(암모늄) 분비를 촉진합니다. 미네랄코르티코이드의 이러한 작용은 투여 후 0.5~2시간 후에 나타나며, RNA 및 단백질 합성 활성화를 동반하고 4~8시간 동안 지속됩니다. 미네랄코르티코이드 결핍증은 체내에서 나트륨 손실, 칼륨 저류, 대사성 산증을 유발합니다. 호르몬 과잉은 이와 반대되는 작용을 합니다. 알도스테론의 영향 하에서는 신장에서 여과된 나트륨의 일부만 재흡수되므로, 염분 부하가 있는 환경에서는 이 호르몬의 효과가 약해집니다. 또한, 정상적인 나트륨 섭취에도 불구하고 알도스테론이 과다한 경우에는 작용에서 벗어나는 현상이 발생합니다. 즉, 근위 신세뇨관에서 나트륨 재흡수가 감소하고 결국에는 섭취량과 같은 수준으로 배설됩니다. 이러한 현상은 만성 알도스테론 과다에서 부종이 나타나지 않는 이유를 설명할 수 있습니다. 그러나 심장, 간 또는 신장에서 유래된 부종에서는 신체가 미네랄코르티코이드의 작용으로부터 "피하는" 능력이 상실되며, 이러한 상태에서 발생하는 이차성 고알도스테론증은 체액 저류를 악화시킵니다.

신세뇨관에서 칼륨이 분비되는 것과 관련하여, 이러한 탈출 현상은 나타나지 않습니다. 알도스테론의 이러한 효과는 나트륨 섭취에 크게 의존하며, 원위 신세뇨관에서 충분한 나트륨 섭취가 이루어지는 경우에만 나타나며, 이때 무기질코르티코이드가 나트륨 재흡수에 미치는 영향이 나타납니다. 따라서 사구체 여과율이 감소하고 근위 신세뇨관에서 나트륨 재흡수가 증가한 환자(심부전, 신증, 간경변)에서는 알도스테론의 칼륨 배설 효과가 거의 나타나지 않습니다.

미네랄로코르티코이드는 또한 마그네슘과 칼슘의 소변 배설을 증가시킵니다. 이러한 효과는 신장 나트륨 역학에 대한 호르몬의 작용과 관련이 있습니다.

미네랄코르티코이드의 중요한 혈역학적 효과(특히 혈압 변화)는 대체로 신장 작용을 통해 매개됩니다.

알도스테론의 세포 작용 기전은 일반적으로 다른 스테로이드 호르몬의 기전과 동일합니다. 세포질 미네랄로코르티코이드 수용체는 표적 세포에 존재합니다. 알도스테론과 DOC에 대한 친화도는 코르티솔에 대한 친화도보다 훨씬 높습니다. 세포 내로 침투한 스테로이드와 상호작용한 후, 호르몬-수용체 복합체는 핵 염색질에 결합하여 특정 유전자의 전사를 증가시키고 특정 mRNA를 형성합니다. 특정 단백질 합성에 의해 유발되는 후속 반응은 세포 정단면의 나트륨 채널 수 증가로 구성될 것으로 추정됩니다. 또한, 알도스테론의 영향으로 신장에서 NAD-H/NAD 비율이 증가하고, 나트륨 펌프(원위 신세뇨관 장액 표면) 기능에 필요한 생물학적 에너지 생성에 관여하는 여러 미토콘드리아 효소(구연산 합성효소, 글루탐산 탈수소효소, 사과산 탈수소효소, 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제)의 활성이 증가합니다. 알도스테론이 포스포리파아제와 아실트랜스퍼라아제 활성에 미치는 영향을 배제할 수 없으며, 이로 인해 세포막의 인지질 구성과 이온 수송이 변화합니다. 미네랄로코르티코이드가 신장에서 칼륨과 수소 이온 분비에 미치는 작용 기전은 아직 충분히 연구되지 않았습니다.

부신 안드로겐과 에스트로겐의 효과와 작용 기전은 성 스테로이드에 관한 장에서 논의됩니다.

부신피질에 의한 호르몬 분비 조절

부신 글루코코르티코이드와 안드로겐의 생성은 시상하부-뇌하수체 체계에 의해 조절되는 반면, 알도스테론의 생성은 주로 레닌-안지오텐신 체계와 칼륨 이온에 의해 조절됩니다.

