카테콜아민의 합성, 분비 및 대사

부신 수질은 스테로이드와는 거리가 먼 구조를 가진 화합물을 생성합니다. 이 화합물들은 3,4-디하이드록시페닐(카테콜) 핵을 가지고 있으며, 카테콜아민이라고 합니다. 여기에는 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 베타-하이드록시티라민이 포함됩니다.

카테콜아민 합성 순서는 매우 간단합니다. 티로신 → 디하이드록시페닐알라닌(DOPA) → 도파민 → 노르에피네프린 → 아드레날린입니다. 티로신은 음식과 함께 체내로 유입되지만, 간에서 페닐알라닌 수산화효소의 작용으로 페닐알라닌으로부터 생성될 수도 있습니다. 조직에서 티로신 전환의 최종 생성물은 다릅니다. 부신 수질에서는 아드레날린 생성 단계로 진행되고, 교감신경 말단에서는 노르에피네프린이 생성되며, 중추신경계의 일부 뉴런에서는 카테콜아민 합성이 도파민 생성으로 마무리됩니다.

티로신이 DOPA로 전환되는 과정은 티로신 수산화효소에 의해 촉진되는데, 이 효소의 보조 인자는 테트라히드로비옵테린과 산소입니다. 이 효소는 카테콜아민 생합성 전체 과정의 속도를 제한하고 최종 생성물에 의해 저해되는 것으로 알려져 있습니다. 티로신 수산화효소는 카테콜아민 생합성 조절 효과의 주요 표적입니다.

DOPA가 도파민으로 전환되는 과정은 DOPA 탈탄산효소(보조인자 - 피리독살 인산)라는 효소에 의해 촉진되는데, 이 효소는 비교적 비특이적이며 다른 방향족 L-아미노산을 탈탄산합니다. 그러나 이 효소의 활성을 변화시킴으로써 카테콜아민 합성을 조절할 수 있다는 가능성이 제시되고 있습니다. 일부 뉴런에는 도파민의 추가 전환을 위한 효소가 없으며, 도파민이 최종 산물입니다. 다른 조직에는 도파민을 노르에피네프린으로 전환하는 도파민 베타-하이드록실화효소(보조인자 - 구리, 아스코르브산, 산소)가 있습니다. 부신 수질(교감 신경 말단은 아님)에는 노르에피네프린에서 아드레날린을 생성하는 메틸전이효소인 페닐에탄올아민이 존재합니다. 이 경우 S-아데노실메티오닌이 메틸기의 공여체 역할을 합니다.

페닐에탄올아민-N-메틸트랜스퍼라제의 합성은 문맥계를 통해 피질에서 수질로 유입되는 글루코코르티코이드에 의해 유도된다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 이는 두 개의 서로 다른 내분비선이 한 기관에 결합되어 있다는 사실을 설명할 수 있습니다. 아드레날린 합성에 있어 글루코코르티코이드의 중요성은 노르아드레날린을 생성하는 부신 수질 세포가 동맥 혈관 주변에 위치하는 반면, 아드레날린 생성 세포는 주로 부신 피질에 위치한 정맥동에서 혈액을 공급받는다는 사실에서 더욱 강조됩니다.

카테콜아민의 분해는 주로 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT)와 모노아민 산화효소(MAO)의 두 효소계의 영향으로 일어납니다. 아드레날린과 노르아드레날린의 주요 분해 경로는 그림 54에 도식적으로 나타나 있습니다. 메틸기 공여체인 S-아드레노실메티오닌이 존재하는 상태에서 COMT의 영향으로 카테콜아민은 노르메타네프린과 메타네프린(노르아드레날린과 아드레날린의 3-O-메틸 유도체)으로 전환되고, 이는 MAO의 영향으로 알데히드로 전환된 후 (알데히드 산화효소 존재 하에) 노르아드레날린과 아드레날린의 주요 분해 산물인 바닐릴만델산(VMA)으로 전환됩니다. 같은 경우, 카테콜아민이 COMT가 아닌 MAO에 처음 노출되면 3,4-디옥소만델릭 알데히드로 전환되고, 이후 알데히드 산화효소와 COMT의 영향으로 3,4-디옥소만델릭산과 VMC로 전환됩니다. 알코올 탈수소효소가 존재하는 경우, 중추신경계에서 아드레날린과 노르아드레날린 분해의 주요 최종 산물인 3-메톡시-4-옥시페닐글리콜이 카테콜아민으로부터 생성될 수 있습니다.

도파민의 분해 과정도 비슷하지만, 대사산물의 베타 탄소 원자에 하이드록실기가 없기 때문에 바닐릴만델산 대신 호모바닐산(HVA) 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐아세트산이 생성됩니다.

