다낭성 난소의 원인과 발병 기전

다낭성 난소 증후군의 원인과 병인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 배란을 방해하는 백막 경화증이 병인에 주요 역할을 한다는 초기 가설은, 그 심각성이 안드로겐 의존적 증상으로 밝혀지면서 기각되었습니다.

다낭성 난소 증후군의 임상 양상을 결정하는 주요 병인 중 하나는 난소 생성 과정에서 발생하는 고안드로겐증으로, 이는 생식선 자극 호르몬 기능 장애와 관련이 있습니다. 안드로겐 수치, 더 정확히는 총 및 분획 17-케토스테로이드(17-KS) 형태의 대사산물에 대한 초기 연구에서는 다낭성 난소 증후군에서 안드로겐 수치가 정상 수치에서 중등도까지 유의미하게 분포하는 것으로 나타났습니다. 방사선면역학적 방법을 이용하여 혈중 안드로겐(테스토스테론 - T, 안드로스텐디온 - A)을 직접 측정한 결과, 안드로겐 수치가 일정하고 안정적으로 증가하는 것으로 나타났습니다.

1960년대에 여러 연구자들이 체외에서 난소 조직의 스테로이드 생성을 연구했습니다. 다낭성 난소의 난소 절편을 표지된 A와 함께 배양했을 때, VB 마헤시와 RB 그린블랫은 디하이드로피안드로스테론(DHEA)의 과도한 축적을 발견했습니다. 배양액에 A를 첨가하자 빠르게 에스트로겐으로 전환되었고, 융모성 생식선 자극 호르몬을 첨가하자 DHEA 수치가 증가했습니다.

GF 에릭슨은 다낭성 난소와 정상 난소 모두에서 직경 6mm에 이르지 않은 작은 성숙 난포에서 테스토스테론(T)과 안드로겐(A)이 과도하게 생성된다는 것을 보여주었습니다.이러한 난포에서는 과립세포가 아직 성숙하지 않았고 아로마타제 활성이 나타나지 않았기 때문입니다.팔크의 이세포 이론에 따르면 에스트로겐은 두 그룹의 세포에서 두 단계로 합성됩니다.내막포낭에서 합성은 주로 테스토스테론과 A 수준으로 이루어지고 에스트로겐(E2와 E1)으로의 방향족화는 과립에서 일어납니다.GF 에릭슨 등에 따르면 건강한 여성과 다낭성 난소 여성의 큰 난포에서 과립세포는 동일한 아로마타제 활성을 가지고 T와 A를 동일한 양으로 E2와 E1로 방향족화합니다.과립세포의 아로마타제 활성은 뇌하수체 FSH의 제어를 받습니다. 또한, K. Savard와 BF Rice는 건강한 난소와 다낭성 난소 모두에서 테스토스테론이 기질의 독특한 산물이며, 황체형성호르몬의 과자극으로 인한 기질의 증식으로 인해 혈중 테스토스테론 수치가 과도하게 증가하는 것은 충분히 이해할 만한 현상임을 보였습니다. 여성 신체에서 안드로겐의 또 다른 공급원은 말초 대사일 수 있습니다.

대부분의 연구자들은 다낭성 난소 증후군에서 황체형성호르몬 수치 상승, 배란 정점 부재, FSH 수치 정상 또는 감소를 발견합니다. 이 경우, LH/FSH 비율은 항상 황체형성호르몬 우세 방향으로 교란됩니다. 생식선자극호르몬 조절 장애는 시상하부-뇌하수체 시스템에만 국한되지 않습니다. AD 도브라체바는 황체형성호르몬과 수용체의 난소 내 상호작용 장애, 즉 생식선자극호르몬 조절의 초기 단계를 밝혔습니다. 난소 T 수치와 난소 간질 조직에서 표지된 황체형성호르몬의 결합 특징 사이에 상관관계가 발견되었습니다. 그러나 LH 수치 상승은 원발성 시상하부 질환과 관련이 없을 수 있으며, 원발성 고안드로겐증에 의해 유발될 수 있습니다.

