청소년 만성 관절염의 발병 기전

소아 류마티스 관절염의 발병 기전은 최근 몇 년 동안 집중적으로 연구되어 왔습니다. 이 질환의 발병은 세포 면역과 체액 면역의 활성화에 기반합니다.

외래 항원은 항원 제시 세포(수지상세포, 대식세포 등)에 의해 흡수 및 처리되며, 항원 제시 세포는 항원(또는 항원에 대한 정보)을 T 림프구에 제시합니다. 항원 제시 세포와 CD4 ⁺ 림프구의 상호작용은 해당 사이토카인의 합성을 자극합니다. 1형 T 헬퍼 세포 활성화 과정에서 생성되는 인터루킨-2(IL-2)는 면역계의 다양한 세포에 존재하는 특정 IL-2 수용체와 상호작용합니다. 이는 T 림프구의 클론 확장을 유발하고 B 림프구의 성장을 자극합니다. B 림프구는 형질 세포에서 면역글로불린 G의 대량 합성, 자연살해세포의 활성 증가, 그리고 대식세포 활성화를 유발합니다. 2형 T 헬퍼 세포에서 생성되는 인터루킨-4(IL-4)는 면역의 체액성 요소(항체 합성)를 활성화하고, 호산구와 비만세포를 자극하며, 알레르기 반응을 유발합니다.

활성화된 T 림프구, 대식세포, 섬유아세포 및 활막세포는 특정 염증성 사이토카인을 생성할 수 있으며, 이는 전신적 증상의 발달과 관절의 만성 염증 유지에 중요한 역할을 합니다.

소아 류마티스 관절염의 사이토카인

사이토카인은 면역 반응과 염증을 매개하는 폴리펩티드 군입니다. 사이토카인은 세포의 성장, 분화, 그리고 활성화를 활성화합니다. 사이토카인은 많은 세포에서 생성될 수 있으며, 백혈구에서 생성되는 사이토카인은 인터루킨이라고 합니다. 현재 알려진 인터루킨은 18종입니다. 백혈구는 또한 인터페론 감마와 종양괴사인자 알파 및 베타를 생성합니다.

모든 인터루킨은 두 그룹으로 나뉩니다. 첫 번째 그룹에는 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10이 포함되며, 특히 림프구의 증식과 분화를 조절하는 면역 조절 기능을 합니다. 두 번째 그룹에는 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α가 포함됩니다. 이러한 사이토카인은 염증 반응을 유발합니다. T 림프구의 전구체(T 림프구)는 두 가지 주요 유형의 T 헬퍼로 분화됩니다. T 림프구의 분극 정도와 이질성은 특정 세포를 표적으로 하는 항원 자극의 특성을 반영합니다. Th1/2 분극은 감염성 질환(리슈마니아증, 리스테리아증, 기생충에 의한 결핵균 감염)뿐만 아니라 비감염성 지속성 항원이 존재하는 경우, 특히 알레르기와 자가면역 질환에서 결정됩니다. 또한, 림프구 분극 정도는 면역 반응이 만성화됨에 따라 증가합니다. T-헬퍼 세포의 분화는 주로 IL-12와 IL-4라는 두 가지 사이토카인의 영향으로 일어납니다. 인터루킨-12는 단핵구 항원제시세포, 특히 수지상세포에서 생성되며, Th0에서 Th1로의 분화를 유도하여 면역의 세포적 연결 고리를 활성화합니다. 인터루킨-4는 Th0에서 Th2로의 분화를 촉진하여 면역의 체액적 연결 고리를 활성화합니다. T-림프구의 이 두 가지 분화 방식은 서로 길항적입니다. 예를 들어, Th2형에서 생성되는 IL-4와 IL-10은 Th1형의 활성화를 억제합니다.

Th1은 인터루킨-2, 인터페론-감마, 종양괴사인자-베타를 합성하여 면역의 세포적 요소를 활성화합니다. Th2는 체액성 면역 요소의 활성화를 촉진하는 사이토카인인 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13을 합성합니다. Th0은 모든 종류의 사이토카인을 생성할 수 있습니다.

