동물의 골관절염에 대한 실험적 모델링

K.R.N. (1994) 프리츠 커는 같은 동물에서 질병의 실험 모델을 정의의 "가 자연스럽게 인수 또는 실험적으로 유발 된 생물학적 과정이 과학 연구의 대상이며, 상속이되는 동물의 동질 그룹 하나 인간의 질병과 유사한 여러 매개 변수." 관절염 동물 모델은 또는 시작 다양한 위험 요인이 적용되는 치료 조치를 평가뿐만 아니라, 이러한 변화의 출현에 기여하는 방법을 결정하기 위해 공동 조직에 구조적 변화의 진화를 연구하는 데 유용합니다. 그것은 기억해야하는 관절염 - 질병 아무도 조직 - 연골과 연골 하골, 활막, 반월 상 연골, 인대, 관절 주위 근육 및 외부 공동 캡슐 안에 모두 거짓말 구 심성 신경 말단을 포함한 모든 영향을받는 공동 조직. 동물 모델에서의 약리학 적 약물에 대한 진행중인 연구는 주로 관절 연골에 미치는 영향에 초점을두고있다. 실험 모델에서 사람 관절통의 골관절염의 주요 증상을 평가하는 것은 불가능합니다. 고려 개발과 골관절염의 진행에 기여하는 중요한 요인을 고려하지 않는 동물에서 골관절염의 시뮬레이션에서 동시에 (예를 들면, 몸, 약점 관절 주위 근육 및 다른 사람의 세로 위치입니다.).

물론이 질병의 가장 명백한 모델은 인간 골관절염의 변화와 가장 유사한 모델입니다. 동물에서 골관절염의 가장 흥미로운 모델은 DMOAD (질병을 수정하는 OA 약물)의 효과에 대한 연구의 관점에서 제시됩니다. 이 그룹의 많은 약물들이 동물에서 실험적으로 유도되거나 자발적으로 발생하는 골관절염의 진행을 예방하거나 지연시키는 사실에도 불구하고 인간에서의 효과를 연구 할 때 그들은 모두 효과가 없음을 증명했습니다.

동물의 골관절염 모델

모델링 메커니즘	동물의 종류	유도 인자 / 인자	출처
자발성 골관절염	기니아 돼지	연령 / 비중 확대	Bendele AM etal., 1989
	마우스 STR / ORT, STR / INS	유전 적 소인	Gupta EP 외, 1993 년 Dunham J.etal., 1989 Dunham J.etal., 1990
	검은 색 마우스 C57	유전 적 소인	OkabeT., 1989 StabescyR. Et al., 1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al., 1990
	쥐	콜라겐 II 돌연변이	GarofaloS. Etal., 1991
	쥐	콜라겐 IX 돌연변이	나카타. Etal, 1993
	개	엉덩이 형성 장애	SmaleG. Etal., 1995
	영장류	유전 적 소인	Alexander CJ, 1994 Carlson CS etal., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990
화학적으로 유도 된 골관절염	닭	Iodoacetate in / s *	Kalbhen DA, 1987
	토끼	파파인 인 / s	MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 CoulaisY. Et al., 1984
	기니아 돼지	파파인 인 / s	TanakaH. Etal., 1992
	개	Chymopapain in / s	Leipold HR etal., 1989
	쥐	파파인 인 / s	Van der Kraan PM 외, 1989 년
	쥐	콜라게나 제 in / with	Van der Kraan PM 외, 1989 년
	쥐	TGF-R w / s	반 덴 버그 WB. 1995 년
	토끼	고밀도 NaCl 용액	VasilevV. Etal .. 1992
물리적 (외과 적) 유도 로빙 골관절염	개	전방 십자 인대의 교차 (일방)	Marshall JL et al., 1971 Brandt KD, 1994
	개	전 십자 인대의 교차 (양측)	마샬 KW. Chan AD, 1996
	토끼	크로스 십자 인대	Christensen SB, 1983 VignonE. Etal., 1991
	양	Meniskectomy	Ghosh P. Etal., 1993
	토끼	Meniskectomy	FamA.G. Etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987
	기니아 돼지	Meniskectomy	Bendele AM, 1987
	기니아 돼지	근 절제술	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK et al., 1991
	토끼	슬개골의 타박상	OegemaT.RJ, etal., 1993 MazieresB. Etal., 1990
	토끼	고정화	Langenskiold A. 외., 1979 년 Videman, 1982, 1982
	개	고정화	Howell DS etal., 1992 Ratcliffe A. 외., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981
	개	앞쪽 십자 인대의 후속 교차로와 탈장	VilenskyJA etal., 1994

* in / s - 관절 내.

