간 아밀로이드증

아밀로이드증은 일반적으로 조직에 아밀로이드(특정 당단백질)가 축적되고 그에 따른 정상적인 기관 기능이 붕괴되는 것을 특징으로 하는 전신적이고 일반적인 병리입니다. 간 아밀로이드증은 신장이나 비장보다 훨씬 덜 흔하지 [1]만 거의 항상 신체의 전신 손상을 동반합니다. [2]기존 영상 기술 중 어느 것도 아밀로이드의 존재를 구체적으로 입증할 수 없습니다. 임상적, 방사선학적으로 의심되는 경우에도 아밀로이드증 진단은 조직 생검을 통해 아밀로이드 침착물의 존재를 확인하는 데 달려 있습니다. [3]치료는 복잡하고 포괄적이며 면역억제 및 대증요법이 포함됩니다. 심한 경우에는 간 이식이 필요할 수도 있습니다.

역학

치료의 성공 여부는 다양한 기관과 간에서 단백질-다당류 복합체(아밀로이드)가 형성되는 질병의 시기적절한 진단에 직접적으로 달려 있습니다. 실습에서 알 수 있듯이 아밀로이드증을 확인하고 확인하는 것은 가능하지만 가정하거나 의심하기는 어렵습니다. 사실은 인식되지 않은 사례의 80% 이상이 간 병리로 인해 임상적으로 가려져 있다는 것입니다. 가장 효과적인 진단 방법은 생검입니다.

간 아밀로이드증은 신장 아밀로이드증에 비해 더 드문 문제입니다. 동시에 간 병변의 모든 경우에는 다른 기관의 병변이 동반됩니다. 대부분의 경우 병리학은 증상의 최소 및 비 특이성을 결정하는 간 삼중 구조의 구조적 부분에 주로 영향을 미칩니다. 간세포 결핍 및 문맥 고혈압의 임상 및 형태 학적 양상은 미만성 및 소엽 내 유형의 병리학에서 나타납니다.

간 생검은 이전의 간 증상이 없고 신증후군이 없는 간비대가 있는 경우 정당화됩니다.

미만성 간 침범은 약 25%의 사례에서 나타나며, 환자의 75%에서는 문맥에만 영향을 미칩니다.

1차 아밀로이드증은 90%의 사례에서 간에 영향을 미치는 반면, 2차 아밀로이드증은 47%의 사례에서만 간에 영향을 미칩니다.

고립된 간 침범은 극히 드뭅니다. 일반적으로 신장(약 93%), 비장(72%), 심장(57%), 췌장(36%), 부신(29%), 내장 및 폐(각각 21%)가 동시에 영향을 받습니다.

여성은 남성보다 거의 두 배나 더 자주 이 질병에 걸립니다. 아밀로이드증 환자의 평균 기대 수명은 52~64세입니다.

원인 간 아밀로이드증

아밀로이드증은 간 조직에서 복잡한 다당류-단백질 복합체인 아밀로이드가 형성되고 축적되면서 진행됩니다. 현재까지 원발성 병변의 발생 문제에 대한 연구는 충분하지 않다. 이차 병리학의 경우 그 출현은 일반적으로 다음과 같은 질병과 관련이 있습니다.

• 만성 감염 과정(결핵, 매독, 방선균증);
• 화농성 염증 과정 (미생물 심내막염, 골수염, 기관지 확장증 등);
• 악성 질환(백혈병, 내장암, 림프육아종증).

아밀로이드증의 반응성 형태는 죽상 동맥 경화증, 류마티스 질환 (Bechterew 병, 류마티스 관절염), 건선, 만성 염증 및 다기관 과정 (유육종증 포함)이있는 환자에서 발견됩니다. 주요 위험 요인: 유전적 소인, 세포 면역 장애, 고글로불린혈증.

병인

간 아밀로이드증의 기원에 관한 많은 가정이 있습니다. 대부분의 전문가들은 단백질 이상증, 질병의 면역학적 및 돌연변이적 성격, 국소 세포 발생의 버전을 고수합니다. 세포 발생의 버전에는 아밀로이드가 형성되어 세포 구조 외부에 축적되지만 세포 수준에서 작용하는 반응의 변화(대식세포 복합체에 의한 아밀로이드 원섬유 전구체의 형성)가 포함됩니다.

