단백질 S 결핍

단백질 S 결핍증은 응고, 염증 및 세포 사멸에 복잡한 역할을 하는 혈장 세린 프로테아제인 단백질 S의 활성 감소를 특징으로 하는 드문 질환입니다.[ 1 ] 단백질 S는 1979년 워싱턴주 시애틀에서 발견되어 도시의 이름을 딴 항응고 단백질입니다. 단백질 S는 활성화된 인자 5(F5a) 및 활성화된 인자 8(F8a)에 대한 활성화된 단백질 C(APC)의 작용을 촉진합니다. 단백질 S 결핍증은 혈액 응고를 조절하지 못하는 것이 특징이며, 과도한 혈전 형성(혈전증) 및 정맥 혈전색전증(VTE)을 유발합니다.[ 2 ] 단백질 S 결핍증은 유전되거나 후천적으로 발생할 수 있습니다. 후천적 결핍증은 대개 간 질환, 신증후군 또는 비타민 K 결핍증으로 인해 발생합니다. 유전성 단백질 S 결핍증은 상염색체 우성 형질입니다. 혈전증은 단백질 S의 이형 접합체 및 동형 접합체 유전적 결핍증에서 모두 관찰됩니다.

역학

선천성 단백질 S 결핍증은 상염색체 우성으로 유전되며, 침투도가 다양합니다. 정맥 혈전증의 연간 발생률은 1.90%이며, 평균 발병 연령은 29세입니다. 단백질 S 결핍증은 동형접합자 상태에서 발생할 수 있으며, 이러한 경우 전격성 자반증이 발생합니다. 전격성 자반증은 신생아기에 나타나며, 피부 및 피하 괴사를 동반한 소혈관 혈전증을 특징으로 합니다. 경증 선천성 단백질 S 결핍증의 발생률은 500명 중 1명으로 추산됩니다. 중증 단백질 S 결핍증은 드물며, 진단의 어려움으로 인해 일반 인구에서의 유병률은 아직 알려지지 않았습니다.

단백질 S 결핍은 정맥 혈전색전증 병력이 없는 건강한 개인에서는 드뭅니다. 건강한 헌혈자를 대상으로 한 연구에서 가족성 단백질 S 결핍의 유병률은 0.03~0.13%로 나타났습니다. [ 3 ] 재발성 혈전증 병력이 있거나 혈전증의 가족력이 있는 환자군을 선별하여 검사한 결과, 단백질 S 결핍의 발생률이 3~5%로 증가했습니다. [ 4 ], [ 5 ]

단백질 S 수치와 정맥 혈전색전증 위험 간의 연관성에 대한 임상적 유의성을 보고하는 연구에서는 진단에 필요한 단백질 S 수치의 역치 감소를 시사합니다. 이는 결국 질병의 유병률을 변화시킬 것입니다.[ 6 ] 미국과 유럽 연구의 데이터는 단백질 S 결핍 유병률에 차이를 보여주지 않았습니다. 그러나 단백질 S 결핍 유병률은 일본 인구에서 더 높습니다. VTE 환자의 경우 12.7%이고 일반 인구의 경우 약 0.48-0.63%입니다.[ 7 ]

건강한 사람에서는 단백질 S 결핍이 드물게 발생합니다. 3,788명을 대상으로 한 연구에서 가족성 단백질 S 결핍 유병률은 0.03~0.13%였습니다. 혈전증 가족력이나 재발성 혈전증이 있는 환자의 경우, 단백질 S 결핍 발생률은 3~5%로 증가합니다.

원인 단백질 S 결핍의 비율

단백질 S 결핍은 선천적이거나 후천적일 수 있습니다.PROS1 유전자의 돌연변이는 선천적 단백질 S 결핍을 유발합니다.[ 8 ] 대부분의 PROS 돌연변이는 전환 돌연변이와 같은 점 돌연변이로, 조기 종료 코돈을 생성하여 단백질 S 분자가 짧아집니다.[ 9 ], [ 10 ] 200개 이상의 PROS 돌연변이가 설명되었으며, 이는 세 가지 다른 형태의 단백질 S 결핍으로 이어질 수 있습니다.