사이토카인은 일반적으로 친염증성 사이토카인과 항염증성 사이토카인, 즉 사이토카인 억제제로 구분됩니다. 친염증성 사이토카인에는 IL-1, TNF-α, IL-6, 인터페론-감마가 포함되고, 항염증성 사이토카인에는 IL-4, IL-10, IL-13, 그리고 IL-1 수용체 길항제인 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 가용성 수용체가 포함됩니다. 친염증성 사이토카인과 α염증성 사이토카인의 불균형은 염증 과정의 기저를 이루며, IL-1과 TNF-α의 유의미한 증가가 관찰되는 라임병과 같이 급성으로 나타날 수도 있고, 자가면역 질환과 같이 장기적으로 나타날 수도 있습니다. 장기적인 사이토카인 불균형은 지속적인 항원의 존재 또는 사이토카인 네트워크의 유전적으로 결정된 불균형의 결과일 수 있습니다. 후자가 존재하는 경우, 바이러스나 박테리아와 같은 유발 요인에 대한 면역 반응이 일어난 후 체내 항상성이 회복되지 않고 자가면역 질환이 발생합니다.

소아 류마티스 관절염의 다양한 변이형에서 세포 반응의 특징을 분석한 결과, 전신형에서는 Th1/Th2-1 반응이 혼합되어 있으며, 제1형 보조인자의 활성이 우세함을 보여주었습니다. 소아 류마티스 관절염의 소수관절형 및 다관절형 변이형은 체액성 면역 연결고리 활성화 및 항체 생성과 더 밀접하게 연관되어 있으며, 따라서 제2형 보조인자의 활성이 우세합니다.

사이토카인의 생물학적 효과는 농도와 억제제와의 관계에 따라 달라진다는 점을 고려하여, 소아 류마티스 관절염의 다양한 변이형과 사이토카인의 활성 사이의 상관관계를 확인하기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. 연구 과정에서 얻은 결과는 모호했습니다. 대부분의 연구에서 이 질환의 전신 변이형은 가용성 IL-2 수용체, IL-6 및 가용성 수용체 수치의 증가와 상관관계가 있으며, 이는 IL-1 길항제인 사이토카인 자체의 활성을 증가시키고, 이 사이토카인의 합성은 IL-6에 의해 자극된다는 것이 밝혀졌습니다. IL-6의 합성은 또한 TNF-α에 의해 향상됩니다. 1형과 2형의 가용성 TNF 수용체 수치를 분석한 결과, 소아 류마티스 관절염의 전신 변이형의 활성과 증가 및 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다.

소수관절 소아 류마티스 관절염과 척추관절병증이 있는 환자에서는 IL-4와 IL-10 수치가 주로 높게 검출되었는데, 이는 각각 관절에 심각한 침식성 변화가 발생하지 않고, 환자 장애가 발생하며, 다발관절 및 전신성 소아 류마티스 관절염과 대조적으로 이 질환의 예후가 더 좋다는 것을 의미합니다.

청소년 만성 관절염의 면역병인학

알려지지 않은 항원은 수지상 세포와 대식세포에 의해 인식되고 처리되며, 이를 통해 T 림프구에 제시됩니다.

항원 제시 세포(APC)와 CD4+ 림프구의 상호작용은 해당 사이토카인의 합성을 자극합니다. Th1의 활성화 과정에서 생성되는 인터루킨-2는 면역계의 다양한 세포에 발현되는 특정 IL-2 수용체에 결합합니다. IL-2와 특정 수용체의 상호작용은 T 림프구의 클론 확장을 유발하고 B 림프구의 성장을 촉진합니다. 후자는 형질 세포에 의한 면역글로불린 G(IgG)의 통제되지 않는 합성을 유도하고, 자연살해세포(NK)의 활성을 증가시키며, 대식세포를 활성화합니다. Th2 세포에 의해 합성되는 인터루킨-4는 항체 합성을 통해 나타나는 면역의 체액성 구성 요소를 활성화하고, 호산구, 비만세포를 활성화하며, 알레르기 반응을 유발합니다.