단백질 이상증의 버전은 아밀로이드가 부적절한 단백질 대사의 산물이라는 사실에 근거합니다. 문제의 기본적인 병인적 연관성은 이상단백혈증과 고섬유소원혈증에 있으며, 이로 인해 혈장에 거친 분산 단백질과 파라단백질 분획이 축적됩니다.

면역학적 버전에 따르면, 아밀로이드 형성은 조직 붕괴 생성물이나 외부 단백질이 항원으로 작용하는 항원-항체 반응에 의해 발생합니다. 아밀로이드 축적은 주로 항체 형성과 항원의 과잉 존재 영역에서 발견됩니다.

가장 그럴듯한 버전 과학자들은 단백질 합성의 이상을 초래할 수 있는 다양한 돌연변이 유발 요인을 고려하는 돌연변이 이론을 고려합니다.

아밀로이드는 다당류와 결합된 구형 및 원섬유형 단백질로 구성된 복잡한 저단백질입니다. 아밀로이드 축적은 혈관 네트워크의 내막 및 외막, 실질 기관의 간질, 땀샘의 구조 등에 영향을 미칩니다. 아밀로이드 축적은 기능적 손상을 일으키지 않습니다. 작은 축적은 기능 장애를 일으키지 않지만 간의 아밀로이드 존재가 강해지면 부피가 증가하고 기관의 모양이 바뀌며 기능 부족이 발생합니다.

간 아밀로이드증은 Dysse 공간에 아밀로이드 원섬유가 침착되는 것을 특징으로 하며, 이는 일반적으로 문맥 주위 영역에서 시작되지만 때로는 중심 소엽이며 간 혈관계에 침착될 수도 있습니다. 심한 경우 [4]에는 [5]아밀로이드 침착으로 간세포의 압력위축이 일어나 담즙의 통과를 막아 담즙정체를 일으키거나 동양혈관을 막아 문맥압항진증을 일으킬 수도 있다. [6], [7],[8]

조짐 간 아밀로이드증

간 아밀로이드증의 임상상은 다양하며 아밀로이드 축적의 강도, 생화학적 특징, 병리학적 과정의 기간, 장기 손상 정도 및 기능 상태 위반에 따라 다릅니다.

아밀로이드증의 잠복기에서는 간 내 아밀로이드 축적이 현미경 검사를 통해서만 감지될 수 있으며, 질병의 첫 징후는 없습니다. 장기의 추가 발달과 기능적 결핍이 증가함에 따라 증상이 진행됩니다.

간은 점차 두꺼워지고 커집니다. 촉진 방법은 만져질 수 있지만 기관의 경계는 부드럽고 통증이 없습니다. 드물게 병리학에는 오른쪽 늑하 부위의 통증, 소화 불량, 비장 비대, 피부 황변, 점막 및 공막, 출혈 ​​증후군이 동반됩니다.

간 아밀로이드증의 가장 특징적인 증상 [9]:[10]

• 간의 아밀로이드 축적은 환자의 33~92%에서 간비대를 유발합니다.
• 가벼운 황달
• 문맥 고혈압;
• 중등도에서 중증 담즙정체.

아밀로이드증은 한 기관에만 영향을 미치는 경우가 매우 드물기 때문에 일반적으로 추가적인 증상이 나타납니다.

• 신장 손상으로 인해 신부전증, 부종, 때로는 신장 정맥 혈전증, 백혈구뇨증, 혈뇨, 저단백혈증, 질소혈증 등을 동반한 신증후군 및 동맥 고혈압이 발생하는 경우;
• 심장이 영향을 받으면 제한성 심근 병증과 유사한 상태가 발생합니다 (리듬 장애, 심비대증, 심장 결핍 증가, 약화 및 호흡 곤란, 부종, 덜 자주 - 복강 및 흉막강의 체액 축적, 심낭염).
• 소화관이 영향을 받으면 대설증, 약화 및 식도 연동 운동, 메스꺼움 및 가슴 앓이, 변비 또는 설사 등이 발생할 수 있습니다.
• 췌장이 영향을 받으면 만성 췌장염의 증상이 나타납니다.
• 근골격계 기전이 관여하면 대칭형 다발관절염, 수근관증후군, 근육병증이 나타나고, 신경계에 영향을 미치면 다발신경병증, 마비, 기립저혈압, 발한증가, 치매 등이 나타난다.