또한, 카테콜아민 분자의 산화에 퀴노이드 경로가 존재하여 뚜렷한 생물학적 활성을 가진 중간 생성물을 생성할 수 있다는 가정도 있습니다.

교감신경 종말과 부신수질에서 세포질 효소의 작용으로 생성된 노르에피네프린과 아드레날린은 분비 과립으로 들어가 분해 효소의 작용으로부터 보호합니다. 과립이 카테콜아민을 포획하려면 에너지 소비가 필요합니다. 부신수질의 크로마핀 과립에서 카테콜아민은 ATP(4:1 비율) 및 특정 단백질인 크로모그라닌과 단단히 결합되어 있어 호르몬이 과립에서 세포질로 확산되는 것을 방지합니다.

카테콜아민 분비에 대한 직접적인 자극은 세포 내로 칼슘이 침투하여 세포외 분비(과립막과 세포 표면의 융합 및 파열로 인해 가용성 내용물(카테콜아민, 도파민 베타-하이드록실화효소, ATP 및 크로모그라닌)이 세포외액으로 완전히 방출됨)를 자극하는 것으로 보인다.

카테콜아민의 생리학적 효과와 작용 기전

카테콜아민의 효과는 표적 세포의 특정 수용체와의 상호작용으로 시작됩니다. 갑상선 호르몬과 스테로이드 호르몬 수용체는 세포 내부에 위치하는 반면, 카테콜아민(아세틸콜린과 펩타이드 호르몬 포함) 수용체는 세포 외부 표면에 존재합니다.

일부 반응과 관련하여 아드레날린이나 노르아드레날린이 합성 카테콜아민인 이소프로테레놀보다 더 효과적인 반면, 다른 반응과 관련하여 이소프로테레놀의 효과가 아드레날린이나 노르아드레날린의 작용보다 우수하다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다. 이를 바탕으로 조직에는 알파와 베타의 두 가지 유형의 아드레날린 수용체가 존재하며, 일부 조직에서는 이 두 유형 중 하나만 존재할 수 있다는 개념이 개발되었습니다. 이소프로테레놀은 베타 아드레날린 수용체의 가장 강력한 작용제인 반면, 합성 화합물인 페닐에프린은 알파 아드레날린 수용체의 가장 강력한 작용제입니다. 천연 카테콜아민인 아드레날린과 노르아드레날린은 두 유형의 수용체와 상호 작용할 수 있지만, 아드레날린은 베타 수용체에 대해 더 큰 친화력을, 노르아드레날린은 알파 수용체에 대해 더 큰 친화력을 보입니다.

카테콜아민은 평활근 베타 수용체보다 심장 베타-아드레날린 수용체를 더 강력하게 활성화시켜, 베타형은 베타1 수용체(심장, 지방 세포)와 베타2 수용체(기관지, 혈관 등)의 아형으로 나뉘게 되었습니다. 이소프로테레놀은 베타1 수용체에 대한 효과가 아드레날린과 노르아드레날린의 효과보다 불과 10배 더 강한 반면, 베타2 수용체에는 천연 카테콜아민보다 100~1000배 더 강하게 작용합니다.

특정 길항제(알파 수용체에는 펜톨아민과 페녹시벤자민, 베타 수용체에는 프로프라놀롤)를 사용하여 아드레날린 수용체 분류의 적절성을 확인했습니다. 도파민은 알파 및 베타 수용체 모두와 상호작용할 수 있지만, 다양한 조직(뇌, 뇌하수체, 혈관)에도 자체 도파민 수용체가 있으며, 이 수용체의 특이적 차단제는 할로페리돌입니다. 베타 수용체의 수는 세포당 1,000개에서 2,000개까지 다양합니다. 베타 수용체를 매개로 하는 카테콜아민의 생물학적 효과는 일반적으로 아데닐산 고리화효소의 활성화 및 세포 내 cAMP 함량 증가와 관련이 있습니다. 수용체와 효소는 기능적으로 연결되어 있지만 서로 다른 거대분자입니다. 구아노신 삼인산(GTP)과 다른 퓨린 뉴클레오타이드는 호르몬-수용체 복합체의 영향 하에 아데닐산 고리화효소 활성 조절에 관여합니다. 효소 활동을 증가시킴으로써 베타 수용체의 작용제 친화성을 감소시키는 것으로 보입니다.