따라서 황체형성호르몬 수치 증가를 유발하는 것은 고안드로겐증 자체가 아니라, 말초(특히 지방 조직)에서 안드로겐이 에스트로겐(A-E1)으로 대사되면서 생성되는 과잉의 E2입니다. 에스트론(E1)은 뇌하수체를 LH-RH에 민감하게 만들어 황체형성호르몬 분비를 증가시킵니다.

후자의 배란 정점은 나타나지 않습니다. 뇌하수체의 LH-RH 감작은 황체형성호르몬 100mcg을 정맥 주사하여 검사하는 것으로 확인되는데, 이 검사에서 황체형성호르몬의 과민 반응은 나타나지만 FSH는 나타나지 않습니다. 황체형성호르몬 수치가 높으면 난소 기질의 과형성이 유발되어 난소 안드로겐 합성이 증가합니다. 또한, 무배란 상태와 과립막세포의 성숙이 부족한 상태에서는 내난포막(theca interna folliculi) 또한 안드로겐의 공급원이 됩니다.

이 기전은 사춘기 전 시기인 부신피질자극호르몬(adrenarche)에서 시작될 수 있는데, 이때는 ACTH 분비와 무관하게 부신의 안드로겐이 증가하는데, 이때는 코르티솔 분비가 동시에 증가하지 않기 때문입니다. 안드로겐 수치 증가는 에스트라글란둘라 에스트로겐 생성 증가로 이어질 수 있으며, 이는 다시 LH/FSH 증가를 유발합니다. 이 증후군의 안드로겐 기전은 부신에서 난소로 이동합니다.

다낭성 난소 증후군의 발병 기전에서 부신의 역할은 부신기능부전기에만 국한되지 않습니다. 억제 및 자극 검사, 난소 및 부신 정맥의 선택적 도관술을 통해 안드로겐의 부신 및 난소 기여도를 명확히 구분하려는 수많은 시도가 있었지만, 아무런 성과도 얻지 못했습니다. 다낭성 난소 증후군 환자의 약 20%에서 17-KS 배설량이 증가하지만, 이 지표는 테스토스테론이 아닌 DHEA와 A의 함량을 주로 반영한다는 점을 강조해야 합니다.

DHEA와 그 황산염은 주요 부신 안드로겐입니다. 다낭성 난소 증후군 환자에서 덱사메타손에 의한 안드로겐 분비 억제는 고안드로겐증의 부신 기원을 시사합니다. 테스토스테론(T), A1, 17-OH-프로게스테론 수치는 덱사메타손에 의해 약하게 억제되는데, 이는 이들이 난소 기원임을 시사합니다. 이러한 연구들은 다낭성 난소 증후군 환자의 고안드로겐증이 부신과 난소에서 복합적으로 발생한다는 것을 시사하지만, 정확히 규명하지는 못했습니다. 일부 다낭성 난소 증후군 환자에서 부신 과형성이 관찰되었습니다. ML Leventhal은 다낭성 난소에서 상당한 양의 안드로겐 분비가 다낭성 난소 증후군 환자에서 립-하이드록실화효소계의 부분적인 차단으로 이어질 수 있다고 지적했습니다. 이러한 결과는 이 증후군 환자에서 장기간의 ACTH 자극에 반응하여 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 17-프레그네놀론, 프로게스테론, 그리고 17-OH-프로게스테론의 증가가 더 크게 나타나는 것을 기반으로 합니다. 많은 저자들은 다낭성 난소 증후군에서 난소와 부신의 복합 고안드로겐증이 발생한다고 결론짓습니다.