병리학적 반응이 피부로 퍼지면 얼굴, 목, 피부 주름 부위에 수많은 왁스 같은 플라크가 나타납니다. 신경피부염, 적색편평상피열, 피부경화증 사진이 가능합니다.

다발성 아밀로이드 병변과 다양한 증상의 조합으로 인해 간 아밀로이드증의 식별이 훨씬 더 어려워지고 포괄적이고 완전한 진단이 필요합니다.

양식

WHO 분류에 따르면 아밀로이드증은 다섯 가지 유형으로 구분됩니다.

• AL(1차);
• AA(2차);
• ATTR(유전성 및 노인성 전신성);
• Aβ2M(혈액투석 중인 환자의 경우);
• AIAPP(인슐린 비의존성 당뇨병 환자);
• AB(알츠하이머병의 경우);
• AANF(노인성 심방 아밀로이드증).

간에 국소적인 아밀로이드증이 있지만, 병리학적 과정이 신장, 심장, 비장, 신경계, 기타 기관 및 조직에도 영향을 미치는 전신 병변인 경우가 더 많습니다.

합병증 및 결과

전신성 아밀로이드증은 점차적으로 사망으로 이어질 수 있는 급성 병리학적 과정의 발달로 이어집니다. 가장 흔하고 생명을 위협하는 합병증은 다음과 같습니다.

• 폐렴, 신우신염, 사구체신염을 포함한 빈번한 감염성(세균성, 바이러스성) 병리;
• 만성 간 및 신부전;
• 만성 심부전(심근경색보다 먼저 나타날 수 있음);
• 출혈성 뇌졸중.

정맥 혈전증은 정맥 벽에 단백질이 축적되어 침착되어 발생합니다. 영향을 받은 혈관의 내강이 좁아지고 장기 부전이 발생합니다. 시간이 지남에 따라 장기간의 고단백혈증을 배경으로 혈관이 완전히 닫힐 수 있습니다. 모든 합병증은 바람직하지 않은 결과, 즉 사망으로 이어질 수 있습니다.

진단 간 아밀로이드증

간 아밀로이드증이 의심되는 경우 위장병 전문의와 치료사, 류마티스 전문의, 심장 전문의, 피부과 전문의, 신경과 전문의, 비뇨기과 전문의의 필수 상담 후 진단 조치를 수행합니다. 포괄적인 실험실 및 도구 진단을 수행하려면 병력 및 임상 증상의 데이터를 종합적으로 평가하는 것이 중요합니다.

검사에는 반드시 소변 및 혈액 검사가 포함됩니다. 간 아밀로이드증에서는 백혈구 증가증과 단백뇨 및 원통형뇨증의 조합이 종종 발견되며 저단백혈증 - 고지혈증, 빈혈, 저나트륨혈증 및 저칼슘혈증, 혈소판 수가 감소합니다. 파라단백질은 소변과 혈청 전기영동에서 검출됩니다.

도구 진단에는 다음이 포함됩니다.

• 심전도, 에코;
• 복부초음파;
• 위, 식도 엑스레이;
• 관개조영술, 바륨 엑스레이;
• 내시경.

간 아밀로이드증의 영상학적 소견에는 비특이적 간비대, 초음파에서 에코발생성 증가 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)에서 밀도 증가, 자기공명영상(MRI)에서 T1 신호 강도 증가 등이 포함됩니다. [11], [12]Tc-99m 관련 지표를 사용한 Scintigraphy는 이질적인 흡수를 보여 주지만 비특이적입니다. [13], GC는 탄성측정법 [14]으로 측정한 간 경직도를 증가시키는 것으로 나타났습니다.,, 그러나 사례보고가 거의 없습니다. 자기공명 탄성촬영술(MRE)은 현재 간 섬유증을 발견하고 단계를 결정하는 가장 정확한 비침습적 방법입니다. MRE 는 간 섬유증 환자의 진행, 치료 반응 및 간 대상부전 예측에 유용합니다.[15][16][17][18][19][20]

초음파로 간 아밀로이드증을 결정하는 것은 어렵습니다. 기관의 확대가 결정되며 가장 구체적인 간 비대는 15cm를 초과합니다. 초음파의 제어하에 생검이 수행되며 이는 진단을 결정하는 지표가 됩니다. 특수 바늘을 사용하여 소량의 간 조직을 채취한 후 특수 염료로 염색한 후 현미경으로 검사하여 아밀로이드 침전물을 직접 확인할 수 있습니다.