활성화된 T-림프구, 대식세포, 섬유아세포, 활막세포도 염증성 사이토카인을 생성하는데, 이는 관절의 전신적 증상 발현과 만성 염증 유지에 중요한 역할을 합니다.

발열, 발진, 관절염, 림프절 종대, 근육 소모, 체중 감소, 빈혈, 급성기 단백질 합성, T세포와 B세포, 섬유아세포, 활막 세포의 활성화, 골 흡수 등 전신성 소아 류마티스 관절염의 다양한 임상적 및 생물학적 증상은 인터루킨-1(IL-1) 알파 및 베타, 종양괴사인자 알파(TNF-알파), 인터루킨-6(IL-6)의 합성 및 활성 증가와 관련이 있습니다.

염증성 사이토카인은 관절 외 증상의 발달을 결정할 뿐만 아니라, 류마티스 활막액의 활동도 결정합니다.

류마티스성 활막염은 초기 증상부터 만성화되는 경향이 있으며, 이후 연조직, 연골, 뼈의 파괴로 진행됩니다. 연골과 뼈 조직의 파괴 원인은 특히 주목을 받고 있습니다. 관절의 모든 구성 요소의 파괴는 활성화된 대식세포, 섬유아세포, 그리고 활발하게 증식하는 활막 세포로 구성된 판누스(pannus)의 형성에 의해 발생합니다. 활성화된 대식세포와 활막세포는 IL-1, TNF-α, IL-8, 과립구대식세포 콜로니 자극 인자(CSF), IL-β와 같은 다수의 염증 유발 사이토카인을 생성합니다. 염증 유발 사이토카인은 소아 류마티스 관절염에서 만성 염증과 연골 및 뼈의 파괴를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 인터루킨-1과 TNF-알파는 활막세포와 파골세포의 증식을 자극하고, 활막세포, 연골세포, 조골세포에 의한 프로스타탄딘, 콜라게나제, 스트로멜리신의 합성을 촉진하며, 활막세포에 의한 다른 사이토카인, 특히 IL-6와 IL-8의 합성 및 분비를 유도합니다. 인터루킨-8은 화학주성을 향상시키고 다형핵 백혈구를 활성화합니다. 활성화된 백혈구는 다량의 단백질 분해 효소를 생성하여 연골과 골 흡수 과정을 촉진합니다. 소아 류마티스 관절염에서는 면역능이 있는 세포와 활막세포에서 생성되는 사이토카인의 영향으로 연골뿐만 아니라 골도 판누스(pannus)에서 멀리 떨어진 곳에서 파괴될 수 있습니다.

면역 반응 중 자극받은 T 림프구는 파골세포 활성화 인자를 생성하여 파골세포 기능을 증가시키고 골 흡수를 증가시킵니다. 이 인자의 분비는 프로스타글란딘에 의해 촉진됩니다. 소아 류마티스 관절염에서 프로스타글란딘의 생성은 대식세포, 호중구, 활막세포, 연골세포 등 다양한 세포에 의해 유의하게 증가합니다.

따라서 면역 체계의 조절되지 않는 반응은 만성 염증, 때로는 관절의 비가역적인 변화, 관절 외 증상, 그리고 환자의 장애로 이어집니다. 소아 류마티스 관절염의 병인이 아직 밝혀지지 않았다는 점을 고려할 때, 이 질환에 대한 병인 치료는 불가능합니다. 따라서 이 심각한 장애 과정의 진행을 통제하는 것은 병인학적 치료를 통해서만 가능하며, 특히 면역 체계의 이상 반응을 억제하는 등 질환의 발생 기전에 의도적으로 영향을 미치는 것이 논리적 결론입니다.

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