시상하부는 코르티코리베린을 생성하고, 이 코르티코리베린은 문맥을 통해 뇌하수체 전엽으로 유입되어 ACTH 생성을 자극합니다. 바소프레신도 유사한 작용을 합니다. ACTH 분비는 세 가지 기전에 의해 조절됩니다. 코르티코리베린 분비의 내인성 리듬, 스트레스에 의한 분비, 그리고 주로 코르티솔에 의해 일어나는 음성 피드백 기전입니다.

ACTH는 부신 피질에 빠르고 급격한 변화를 일으킵니다. ACTH 투여 후 2~3분 이내에 부신 내 혈류량과 코르티솔 합성이 증가합니다. 몇 시간 안에 부신의 질량은 두 배로 증가할 수 있습니다. 다발대와 망상대 세포에서 지질이 사라집니다. 점차적으로 두 영역의 경계가 매끄러워집니다. 다발대 세포는 망상대 세포와 유사하여 망상대가 급격히 확장된 것처럼 보입니다. ACTH의 장기간 자극은 부신 피질의 비대와 과형성을 유발합니다.

글루코코르티코이드(코르티솔) 합성 증가는 다발대와 망상대에서 콜레스테롤이 프레그네놀론으로 전환되는 속도가 빨라지기 때문입니다. 코르티솔 생합성의 다른 단계와 혈액으로의 배출도 활성화될 가능성이 높습니다. 동시에 소량의 코르티솔 생합성 중간산물이 혈액으로 유입됩니다. 피질 자극이 길어질수록 총 단백질과 RNA 생성이 증가하여 부신 비대가 발생합니다. 2일 후에는 부신 내 DNA 양이 증가하며, 이는 계속 증가합니다. 부신 위축(ACTH 수치 감소와 마찬가지로)의 경우, 부신은 내인성 ACTH에 훨씬 더 느리게 반응합니다. 스테로이드 생성 자극은 거의 하루 후에 나타나며, 대체 요법 시작 후 3일째에야 최대치에 도달하며, 반응의 절대값은 감소합니다.

부신 세포막에서 다양한 친화도로 ACTH와 결합하는 부위들이 발견되었습니다. 이러한 부위(수용체)의 수는 ACTH 농도가 높을 때는 감소하고 낮을 때는 증가합니다("하향 조절"). 그럼에도 불구하고, 고농도 ACTH 농도 조건에서 부신의 전반적인 ACTH 민감도는 감소하지 않고 오히려 증가합니다. 이러한 조건에서 ACTH는 다른 요인들의 발현을 자극하여 부신에 미치는 영향이 하향 조절 효과를 "극복"할 가능성이 있습니다. 다른 펩타이드 호르몬과 마찬가지로 ACTH는 표적 세포에서 아데닐산 고리화효소를 활성화시키며, 이는 여러 단백질의 인산화를 동반합니다. 그러나 ACTH의 스테로겐 효과는 다른 기전, 예를 들어 부신 포스포리파아제 A2의 칼륨 의존적 활성화에 의해 매개될 수 _있습니다. 그러나 ACTH의 영향으로 콜레스테롤을 에스테르로부터 분리하는 에스테라아제의 활성이 증가하고 콜레스테롤 에스테르 합성효소가 억제됩니다. 부신 세포에 의한 지단백질 포획 또한 증가합니다. 그 후, 운반 단백질에 포함된 유리 콜레스테롤이 미토콘드리아로 이동하여 프레그네놀론으로 전환됩니다. ACTH가 콜레스테롤 대사 효소에 미치는 영향은 단백질 합성의 활성화를 필요로 하지 않습니다. ACTH의 영향으로 콜레스테롤이 프레그네놀론 자체로 전환되는 과정이 명백히 가속화됩니다. 이러한 효과는 단백질 합성 억제 조건에서는 더 이상 나타나지 않습니다. ACTH의 영양 효과 기전은 불분명합니다. 부신 중 하나를 제거한 후 다른 부신의 비대가 뇌하수체 활동과 관련이 있는 것은 분명하지만, ACTH에 대한 특정 항혈청은 이러한 비대를 예방하지 못합니다. 더욱이, 이 시기에 ACTH를 투여하면 비대해진 부신의 DNA 함량이 감소하기도 합니다. 시험관 내에서도 ACTH는 부신 세포의 성장을 억제합니다.