물리적 및 화학적으로 유도 된 골관절염 모델은 현재 매우 인기가 있지만, 이차성 골관절염에서 관찰되는 과정은 특발성 골관절염보다 인간에서 관찰됩니다. 그들에 대한 대안은 두발 동물 영장류와 네발 동물에서 자연 발생적으로 발생하는 골관절염의 모델입니다.

일부 저자는 일반적으로 동물의 골관절염 모델링에 대해 회의적입니다. MEJ Billingham (1998)에 따르면, 골관절염 치료제를 발견하기위한 모델을 사용하는 것은 "비싼 모험"입니다.

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자발적인 골관절염 모델

사실상 모든 근친 교배 계통의 쥐는 다양한 정도와 위치의 골관절염을 일으 킵니다. STR / ORT 및 STR / INS 마우스에서 골관절염 발병률이 가장 높고 가장 심각한 발병률이 관찰됩니다. STR / ORT 마우스 중 질병이 더 흔하며 암컷보다 수컷에서 더 심합니다. 관절 연골의 주요 손상은 경골 판의 내측 부분에서 발생합니다. 이는 슬개골의 연골의 변화의 모습이 혼합 앞선다 가정하였으나 RG 에반스 등 (1994) 및 S. 콜린스 등 (1994)이 광고 연골 손상의 모든 생쥐 11 개월 개발하지만 모든 변위 슬개골을 검출하지 것으로 . 같은 저자는 마우스 STR / ORT 라인에있는 관절 연골의 변화는 종종이 모델에서 관절염의 발병 기전에서 이러한 변경의 우선 순위를 나타냅니다 영향을받는 무릎 관절, 주변의 힘줄과 인대의 연골 세포 - 조골 세포 화생 앞에 것을 발견했다. 인대 및 힘줄의 석회화 기본 조인트의 정상 부하를 유지하기위한 시도를 반영 관절 구조 및 관절 연골의 추가 변경에 기계적 압력을 변경하는 것이 가능하다. 연골의 퇴행성 연골 경화증 나중에 나타나는 STR / ORT 라인 및 STR / INS 마우스의 연골 하골의 변화에 선행 기니아 피그 및 짧은 꼬리 원숭이를 사용하여 모델 대조적.

골관절염의이 모델의 장점은 시험 약리학 적 제제의 최소 지출을 필요로하는 동물의 작은 크기입니다. 그러나 마우스의 경우 생화학 적, 병리학 적 연골 분석이 어렵 기 때문에 크기가 또한 단점입니다.

연구 А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendel et al. (1989) 및 SCR Meacock et al. (1990)은 기니아 피그에서 자발적 골관절염의 자연 경과에 대한 연구에 전념하여 질병의이 모델에 대한 관심을 증대시켰다. 13 개월부터 Dunkin Hurtley 계통의 수컷 기니피그는 모두 관절 연골이 퇴행합니다. 여성의 비슷한 변화는 다소 나중에 나타나고 더 완만 한 성격을 띤다. 1 세가되면 대퇴골의 내측 과대 및 경골 판에 관절 연골의 완전한 소실이 관찰됩니다. Dunkin Hurtley 해양 돼지의 체중 증가는 질병의 진행을 악화시키고, 최대 900g 이하의 체중 감소는 골관절염의 경로를 개선합니다. 8 주령에,이 모델에서 척추골 뼈의 변화가 이미 관찰된다. 후자는 연골 손상을 선행한다. 무릎 관절의 십자 인대의 변화는 뼈 조직의 개조를 가속화 할 수 있습니다.

자발성 골관절염은 히말과 원숭이에서 발생합니다. 골관절염 실험 모델을 만드는데 사용 된 다른 동물에 비해 영장류의 매우 중요한 이점은 바이 페드입니다. 이 질병은 중년 또는 고령자에게 발생합니다. 조기 조직 학적 소견은 연골 밑의 뼈가 두꺼워 져서 괄약근의 내측 판에 관절 연골이 관절로 연결되어있다. 나중에, 측판은 공정에 관여합니다. 골 연골의 두께가 400 μm에 이른 후에 만 관절 연골의 퇴행이 진행되기 시작한다는 것이 주목할 만하다. 짧은 꼬리 원숭이에서 골관절염의 유병률과 중증도의 증가는 나이와 함께 발생하지만, 이러한 매개 변수는 성별 및 체중에 영향을받지 않습니다. 지금까지 영장류의 골관절염 모델은 DMOAD의 효과를 연구하는 데 사용되지 않았습니다.

신체적으로 (외과 적으로) 유발 된 골관절염 모델

외과 적으로 유도 된 무릎 관절의 풀림을 기초로 한 골관절염 모델이 개와 토끼에서 가장 많이 사용됩니다. 가장 널리 사용되는 모델은 개에 십자 인대의 교차점입니다. 십자 인대의 절제 및 내측 측부 인대없이 일부 또는 전체 절제술 수술 눈물 반월판와 교차하여 동작을 이용하여 관절염 토끼 외과 모델을 생성 할 때. 기니아 피그 (Guinea pig)는 십자 인대 및 측부 인대를 교차시켜 만든 골관절염의 외과 적 모델을 기술하고 부분적인 반월판 절제술을 시행합니다. 기니아 피그의 부분 반월 상피 절제술은 2 주간 골 형성을 유도하고 6 주 동안 관절 연골의 과도한 퇴행을 초래한다.