탈신경 구조의 민감도 증가 현상은 오랫동안 알려져 왔습니다. 반대로, 작용제에 장기간 노출되면 표적 조직의 민감도가 감소합니다. 베타 수용체 연구를 통해 이러한 현상을 설명할 수 있었습니다. 이소프로테레놀에 장기간 노출되면 베타 수용체 수가 감소하여 아데닐산 고리화효소의 민감도가 감소하는 것으로 나타났습니다.

탈감작 과정은 단백질 합성의 활성화를 필요로 하지 않으며, 비가역적인 호르몬-수용체 복합체의 점진적인 형성에 기인하는 것으로 추정됩니다. 반대로, 교감신경 말단을 파괴하는 6-옥시도파민의 투여는 조직 내 반응하는 베타 수용체의 수 증가를 동반합니다. 교감신경 활동의 증가는 카테콜아민과 관련하여 혈관과 지방 조직의 연령 관련 탈감작을 유발할 가능성도 있습니다.

여러 기관의 아드레날린 수용체 수는 다른 호르몬에 의해 조절될 수 있습니다. 따라서 에스트라디올은 자궁 내 알파-아드레날린 수용체의 수를 증가시키고 프로게스테론은 감소시키며, 이는 카테콜아민에 대한 수축 반응의 증가와 감소를 동반합니다. 베타-수용체 작용제의 작용으로 생성되는 세포 내 "제2 전달물질"이 cAMP라면, 알파-아드레날린 효과 전달 물질과 관련된 상황은 더욱 복잡해집니다. cAMP 수치 감소, cAMP 함량 증가, 세포 칼슘 역학 조절 등 다양한 메커니즘이 존재할 것으로 추정됩니다.

신체에서 다양한 효과를 재현하려면 일반적으로 노르아드레날린보다 5~10배 적은 양의 아드레날린이 필요합니다. 후자는 α 및 β1 아드레날린 수용체와 관련하여 더 효과적이지만, 두 내인성 카테콜아민 모두 α 및 β 수용체와 모두 상호 작용할 수 있다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 따라서 특정 기관의 아드레날린 활성화에 대한 생물학적 반응은 그 기관에 존재하는 수용체의 유형에 크게 좌우됩니다. 그러나 이것이 교감신경-부신계의 신경 또는 체액 연결의 선택적 활성화가 불가능하다는 것을 의미하지는 않습니다. 대부분의 경우 다양한 연결의 활성 증가가 관찰됩니다. 따라서 일반적으로 저혈당은 부신 수질을 반사적으로 활성화하는 반면, 혈압 감소(체위성 저혈압)는 주로 교감신경 말단에서 노르아드레날린이 방출됨으로써 발생합니다.

아드레날린 수용체와 다양한 조직에서의 활성화 효과

시스템, 기관	아드레날린 수용체 유형	반응
심혈관계:
마음	베타	심박수, 전도도 및 수축력 증가
세동맥:
피부 및 점막	알파	절감
골격근	베타	팽창 수축
복부 장기	알파(더)	절감
	베타	확대
정맥	알파	절감
호흡기계:
기관지 근육	베타	확대
소화기계:
위	베타	운동 능력 저하
장	알파	괄약근의 수축
비장	알파	절감
	베타	기분 전환
외분비 췌장	알파	분비 감소
비뇨생식기계:	알파	괄약근 수축
방광	베타	배출근 이완
남성 생식기	알파	사정
눈	알파	동공 확장
가죽	알파	땀흘림 증가
침샘	알파	칼륨과 수분의 배설
	베타	아밀라아제 분비
내분비선:
췌장 섬
베타 세포	알파(더)	인슐린 분비 감소
	베타	인슐린 분비 증가
알파 세포	베타	글루카곤 분비 증가
8셀	베타	소마토스타틴 분비 증가
시상하부와 뇌하수체:
성장형 영양세포	알파	STH 분비 증가
	베타	STH 분비 감소
유산균	알파	프로락틴 분비 감소
갑상선자극호르몬	알파	TSH 분비 감소
부신피질자극세포	알파	ACTH 분비 증가
	베타	ACTH 분비 감소
갑상선:
모낭 세포	알파	티록신 분비 감소
	베타	티록신 분비 증가
모낭주위세포(K)	베타	칼시토닌 분비 증가
부갑상선	베타	PTH 분비 증가
신장	베타	레닌 분비 증가
위	베타	가스트린 분비 증가
비엑스	베타	산소 소비량 증가
간	?	포도당 방출로 인한 글리코겐 분해 및 포도당신생성 증가, 케톤체 방출로 인한 케토제네시스 증가
지방 조직	베타	유리지방산과 글리세롤의 방출로 인해 지방분해가 증가합니다.
골격근	베타	피루브산과 젖산 방출로 인해 해당분해가 증가하고, 알라닌과 글루타민 방출이 감소하면서 단백질 분해가 감소합니다.