스테로이드 분비에는 일주기 리듬이 있습니다. 혈장 코르티솔 수치는 야간 수면 시작 후 몇 시간 후에 상승하기 시작하여, 깨어난 직후 최고치에 도달하고 아침에 감소합니다. 오후부터 저녁까지 코르티솔 수치는 매우 낮은 수준을 유지합니다. 이러한 변동은 40분에서 8시간 이상까지 다양한 주기로 발생하는 코르티솔 수치의 간헐적인 "폭발"과 중첩됩니다. 이러한 분비는 부신에서 분비되는 전체 코르티솔의 약 80%를 차지합니다. 이러한 분비는 혈장 내 ACTH 피크, 그리고 시상하부 코르티콜리베린 분비와 동기화되는 것으로 보입니다. 식단과 수면 패턴은 시상하부-뇌하수체-부신계의 주기적 활동을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 다양한 약리학적 작용이나 병적인 상태에서는 ACTH와 코르티솔 분비의 일주기 리듬이 교란됩니다.

시스템 전체의 활동 조절에서 중요한 위치를 차지하는 것은 글루코코르티코이드와 ACTH 생성 사이의 음성 피드백 메커니즘입니다.전자는 코르티콜리베린과 ACTH의 분비를 억제합니다.스트레스 상황에서 부신절제술을 받은 개인에서 ACTH의 분비는 정상인보다 훨씬 더 많은 반면, 글루코코르티코이드를 외인성으로 투여하면 혈장 내 ACTH 농도 증가가 크게 제한됩니다.스트레스가 없더라도 부신 기능 부전은 ACTH 수치의 10~20배 증가를 동반합니다.인간의 경우 글루코코르티코이드 투여 후 15분 만에 ACTH 수치가 감소하는 것이 관찰됩니다.이 초기 억제 효과는 후자의 농도 증가 속도에 따라 달라지며, 아마도 뇌하수체 세포막에 미치는 효과에 의해 매개되는 것으로 보입니다. 뇌하수체 활동의 후기 억제는 투여된 스테로이드의 용량(속도가 아님)에 주로 의존하며, 부신피질자극호르몬에서 RNA와 단백질 합성이 정상인 조건에서만 나타납니다. 글루코코르티코이드의 초기 및 후기 억제 효과가 다양한 수용체에 의해 매개될 가능성을 시사하는 자료가 있습니다. 피드백 메커니즘에서 코르티코리베린 분비 억제와 ACTH 분비 억제의 상대적 역할은 추가적인 연구가 필요합니다.

부신의 미네랄코르티코이드 생성은 다른 요인들에 의해 조절되는데, 그중 가장 중요한 요인은 레닌-앤지오텐신 시스템입니다. 신장의 레닌 분비는 주로 사구체 옆 세포 주변 체액의 염소 이온 농도, 그리고 신장 혈관압과 베타-아드레날린성 물질에 의해 조절됩니다. 레닌은 앤지오텐시노겐을 십펩타이드 앤지오텐신 I로 전환시키는 촉매 작용을 하며, 이 십펩타이드는 분해되어 팔펩타이드 앤지오텐신 II를 형성합니다. 일부 종에서는 후자가 추가적으로 변형되어 칠펩타이드 앤지오텐신 III를 생성하는데, 이 안지오텐신 III는 알도스테론과 다른 미네랄코르티코이드(DOC, 18-하이드록시코르티코스테론, 18-옥시데옥시코르티코스테론)의 생성도 자극할 수 있습니다. 인체 혈장 내 앤지오텐신 III 농도는 앤지오텐신 II 농도의 20%를 넘지 않습니다. 두 약물 모두 콜레스테롤을 프레그네놀론으로 전환할 뿐만 아니라 코르티코스테론을 18-하이드록시코르티코스테론과 알도스테론으로 전환하는 것을 자극합니다. 안지오텐신의 초기 효과는 주로 알도스테론 합성 초기 단계의 자극에 기인하는 것으로 여겨지는 반면, 안지오텐신의 장기 효과 기전에서는 이 스테로이드 합성의 후속 단계에 미치는 영향이 큰 역할을 합니다. 사구체 영역 세포 표면에는 안지오텐신 수용체가 있습니다. 흥미롭게도, 안지오텐신 II가 과다하게 존재하면 이러한 수용체의 수는 감소하지 않고 오히려 증가합니다. 칼륨 이온도 유사한 효과를 나타냅니다. ACTH와 달리 안지오텐신 II는 부신 아데닐산 고리화효소를 활성화하지 않습니다. 그 작용은 칼슘 농도에 의존하며, 세포 외 환경과 세포 내 환경 사이에서 이 이온의 재분배에 의해 매개되는 것으로 추정됩니다. 프로스타글란딘 합성은 부신에 대한 안지오텐신의 효과를 매개하는 데 일정 역할을 할 수 있습니다. 따라서 E 계열 프로스타글란딘(안지오텐신 II 투여 후 혈청 내 농도가 증가함)은 P1T와 달리 알도스테론 분비를 자극할 수 있으며, 프로스타글란딘 합성 억제제(인도메타신)는 알도스테론 분비와 안지오텐신 II에 대한 반응을 감소시킵니다. 또한, 안지오텐신 II는 부신 피질의 사구체 영역에도 영양 효과를 미칩니다.