여성 남성화의 또 다른 중요한 병인학적 연결 고리는 테스토스테론-에스트라디올 결합 글로불린(TEBG)에 의한 안드로겐 결합 변화입니다. 호르몬은 결합된 형태로 공급원에서 목적지로 이동합니다. TEBG는 간에서 합성되며, 상대 분자량은 약 10만입니다. TEBG의 가장 높은 결합 용량은 DNT(테스토스테론보다 3배, E2보다 9배 높음)에서 발견되었습니다. A와 DHEA는 TEBG에 결합하지 않습니다. 성인 여성의 혈장 내 테스토스테론-에스트라디올 결합 글로불린 농도는 남성보다 2배 높습니다. 이러한 차이는 테스토스테론-에스트라디올 결합 글로불린의 생성이 에스트로겐에 의해 자극되고 안드로겐에 의해 억제되기 때문입니다. 따라서 고안드로겐증 여성은 건강한 여성보다 TEBG 농도가 낮습니다. 안드로겐의 생물학적 활성도는 유리 스테로이드 수치에 의해 결정됩니다(TEBG에 결합된 스테로이드는 생물학적으로 비활성입니다).

과도한 글루코코르티코이드, 과도한 STH, 갑상선 호르몬 결핍도 이 글로불린 농도 감소로 이어진다는 점을 기억해야 합니다.

갑상선 호르몬은 E2를 제외하고 TESG 생성을 자극하는 유일한 호르몬입니다.

최근 몇 년 동안 다낭성 난소 환자의 20-60%에서 고프로락틴혈증이 있는 것으로 밝혀졌는데, 이는 시상하부-뇌하수체-난소계의 도파민성 이상을 시사합니다. 높은 프로락틴 수치가 부신 고안드로겐증을 악화시킬 수 있다는 의견이 있습니다. ME Quigley는 도파민(DA) 투여 후 상승된 LH 수치가 급격히 감소하는 것을 발견했습니다. 즉, 다낭성 난소 환자에서 DA의 억제 효과에 대한 황체형성호르몬의 민감도가 증가하는 것으로 나타났습니다. 얻은 데이터는 LH 수치의 증가가 다낭성 난소 증후군 환자에서 황체형성호르몬 분비에 대한 내인성 도파민 효과 감소와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 최근 연구에 따르면 베타-엔돌핀의 과도한 생산이 다낭성 난소 증후군의 발병 기전에 역할을 할 수 있으며, 특히 무월경 - 비만 - 고안드로겐증의 세 가지 증상이 있는 경우 그렇습니다.

SS C. Yen이 지적했듯이, 이 증후군은 우성 유전되고 X 염색체와 연관된 질환으로 나타날 수 있다는 보고가 있었습니다. 일부 환자에서는 X 염색체 장완의 소실, 즉 모자이크 현상이 관찰되었습니다. 그러나 대부분의 다낭성 난소 증후군 환자는 46/XX의 정상 핵형을 가지고 있습니다.

특히 흥미로운 것은 난소 과다포막증(난포막증)을 가진 가족력에 따른 다낭성 난소 증후군 환자군입니다. 다낭성 난소 증후군과 임상적으로 구별하기 어려운 경우가 많습니다. 이 질환의 가족성 형태는 유전적 질환을 시사합니다. 동시에, 난포막증의 발병 기전에서 인슐린의 역할이 최근 몇 년 동안 밝혀졌습니다. RL Barbieri는 고안드로겐혈증과 고인슐린혈증 사이에 밀접한 관련이 있음을 보여주었습니다. 인슐린은 사람의 난소 스테로이드 생성에 관여할 수 있습니다. 건강한 여성의 난소 기질 배양액에서 LH와 인슐린은 작용제로 작용하여 A와 T 생성을 자극했습니다.