카테콜아민의 정맥 투여 결과가 내인성 화합물의 효과를 항상 충분히 반영하는 것은 아니라는 점을 유의해야 합니다. 이는 주로 노르에피네프린에 적용되는데, 이는 노르에피네프린이 체내에서 주로 혈액으로 방출되지 않고 시냅스 틈으로 직접 방출되기 때문입니다. 따라서 내인성 노르에피네프린은 혈관의 알파 수용체(혈압 상승)뿐만 아니라 심장의 베타 수용체(심박수 상승)도 활성화하는 반면, 외부에서 노르에피네프린을 투여하면 혈관의 알파 수용체가 활성화되고 미주신경을 통해 반사적으로 심박수가 감소합니다.

저용량의 아드레날린은 주로 근육 혈관과 심장의 베타 수용체를 활성화시켜 말초 혈관 저항을 감소시키고 심박출량을 증가시킵니다. 경우에 따라 첫 번째 효과가 지속되어 아드레날린 투여 후 저혈압이 발생할 수 있습니다. 고용량에서는 아드레날린이 알파 수용체도 활성화시켜 말초 혈관 저항을 증가시키고, 심박출량 증가와 함께 동맥압을 상승시킵니다. 그러나 혈관 베타 수용체에 대한 효과는 유지됩니다. 결과적으로 수축기 혈압의 증가는 이완기 혈압(맥압 증가)과 유사한 지표를 능가합니다. 더 높은 용량을 투여하면 아드레날린의 알파 수용체 유사 효과가 나타나기 시작합니다. 노르에피네프린의 영향으로 수축기 혈압과 이완기 혈압이 동시에 증가합니다.

카테콜아민이 대사에 미치는 영향은 직접 효과와 간접 효과로 구성됩니다. 직접 효과는 주로 베타 수용체를 통해 나타납니다. 더 복잡한 과정은 간과 관련이 있습니다. 간 글리코겐 분해 증가는 전통적으로 베타 수용체 활성화의 결과로 여겨지지만, 알파 수용체가 관여한다는 증거도 있습니다. 카테콜아민의 간접 효과는 인슐린과 같은 다른 여러 호르몬의 분비 조절과 관련이 있습니다. 아드레날린이 분비에 미치는 영향에서는 알파 아드레날린 작용 성분이 분명히 우세한데, 이는 스트레스가 인슐린 분비 억제를 동반한다는 것이 밝혀졌기 때문입니다.

카테콜아민의 직간접적 효과가 복합적으로 작용하여 고혈당증을 유발하는데, 이는 간 포도당 생성 증가뿐만 아니라 말초 조직에서의 포도당 이용 억제와도 관련이 있습니다. 지방 분해가 촉진되면 간으로의 지방산 운반이 증가하고 케톤체 생성이 증가하여 고지혈증이 발생합니다. 근육에서 해당과정이 증가하면 젖산과 피루브산의 혈중 방출이 증가하는데, 이는 지방 조직에서 방출되는 글리세롤과 함께 간 포도당신생성의 전구물질 역할을 합니다.

카테콜아민 분비 조절. 교감신경계와 부신수질의 반응 생성물과 반응 방식의 유사성은 이러한 구조들을 신체의 단일 교감-부신 시스템으로 통합하고, 그 신경 및 호르몬 연결을 할당하는 기반이 되었습니다. 다양한 구심성 신호는 시상하부와 척수 및 연수의 중추에 집중되어 있으며, 여기에서 원심성 신호가 발생하여 제8경추-제2-3요추 분절 수준에서 척수 외측각에 위치한 신경절전 뉴런의 세포체로 전달됩니다.

이 세포의 신경절 이전 축삭은 척수를 떠나 교감 신경 사슬의 신경절에 위치한 뉴런이나 부신 수질 세포와 시냅스 연결을 형성합니다. 이 신경절 이전 섬유는 콜린성입니다. 교감 신경의 신경절 이후 뉴런과 부신 수질의 크로마핀 세포 사이의 첫 번째 근본적인 차이점은 후자가 받은 콜린성 신호를 신경 전도(신경절 이후 아드레날린성 신경)가 아닌 체액 경로를 통해 전달하여 아드레날린성 화합물을 혈액으로 방출한다는 것입니다. 두 번째 차이점은 신경절 이후 신경은 노르에피네프린을 생성하는 반면, 부신 수질 세포는 주로 아드레날린을 생성한다는 것입니다. 이 두 물질은 조직에 미치는 영향이 다릅니다.