혈장 칼륨 증가는 알도스테론 생성을 자극하며, 부신은 칼륨에 매우 민감합니다. 따라서 생리적 변동 내에서도 칼륨 농도가 0.1 mEq/L만 변해도 알도스테론 분비 속도에 영향을 미칩니다. 칼륨의 효과는 나트륨이나 안지오텐신 II에 의존하지 않습니다. 신장이 없는 경우, 칼륨은 알도스테론 생성 조절에 중요한 역할을 할 것으로 추정됩니다. 칼륨 이온은 부신 피질의 다발대(zona fasciculata) 기능에 영향을 미치지 않습니다. 알도스테론 생성에 직접 작용하는 칼륨은 동시에 신장의 레닌 생성(및 결과적으로 안지오텐신 II 농도)을 감소시킵니다. 그러나 칼륨 이온의 직접적인 효과는 일반적으로 레닌 감소에 의한 역조절 효과보다 강합니다. 칼륨은 미네랄코르티코이드 생합성의 초기 단계(콜레스테롤이 프레그네놀론으로 전환되는 단계)와 후기 단계(코르티코스테론 또는 DOC가 알도스테론으로 전환되는 단계)를 모두 자극합니다. 고칼륨혈증 상태에서는 혈장 18-하이드록시코르티코스테론/알도스테론 농도 비율이 증가합니다. 안지오텐신 II와 마찬가지로 칼륨이 부신 피질에 미치는 영향은 칼륨 이온의 존재에 크게 의존합니다.

알도스테론 분비는 혈청 나트륨 농도에 의해 조절됩니다. 염분 함량은 이 스테로이드의 생성을 감소시킵니다. 이러한 효과는 주로 염화나트륨이 레닌 분비에 미치는 영향에 의해 매개됩니다. 그러나 나트륨 이온이 알도스테론 합성 과정에 직접적으로 영향을 미치는 것도 가능하지만, 이는 양이온 농도의 매우 급격한 변화를 필요로 하며 생리학적 중요성이 적습니다.

뇌하수체 절제술이나 덱사메타손에 의한 ACTH 분비 억제는 알도스테론 생성에 영향을 미치지 않습니다. 그러나 장기간의 뇌하수체 기능 저하증이나 단독 ACTH 결핍증에서는 식이 나트륨 제한에 대한 알도스테론 반응이 감소하거나 완전히 사라질 수 있습니다. 사람의 경우, ACTH 투여는 일시적으로 알도스테론 분비를 증가시킵니다. 흥미롭게도, 단독 ACTH 결핍증 환자에서 글루코코르티코이드 치료 시 알도스테론 수치 감소는 관찰되지 않았지만, 글루코코르티코이드 자체는 사구체 영역에서 스테로이드 생성을 억제할 수 있습니다. 도파민은 알도스테론 생성 조절에 일정한 역할을 하는 것으로 보입니다. 도파민 작용제(브로모크립틴)는 안지오텐신 II와 ACTH에 대한 스테로이드 반응을 억제하고, 길항제(메토클로프라미드)는 혈장 내 알도스테론 수치를 증가시키기 때문입니다.

코르티솔 분비와 마찬가지로, 혈장 알도스테론 수치는 일주기 및 주기적 변동을 보이지만, 그 정도는 훨씬 약합니다. 알도스테론 농도는 자정 이후, 즉 오전 8시에서 9시까지 가장 높고, 오후 4시에서 11시 사이에 가장 낮습니다. 코르티솔 분비 주기는 알도스테론 방출 리듬에 영향을 미치지 않습니다.