최근까지, 전 십자 인대를 횡단 한 후 개발 된 개에서의 골관절염 모델은 연골 궤양의 결여 및 인간 골관절염에서 관찰되는 질병의 현저한 진행을 고려할 때 회의적이었다. JL Marshall과 S.-E. Olsson (1971)은 개에서 무릎 관절 조직의 변화가 수술 후 2 년 후에 기록 된 것과 실질적으로 동일하다는 것을 발견했다. 저자들은 기계적 요인 (예 : 관절낭 섬유증 및 골 형성)이 수술 후 무릎 관절을 안정화시키고 관절 연골 파괴의 진행을 방지 할 것을 제안했습니다. 또한이 모델은 골관절염 모델이 아닌 연골 손상 및 수선 모델로 여겨지는 것이 좋습니다. 그러나 전 십자 인대의 교차에 의해 불안정한 무릎 관절 조직의 변화의 역학을 연구 한 KD Brandt와 공동 저자 (1991)가 수행 한 연구 결과는 이전 저자의 가정을 반증했다.

S.A. McDevitt와 동료들 (1977, 1973 등) 십자 인대를 건너 후 첫 일에 관절 연골의 연골 세포에 의해 프로테오글리칸 합성을 증가 시킨다는 것을 발견했다. 생화학 적 및 조직 학적 변화 대사 내부 골관절염 것과 일치하지만, 무릎 관절 연골 두께 수술 불안정 유도 후 64 주 동안, 정상보다 높았다. 프로테오글리칸의 합성 증가 및 관절 연골에서의 고농도와 관련된 연골이 육화. 자기 공명 영상 (MPT)를 사용하여, ME 아담스 KD 브란트 (1991)은 향후 36 개월 동안 유지되는 십자 인대, 연골 비후 지나면 연골의 점진적인 감소가있는 것으로 밝혀되도록없는 관절 표면의 약 45 달 후에 연골. 수술 후 54 개월 동안 연조직의 형태 학적 검사로 MRI의 결과를 확인했습니다. 따라서, M.E. 아담스와 KD 브란트 (1991) 개에서 무릎 관절의 수술 유도 불안정성이 OA의 모델로 간주 될 수 있음을 보여 주었다.

관절 연골의 비대적 수축 현상은 개에서 상기 된 골관절염 모델에 의해 잘 설명된다. 그러나이 현상은 본질적으로 고유 한 현상으로 알려져 있습니다. 본질적으로 보충 성이었던 관절 연골의 비대는 골관절염 EGL Bywaters (1937) 환자와 LC Johnson에 처음 설명되었습니다. 붉은 털 원숭이 연골 비후 자발적 현상하는 부분 절제술 (. Vignon E. 등, 1983), 토끼의 후 - 또한 골관절염의 다른 모델에서 검출된다.

Pathogenesis의 현재의 설명은 주로 연골의 점진적인 "손실"에 초점을 맞추지 만, 저자는 안정화 된 골관절염의 항상성 단계에 해당하는 proteoglycans 합성의 농축과 강화를 간과하기도합니다. 이 단계에서 연골 수복은 손실을 보상하고 장기간 기능적 상태로 관절을 유지할 수 있습니다. 그러나 수복 조직은 종종 건강한 관절 연골과 같은 방식으로 부과 된 기계적 부하에 대처할 수 없기 때문에 연골 세포가 정상적인 조성을 유지하고 proteoglycans의 합성을 감소시킬 수 없습니다. 골관절염의 최종 단계가 발생합니다.

샤르코 관절증의 연구는 신경 인성 수술 유도 관절염의 시뮬레이션 방법을 가속 주도하고있다. 샤르코 관절증은 심한 관절 파괴를 특징으로 관절, 인대의 불안정성, 관절 내에서 새로운 뼈와 연골의 형성에 "쥐", 유출을 명확하게된다. 샤르코 관절증 (신경성)의 병인의 일반적인 개념은 중추 신경계 (CNS)에서, proprioceptors 및 침해 수용체 사지로부터 감지 신호를 차단한다. 수술이나 절단하기 전에 개에서 전방 십자 인대의 교차에 의해 유도 된 관절염의 진행을 가속화하기 위해 gangliyektomiyu 신경은 수술 후 첫 주에 이미 연골 미란의 모습에 이르게 관절을 지배하는 운영하고 있습니다. 흥미롭게도, 새로운 DMOAD의 디아 세린은 천천히 진보적 인 (신경 학적 손상) 관절염 모델에서 사용할 때 효과적인 것으로 밝혀졌다, 그러나 신경성 가속 관절염 실험 약물은 효과가 있었다.