• 유형 1: 총 단백질 S(TPS)와 유리 단백질 S(FPS) 수치가 낮고 단백질 S 활성 수치가 감소한 것을 특징으로 하는 정량적 결함입니다.
• 2형(2b형이라고도 함): TPS 및 FPS 항원 수치는 정상이지만 S 단백질 활동은 감소합니다.
• 3형(2a형이라고도 함): TPS 수치는 정상이지만 FPS 수치와 단백질 S 활동이 감소한 것이 특징인 정량적 결함입니다.

단백질 S 결핍증은 상염색체 우성 질환입니다. 이형접합자 개체에서 한 유전자의 돌연변이는 경미한 단백질 S 결핍증을 유발하는 반면, 동형접합자 돌연변이를 가진 개체에서는 중증 단백질 S 결핍증을 유발합니다.

단백질 S 수치의 후천적 변동의 원인은 다음과 같습니다.

• 비타민 K 길항제 치료.
• 만성감염.
• 심각한 간질환.
• 전신성 홍반 루푸스.
• 골수증식성 질환.
• 신염증후군.
• DIC(Disseminated Intravascular Coagulation)[ 11 ]
• 경구 피임약을 복용하는 환자와 임산부의 경우 VTE 위험도 증가합니다.[ 12 ],[ 13 ]

병인

단백질 S는 단백질 C의 비효소적 보조 인자로, Va와 VIIIa 인자를 불활성화하며, 단백질 C와 독립적으로 항응고 활성을 가지고 있습니다.

단백질 S는 단백질 C와 마찬가지로 비타민 K에 의존하며 간에서 합성됩니다. 혈류에서는 유리 단백질 S와 보체 성분 C4에 결합된 단백질 S의 두 가지 형태로 존재합니다. 정상적으로 단백질 S의 60~70%는 고전적 보체 경로의 조절자인 보체 성분 C4에 결합되어 있습니다. 보체 성분 C4에 결합하는 단백질 S의 양이 유리 단백질 S의 함량을 결정합니다. 유리 단백질 S만이 활성화된 단백질 C(APC)의 보조 인자 역할을 합니다.

정상적으로 혈장 내 단백질 S 농도는 80~120%입니다. 임신 중에는 유리 단백질 S와 결합 단백질 S 농도가 모두 감소하여 수술 후에는 60~80% 이하로 낮아집니다.

단백질 S 결핍증은 상염색체 우성으로 유전됩니다. 유전자 돌연변이 보인자는 종종 이형접합체이며, 동형접합체 보인자는 드뭅니다. 단백질 S 유전자는 3번 염색체에 위치하는 것으로 알려져 있습니다. 현재 단백질 S 유전자의 돌연변이는 최대 70개까지 알려져 있습니다. 유전성 단백질 S 결핍증은 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다.

• 1형 - 보체의 C4 구성 요소와 관련된 자유 단백질 S 수준이 정상 범위 내에서 감소함
• 2형 - 유리 및 결합 단백질 S 수치 감소. 연구자들에 따르면 유산 빈도는 16.5%입니다. 사산은 임신 초기 유산보다 더 흔합니다.

혈장 단백질 S의 이형접합 결핍은 정맥 혈전색전증의 소인으로 작용하며, 유전적, 유병률, 검사실 검사, 치료 및 예방 측면에서 단백질 C 결핍과 유사합니다. 동형접합 단백질 S 결핍은 신생아 전격성 자반증을 유발할 수 있으며, 이는 동형접합 단백질 C 결핍증과 임상적으로 구별하기 어렵습니다. 후천성 단백질 S(및 단백질 C) 결핍증은 범발성 혈관내 응고, 와파린 치료, 그리고 L-아스파라기나제 투여로 인해 발생합니다. 진단은 총 단백질 S 항원과 유리 단백질 S 항원을 검출하여 이루어집니다. (유리 단백질 S는 C4b 단백질과 연관되지 않은 형태입니다.)