후자와는 대조적으로, 부신의 안드로겐 생성은 주로 ACTH에 의해 조절되지만, 다른 요인들도 조절에 관여할 수 있습니다. 따라서 사춘기 이전에는 부신 안드로겐 분비가 (코르티솔 대비) 불균형적으로 높은데, 이를 부신피질자극호르몬(adrenarche)이라고 합니다. 그러나 이는 글루코코르티코이드와 안드로겐 생성의 차이보다는 이 시기에 부신에서 스테로이드 생합성 경로가 자발적으로 재구조화되는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 여성의 경우, 혈장 내 안드로겐 수치는 월경 주기의 단계에 따라 달라지며, 난소의 활동에 의해 크게 결정됩니다. 그러나 난포기에는 혈장 내 안드로겐 총 농도에서 부신 스테로이드의 비중이 테스토스테론이 약 70%, 디하이드로테스토스테론이 50%, 안드로스텐디온이 55%, DHEA가 80%, DHEA-S가 96%를 차지합니다. 주기 중반에는 총 안드로겐 농도에 대한 부신의 기여도가 테스토스테론의 경우 40%, 안드로스텐디온의 경우 30%로 감소합니다. 남성의 경우, 부신은 총 혈장 안드로겐 농도 생성에 매우 미미한 역할을 합니다.

부신의 미네랄코르티코이드 생성은 다른 요인들에 의해 조절되는데, 그중 가장 중요한 요인은 레닌-앤지오텐신 시스템입니다. 신장의 레닌 분비는 주로 사구체 옆 세포 주변 체액의 염소 이온 농도, 그리고 신장 혈관압과 베타-아드레날린성 물질에 의해 조절됩니다. 레닌은 앤지오텐시노겐을 십펩타이드 앤지오텐신 I로 전환시키는 촉매 작용을 하며, 이 십펩타이드는 분해되어 팔펩타이드 앤지오텐신 II를 형성합니다. 일부 종에서는 후자가 추가적으로 변형되어 칠펩타이드 앤지오텐신 III를 생성하는데, 이 안지오텐신 III는 알도스테론과 다른 미네랄코르티코이드(DOC, 18-하이드록시코르티코스테론, 18-옥시데옥시코르티코스테론)의 생성도 자극할 수 있습니다. 인체 혈장 내 앤지오텐신 III 농도는 앤지오텐신 II 농도의 20%를 넘지 않습니다. 두 약물 모두 콜레스테롤을 프레그네놀론으로 전환할 뿐만 아니라 코르티코스테론을 18-하이드록시코르티코스테론과 알도스테론으로 전환하는 것을 자극합니다. 안지오텐신의 초기 효과는 주로 알도스테론 합성 초기 단계의 자극에 기인하는 것으로 여겨지는 반면, 안지오텐신의 장기 효과 기전에서는 이 스테로이드 합성의 후속 단계에 미치는 영향이 큰 역할을 합니다. 사구체 영역 세포 표면에는 안지오텐신 수용체가 있습니다. 흥미롭게도, 안지오텐신 II가 과다하게 존재하면 이러한 수용체의 수는 감소하지 않고 오히려 증가합니다. 칼륨 이온도 유사한 효과를 나타냅니다. ACTH와 달리 안지오텐신 II는 부신 아데닐산 고리화효소를 활성화하지 않습니다. 그 작용은 칼슘 농도에 의존하며, 세포 외 환경과 세포 내 환경 사이에서 이 이온의 재분배에 의해 매개되는 것으로 추정됩니다. 프로스타글란딘 합성은 부신에 대한 안지오텐신의 효과를 매개하는 데 일정 역할을 할 수 있습니다. 따라서 E 계열 프로스타글란딘(안지오텐신 II 투여 후 혈청 내 농도가 증가함)은 P1T와 달리 알도스테론 분비를 자극할 수 있으며, 프로스타글란딘 합성 억제제(인도메타신)는 알도스테론 분비와 안지오텐신 II에 대한 반응을 감소시킵니다. 또한, 안지오텐신 II는 부신 피질의 사구체 영역에도 영양 효과를 미칩니다.