결론적으로, 질병의 정확한 메커니즘의 원인 및 발병 기전은 지금까지 밝혀지지 있기 때문에, 완전히 인간의 관절염과 골관절염의 실험 모델의 신원을 평가하기 불가능하다는 것을 주목해야한다. 앞서 언급 한 바와 같이, 동물에서 골관절염의 실험 모델을 사용하는 주요 목적은 주로의 새로운 약물의 효과를 평가하기 위해 그것들을 사용하는 것입니다 "수정 질병." 동물의 치료 결과가 인간의 실험 약리학 적 제제의 결과와 일치 할 가능성 또한 결정될 수 없다. NS 도허티 등 (1998) 인간에게 동물에 사용되는 새로운 약물의 치료 활성의 바이어스 추정에 이르는, 다양한 신경 전달 물질 수용체, 효소의 병리의 다른 개발의 측면에서 골관절염의 모델링에 사용되는 동물의 종류 사이의 큰 차이에 초점을 맞추고 . 한 예로 설치류에서 염증성 관절염 모델링에 NSAID가 높은 효과를 보입니다. 이는 프로스타글란딘들이 설치류에서 재생 질병의 발병 기전에 중요한 역할을하지 않는 사람에서 비 스테로이드 성 소염 진통제의 효과의 재평가, 주도하고 있으며, 비 스테로이드 성 소염 진통제의 임상 적 효능은 증상이 아닌 질병 수정 치료로 제한됩니다.

동시에, 동물 모델에서의 유효성 연구에서 새로운 약리학 적 제제의 과소 평가는 인간에서 잠재적으로 효과적인 치료제의 손실로 이어질 수있다. 예를 들어 류마티스 관절염의 치료에 일정한 효과가있는 금 염, 페니 실라 민, 클로로퀸 및 설파살라진은 항 류마티스 약물 검사에 사용되는 동물에게는 절대적으로 효과가 없습니다.

적극적 관절염의 발병에 관여하는 것으로 여겨진다 효소 - 관절염 및 골관절염의 치료 DMOAD 환자의 응답 시뮬레이션 동물 달리 크게 콜라게나 제에 따라 달라진다. 시뮬레이션 OA와 설치류 종종 삽입 콜라 (콜라게나 제 -1 또는 매트릭스 메탈로 프로테아제 (MMP) -1)의 억제제를 발견하지만, 설치류, 인간 콜라게나 제 (1)의 동체가 발견 될 수없고, 아마도 이는 존재하지 않는다. 따라서, 인간 콜라게나 제 -1의 특이적인 억제제는 실험적인 골관절염을 가진 설치류에서 치료 효능을 나타내지 않을 것이다. 현재까지 생성 된 MMP 억제제의 대부분은 비 선택적 따라서 설치류에서 실험적 관절염의 발병에 관여하는 콜라게나 제 -3 (MMP-13)를 억제한다. 또한, 연구 NRA Beeley 등 (1994)을 도시 한 JMP Freije 등 (1994), 콜라게나 제 -3가 관절염 환자의 인간의 관절 연골에서 발현되고,이 질병의 발병에 중요한 역할을 할 수있다.

이러한 매개체, 수용체 또는 효소가 특정 동물 및 인간에서의 모의 변형 성 관절염의 병인 발생에서 유사한 역할을한다고 가정 할 수있다. 한 예는 인간, 마우스, 토끼하고는 동일한 것으로 간주된다 능력 화성 류코트리엔 B4이지만, 활성 물질의 길항제의 활성은 동물 종의 1000 배 사이에서 변한다. 실험에서 이러한 부정확성을 피하기 위해서는 in vivo에서 약물 동력학 을 조사 할 수있는 방법을 개발해야합니다 . 예를 들어, 외인성 효소 또는 인간 매개체의 활성에 대한 어떤 물질의 영향을 연구 할 수 있습니다. 이 기술은 인간 stromelezina 토끼 무릎 관절에 주사 후 관절 연골 프로테오글리칸의 방출을 억제하는 약물의 능력을 결정함으로써 MMP 억제제의 활성을 평가하기 (1994) V Ganu 등이 적용되어왔다.

모의 된 골관절염에 대한 실험에서 얻은 결과가 잠재적 인 DMOAD의 잘못된 평가로 이어질 수 있다는 사실에도 불구하고, 동물의 골관절염 모델은 기초 연구에서 중요한 역할을합니다. 인간 질병의 치료에서 약리학 적 약제의 효과에 대한 최종 결정은 인간의 임상 시험의 세 번째 단계 후에 만 이루어질 수 있습니다.