조짐 단백질 S 결핍의 비율

이형접합체 단백질 S 결핍증과 경미하게 감소된 단백질 S 활성을 가진 환자의 증상은 심각도가 다양할 수 있습니다. 단백질 S 결핍증이 있는 모든 개인의 거의 절반이 55세 이전에 증상을 보입니다.[ 14 ] 실질 혈전, 심부 정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE) 및 DIC 소인을 포함한 정맥 혈전성 사건(VTE)은 흔한 임상 증상이며, 일부 환자는 뇌, 장내 또는 액와 정맥 혈전증도 경험합니다. 일부 여성의 경우 태아 손실이 단백질 S 결핍증의 유일한 증상일 수 있습니다. 이러한 재발성 VTE 에피소드의 약 절반은 혈전증에 대한 일반적인 위험 요인이 없는 상태에서 발생합니다. 단백질 S 돌연변이 보유자에서 혈전성 사건 위험의 다양성은 PROS1 돌연변이의 기능적 결과 차이, 유전자의 불완전한 침투, 혈전성 위험 요인에 대한 노출 및 환경적 또는 기타 유전적 영향 때문일 수 있습니다. [ 15 ] 혈전증의 가족력은 유전성 혈전증을 시사합니다. 55세 이전의 혈전증이나 재발성 혈전증은 단백질 S 결핍과 같은 유전성 혈전증 상태를 시사합니다.

선천성 동형접합 돌연변이로 인한 심각한 단백질 S 결핍증은 신생아에서 출생 직후 나타나며, 특징적인 전격성 자반증 양상을 보입니다. 조기 진단과 치료 없이는 소아기까지 생존하는 경우가 거의 없습니다.

진단 단백질 S 결핍의 비율

단백질 S 결핍에 대한 진단 테스트는 응고 테스트 및 효소 결합 면역 흡착 검사(ELISA)를 포함한 기능적 분석을 사용하여 수행되어 단백질 S 활동 수준을 결정합니다.[ 16 ]

S-항원 단백질

단백질 S 항원은 총 항원 또는 유리 단백질 S 항원으로 검출할 수 있습니다. 유리 단백질 S는 기능적으로 활성을 지닙니다. 유리 단백질 S와 총 단백질 S 모두 ELISA로 측정할 수 있습니다.

기능성 단백질 S

단백질 S에 대한 기능 분석은 간접적이며 활성화된 단백질 C(APC) 형성으로 인한 혈액 응고의 연장과 분석에서의 기능에 의존합니다.

항원 검사와 기능 검사 모두에서 혈중 단백질 S 수치가 감소하는 경우는 여러 가지가 있습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

• 비타민 K 결핍증.
• 간질환
• 와파린과의 길항작용은 단백질 S 수치를 감소시킨다.
• 급성 혈전증.
• 임신.

혈장 단백질 S 수치는 연령, 성별, 그리고 호르몬 상태나 지질 대사와 같은 유전적 또는 후천적 요인에 따라 달라집니다.[ 17 ] 총 단백질 S 수치와 유리 단백질 S 수치는 여성에서 남성보다 낮지만, 총 단백질 S 수치는 연령에 따라 증가하며, 이는 호르몬 이상으로 인해 여성에서 더욱 두드러집니다. 유리 단백질 S 수치는 연령의 영향을 받지 않습니다. 가장 중요한 것은, 단백질 C 기능을 손상시키는 질환인 인자 V 라이덴(Factor V Leiden) 환자에서 기능적 단백질 S 수치가 거짓으로 낮게 관찰될 수 있다는 것입니다. 검사 혈장을 희석한 후 인자 V 라이덴에서 단백질 S 결핍을 정확하게 검출할 수 있는 몇 가지 새로운 상용 분석법이 있습니다.[ 18 ],[ 19 ]

단백질 S 결핍증은 국제혈전 및 지혈학회(ISTH)에서 자유 단백질 S 항원과 총 단백질 S 항원, 그리고 기능적 S 단백질 활동을 기준으로 세 가지 표현형으로 분류합니다(병인 섹션에서 논의).