혈장 칼륨 증가는 알도스테론 생성을 자극하며, 부신은 칼륨에 매우 민감합니다. 따라서 생리적 변동 내에서도 칼륨 농도가 0.1 mEq/L만 변해도 알도스테론 분비 속도에 영향을 미칩니다. 칼륨의 효과는 나트륨이나 안지오텐신 II에 의존하지 않습니다. 신장이 없는 경우, 칼륨은 알도스테론 생성 조절에 중요한 역할을 할 것으로 추정됩니다. 칼륨 이온은 부신 피질의 다발대(zona fasciculata) 기능에 영향을 미치지 않습니다. 알도스테론 생성에 직접 작용하는 칼륨은 동시에 신장의 레닌 생성(및 결과적으로 안지오텐신 II 농도)을 감소시킵니다. 그러나 칼륨 이온의 직접적인 효과는 일반적으로 레닌 감소에 의한 역조절 효과보다 강합니다. 칼륨은 미네랄코르티코이드 생합성의 초기 단계(콜레스테롤이 프레그네놀론으로 전환되는 단계)와 후기 단계(코르티코스테론 또는 DOC가 알도스테론으로 전환되는 단계)를 모두 자극합니다. 고칼륨혈증 상태에서는 혈장 18-하이드록시코르티코스테론/알도스테론 농도 비율이 증가합니다. 안지오텐신 II와 마찬가지로 칼륨이 부신 피질에 미치는 영향은 칼륨 이온의 존재에 크게 의존합니다.

알도스테론 분비는 혈청 나트륨 농도에 의해 조절됩니다. 염분 함량은 이 스테로이드의 생성을 감소시킵니다. 이러한 효과는 주로 염화나트륨이 레닌 분비에 미치는 영향에 의해 매개됩니다. 그러나 나트륨 이온이 알도스테론 합성 과정에 직접적으로 영향을 미치는 것도 가능하지만, 이는 양이온 농도의 매우 급격한 변화를 필요로 하며 생리학적 중요성이 적습니다.

뇌하수체 절제술이나 덱사메타손에 의한 ACTH 분비 억제는 알도스테론 생성에 영향을 미치지 않습니다. 그러나 장기간의 뇌하수체 기능 저하증이나 단독 ACTH 결핍증에서는 식이 나트륨 제한에 대한 알도스테론 반응이 감소하거나 완전히 사라질 수 있습니다. 사람의 경우, ACTH 투여는 일시적으로 알도스테론 분비를 증가시킵니다. 흥미롭게도, 단독 ACTH 결핍증 환자에서 글루코코르티코이드 치료 시 알도스테론 수치 감소는 관찰되지 않았지만, 글루코코르티코이드 자체는 사구체 영역에서 스테로이드 생성을 억제할 수 있습니다. 도파민은 알도스테론 생성 조절에 일정한 역할을 하는 것으로 보입니다. 도파민 작용제(브로모크립틴)는 안지오텐신 II와 ACTH에 대한 스테로이드 반응을 억제하고, 길항제(메토클로프라미드)는 혈장 내 알도스테론 수치를 증가시키기 때문입니다.

코르티솔 분비와 마찬가지로, 혈장 알도스테론 수치는 일주기 및 주기적 변동을 보이지만, 그 정도는 훨씬 약합니다. 알도스테론 농도는 자정 이후, 즉 오전 8시에서 9시까지 가장 높고, 오후 4시에서 11시 사이에 가장 낮습니다. 코르티솔 분비 주기는 알도스테론 방출 리듬에 영향을 미치지 않습니다.

후자와는 대조적으로, 부신의 안드로겐 생성은 주로 ACTH에 의해 조절되지만, 다른 요인들도 조절에 관여할 수 있습니다. 따라서 사춘기 이전에는 부신 안드로겐 분비가 (코르티솔 대비) 불균형적으로 높은데, 이를 부신피질자극호르몬(adrenarche)이라고 합니다. 그러나 이는 글루코코르티코이드와 안드로겐 생성의 차이보다는 이 시기에 부신에서 스테로이드 생합성 경로가 자발적으로 재구조화되는 것과 관련이 있을 수 있습니다. 여성의 경우, 혈장 내 안드로겐 수치는 월경 주기의 단계에 따라 달라지며, 난소의 활동에 의해 크게 결정됩니다. 그러나 난포기에는 혈장 내 안드로겐 총 농도에서 부신 스테로이드의 비중이 테스토스테론이 약 70%, 디하이드로테스토스테론이 50%, 안드로스텐디온이 55%, DHEA가 80%, DHEA-S가 96%를 차지합니다. 주기 중반에는 총 안드로겐 농도에 대한 부신의 기여도가 테스토스테론의 경우 40%, 안드로스텐디온의 경우 30%로 감소합니다. 남성의 경우, 부신은 총 혈장 안드로겐 농도 생성에 매우 미미한 역할을 합니다.