병리학적 해부학. 슈타인-레벤탈 증후군이 있는 대부분의 여성에서 난소는 정상적인 난형을 유지합니다. 소수의 환자에서만 특이한 "소시지 모양"을 보입니다. 이 난소는 같은 연령대의 건강한 여성의 난소보다 큽니다. 30세 미만 여성의 경우 난소 용적이 1.5~3배, 30세 이상의 환자의 경우 4~10배 증가합니다. 가장 큰 난소는 기질 난소 난포막증이 있는 여성에서 발견됩니다. 비대는 양측 대칭적이며, 드물게 편측 또는 비대칭적입니다. 소수의 환자에서 난소는 정상 크기를 초과하지 않습니다. 표면은 매끄럽고 진주빛이며, 종종 뚜렷한 혈관 무늬가 있습니다. 이러한 난소는 특이한 밀도로 구별됩니다. 단면 검사에서 직경 0.2~1cm의 낭성 변형된 난포가 다양하게 관찰됩니다. 기질 난소 난포막증에서는 낭성 변형된 난포가 작고 수가 많으며, 난포막 아래에 목걸이 모양으로 배열되어 있습니다. 난포막의 강은 투명하고 때로는 출혈성 내용물로 채워져 있습니다. 피질은 확장되어 있으며, 가장 깊은 층은 황색을 띱니다. 다낭성 난소 증후군의 다른 사례에서는 난소 조직이 흰색 대리석처럼 보입니다.

조직학적으로 단백질 껍질과 피질의 표층 부분이 두꺼워지고 경화되는 것이 특징입니다. 캡슐의 두께는 500~600nm에 달할 수 있으며, 이는 정상보다 10~15배 더 두껍습니다. 피질에서는 대부분의 경우 연령에 따른 원시 난포의 수가 보존됩니다. 성숙의 다양한 단계에 있는 난포도 발견됩니다. 안트랄 난포는 낭성 폐쇄증에 가장 흔히 걸립니다. 낭성 변형된 난포와 마찬가지로 성숙하는 일부 난포도 섬유성 폐쇄증을 겪지만 건강한 여성보다 발생 빈도는 낮습니다. 낭성 폐쇄된 난포의 대부분은 지속됩니다. 이것이 슈타인-레벤탈 증후군 환자의 난소가 건강한 여성의 난소 및 다른 원인의 다낭성 난소와 주로 다른 점입니다. 낭성 난포의 지속은 피질 비대 및 단백질 외피 비후와 함께 난소의 질량과 크기 증가를 유발합니다. 낭성 난포는 내피(외피 난포막)의 크기와 형태학적 특징이 다릅니다. 기질 난포막증 환자를 포함한 절반 이상의 환자에서 일부 낭성 난포는 난포의 외피(외피 난포막) 세포와 유사한 섬유아세포 유사 세포로 구성된 미분화된 내피 난포막을 가지고 있습니다. 그러나 후자와 달리, 내피 난포막은 다소 확대되어 있으며 경계가 더 명확합니다. 이 세포들은 외피 세포와 달리 장축이 난포강에 수직으로 위치합니다. 이들 중에는 비대해진 상피양 난포막 세포가 몇 개 있습니다.

또 다른 유형의 내피는 온전한데, 성숙한 난포처럼 3~6개, 때로는 6~8개의 둥근 다각형 난포막 세포로 이루어져 있습니다. 이러한 내피를 가진 낭포성 난포는 부신 기원의 고안드로겐증 환자에서 가장 흔하게 발견되지만, 모든 환자에서 그 존재량은 다양합니다.

낭성 폐쇄증 과정에서 내막낭포는 종종 위축되어 유리질화된 결합 조직이나 주변 난소 "기질" 세포로 대체됩니다. 이러한 난포는 모든 환자에서 다양한 양으로 발견됩니다. 낭성 난포 내벽의 현저한 과형성으로 인한 비대는 난소 기질 난포막종증 환자에게서만 발생합니다. 이러한 내막낭포는 가벼운 거품 세포질과 큰 핵을 가진 6-8-12열의 큰 상피양 세포로 구성됩니다. 이러한 세포들은 부신 피질의 다발대 기둥과 유사한 기둥 형태로 배열됩니다. 기질 난포막종증이 있는 난소에서는 난포의 섬유성 폐쇄증이 있더라도 비대된 내막낭포가 지속됩니다.