2형 결핍증은 드뭅니다. 1형과 3형이 가장 흔합니다.

총 단백질 S 검사는 우수한 결과를 보이지만 단백질 S 결핍증 2형과 3형은 검출할 수 없습니다. 유리 단백질 S 검사는 재현성이 부족하지만 유용한 대안이 될 수 있습니다. APC 보조 인자 활성 측정은 단백질 S 결핍의 간접적인 지표로 사용될 수 있지만, 위양성률이 높습니다.

PROS1 유전자의 돌연변이 분석은 단백질 S 결핍증 진단에 중요할 수 있으며, ISTH는 문서화된 돌연변이 등록부를 유지 관리하고 있습니다.

지혈 분석(ISTH에 따름): PROS1 돌연변이 진단은 DNA 시퀀싱이나 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭 및 분석 후 겔 전기영동을 통해 수행됩니다.

치료 단백질 S 결핍의 비율

단백질 C와 S 결핍증 환자는 헤파린나트륨과 항혈소판제에 내성을 보입니다. 그러나 급성 혈전성 합병증의 경우 헤파린나트륨과 저분자량 헤파린을 병용하는 것이 타당합니다. 신선 동결 혈장은 헤파린나트륨과 함께 단백질 C와 S의 공급원으로 사용됩니다. 혈전성향증 환자의 경우 임신 기간 외에도 와파린을 장기간 사용합니다.

급성 정맥 혈전색전증은 단백질 S 결핍증으로 치료합니다. 혈전색전증이 없는 무증상 보균자의 경우 예방적 치료를 시행할 수 있습니다. 급성 혈전증 치료는 질병의 중증도와 혈역학적 안정성에 따라 모든 급성 정맥 혈전색전증 치료와 동일합니다. 정맥혈전색전증(VTE) 치료는 헤파린(저분자량 헤파린 또는 비분획 헤파린), 비타민 K 길항제 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)와 같은 항응고제 치료로 구성됩니다. 초기 헤파린 치료에는 정맥 비분획 헤파린 또는 피하 저분자량 헤파린(LMWH)이 포함될 수 있습니다. 헤파린은 최소 5일 동안 투여해야 하며, 이후 비타민 K 길항제 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)를 투여해야 합니다. [ 20 ]

선천성 단백질 S 결핍증 환자는 응고 활성이 최소 2일 연속으로 안정될 때까지 일반적으로 장기간 항응고제 치료를 받습니다. 와파린을 이용한 예방적 항응고제는 혈전성 사건 발생 후 3~6개월 동안 지속되며, 동반 출혈 질환이 있는 환자의 경우 연장해야 합니다.[ 21 ] 첫 번째 혈전성 사건이 생명을 위협하거나 여러 부위 또는 특이한 부위(예: 뇌정맥, 장간막정맥)에서 발생하는 경우 평생 치료가 권장됩니다. 혈전성 사건이 주요 사건(외상, 수술)으로 인해 발생하고 혈전이 생명을 위협하지 않거나 여러 부위 또는 특이한 부위를 침범하는 경우 평생 항응고제는 권장되지 않습니다.

항공 여행, 수술, 임신 또는 장기간의 부동 상태와 같은 혈전증 위험 요인에 노출된 단백질 S 결핍 환자에게도 예방적 치료를 제공해야 합니다. 임신 중 첫 3개월 또는 36주 이후의 환자는 태아 및 산모 출혈 위험을 줄이기 위해 와파린 대신 저분자량 헤파린으로 치료해야 합니다.[ 22 ]