성숙하는 난포의 조기 폐쇄는 배란 준비가 된 난포가 없는 이유이며, 결과적으로 황체와 백색체는 매우 드뭅니다. 그러나 자발적인 배란이 발생하면 황체가 형성되며, 이 황체의 역발달은 건강한 여성보다 더 느리게 진행됩니다. 불완전 퇴화를 겪은 황체는 백색체와 마찬가지로 오랫동안 지속되는 경우가 많습니다. 슈타인-레벤탈 증후군 치료 및 배란 자극을 위해 클로미펜, 생식선 자극 호르몬, 스테로이드 및 기타 약물을 사용하면 종종 다발성 배란과 황체 낭종이 형성됩니다. 따라서 최근 슈타인-레벤탈 증후군(다낭성 난소) 환자의 절제된 난소 조직에서 황체 및/또는 황체 낭종이 매우 자주 발견되었습니다. 이 경우 두꺼워지고 경화된 단백질 껍질은 배란을 방해하지 않습니다.

슈타인-레벤탈 증후군(다낭성 난소)에서 난소 피질의 간질 조직은 건강한 여성의 난소보다 더 거대합니다. 과도한 발달을 유발하는 증식성 변화는 질병 초기 단계에서 발생하는 것으로 보입니다. 간질성 난포낭종증이 있는 난소에서만 간질 조직 세포의 증식이 지속적으로 증가하여 결절성 또는 미만성 피질 간질 과형성을 초래합니다. 이것이 간질성 난포낭종증 환자의 난소 크기를 크게 증가시키는 원인입니다. 또한 간질 조직 세포가 난포낭 세포와 유사한 상피양 세포로 변형되고, 세포질에 콜레스테롤(자유형 및 결합형)을 포함한 지질이 축적됩니다. 세포질이 다양한 정도로 공포화된 이러한 다각형 세포는 간질 조직의 방추형 세포 사이에 단독으로 또는 둥지처럼 흩어져 다양한 크기의 난포낭종 병소를 형성합니다. 세포질 지질이 풍부하기 때문에 혼수상태 부위의 색깔이 황색을 띤다.

간질 조직도 위축 및 경화 변화를 겪기 쉬운데, 이는 주로 국소적인 특성을 보입니다.

낭성 폐쇄증 과정에서 모낭 상피가 퇴화되고 탈락하며, 그 결과 대부분의 모낭에서 과립막층이 제거됩니다. 내막 분화가 충분하지 않은 낭성 모낭은 예외이며, 항상 최대 2~3줄의 모낭 세포를 유지합니다.

ME Bronstein 등(1967, 1968)의 조직화학 연구에 따르면, 스테로이드 생합성을 보장하는 동일한 효소가 Stein-Leventhal 증후군 환자의 난소에서 건강한 여성의 난소와 마찬가지로 발견됩니다. 즉, 3-베타-옥시스테로이드 탈수소효소, NAD 및 NADP-테트라졸륨 환원효소, 포도당-6-인산 탈수소효소, 알킬 탈수소효소 등이 발견됩니다. 이들의 활성은 건강한 여성의 난소에서 발견되는 해당 효소의 활성과 매우 유사합니다.

따라서 슈타인-레벤탈 증후군(다낭성 난소)에서 관찰되는 난소 유래 안드로겐의 과다 생산은 난포의 낭성 및 섬유성 폐쇄에 의해 지속되는 난소 내 과도한 안드로겐 생성 세포 존재에 의해 주로 발생합니다. 난포막상피 병소의 기질 난포막 세포는 난소 조직의 안드로겐 과다 생산에 유의미한 기여를 하며, 이는 면역조직화학적으로도 입증되었습니다. 슈타인-레벤탈 증후군 환자의 난소에서 관찰되는 경화성 변화(백막, 간질 조직, 혈관벽의 경화)는 이차적인 증상입니다. 이러한 변화는 질환의 정맥류 증상과 마찬가지로 고안드로겐혈증에 의해 발생하며, 그 증상입니다.