최종 진단은 간 및 기타 기관 조직에서 아밀로이드 원섬유가 검출된 후에만 이루어집니다. 유전적으로 결정되는 아밀로이드증 유형은 가계에 대한 세심한 유전-의학적 검사를 통해 결정됩니다.

감별 진단

단클론성 파라단백질이 없더라도 신장 단백뇨, 제한성 심근병증, 자율신경 또는 말초 신경병증, 간척수증이 복합된 모든 환자에서는 아밀로이드증을 의심해야 합니다. 다양한 병인의 병변에 대한 치료가 매우 다르기 때문에 아밀로이드증의 유형을 확인하는 것은 매우 중요합니다.

조직학적 진단은 콩고 레드(Congo red) 염색 후 편광 현미경 검사로 이루어집니다. 한 번에 여러 조직 샘플을 생검하는 것이 좋습니다. 염색 결과가 양성이면 아밀로이드의 종류를 확인하기 위해 전구체 단백질에 대한 단일클론항체를 이용한 면역조직화학적 분석을 시행합니다.

원발성 아밀로이드증과 유전적으로 결정된 아밀로이드증의 다양한 변이를 구별하기 위해 DNA 분석이 수행됩니다. 아밀로이드 원섬유는 생검 표본에서 분리되어 개별 아미노산으로 격리될 수 있습니다.

형질 세포 질환을 확인하기 위한 추가 연구:

• 혈액과 소변의 혈청 단백질 전기영동;
• 유리형 경쇄에 대한 면역분석;
• 혈청 단백질의 면역고정(면역블로팅);
• 골수 흡인 및 트레파노생검.

간 아밀로이드증의 진단은 시간이 많이 걸리고 노동 집약적인 과정이므로 전문가의 주의가 더 필요하고 진료소와 실험실의 고품질 장비가 필요합니다.

치료 간 아밀로이드증

치료 방법은 혈액 내 기존 아밀로이드 단백질 농도를 낮추고(아밀로이드증의 원인 제거) 적절한 간 기능을 지원하는 것을 목표로 합니다.

이차성 아밀로이드증은 염증 과정(만성 감염성 및 자가면역 질환에서)을 차단해야 합니다. 자가면역질환의 경우 세포증식억제제의 사용이 권장됩니다. 만성 감염 과정을 제거하기 위해 염증 부위를 외과적으로 제거하는 경우가 많습니다. 종종 이 접근법은 아밀로이드증의 추가 진행을 멈추고 간 기능을 개선할 수 있습니다.

원발성 아밀로이드증에는 화학적 예방 약물의 사용이 필요하며 경우에 따라 골수 이식이 필요합니다.

현재 가이드라인에서는 새로 AL 진단을 받은 환자의 1차 요법으로 시클로포스파미드, 보르테조밉, 덱사메타손(CyBorD) 및 다라투무맙의 병용을 권장합니다.

보르테조밉은 프로테아좀 억제제입니다. 프로테아좀은 단백질 독성을 줄이고 세포 진행과 세포사멸을 조절하는 단백질을 조절하는 데 관여합니다. 아밀로이드를 생성하는 형질 세포는 프로테아좀에 의존하여 경쇄의 독성 효과를 줄이고 세포사멸을 예방하기 때문에 프로테아좀 억제에 특히 민감합니다.

다라투무무맙(Daratumumumab)은 형질세포 표면에 발현되는 막횡단 당단백질인 CD38에 결합해 세포사멸을 유도하는 단일클론항체(mAb)다. 이는 CyBorD와 함께 사용 시 AL 아밀로이드증 치료용으로 특별히 승인된 유일한 약물입니다. CyBorD-다라투무무맙의 효능은 매우 높아 환자의 78%가 상당한 혈액학적 반응(완전 반응 또는 매우 우수한 부분 반응으로 정의됨)을 달성했습니다. 다른 멜팔란-덱사메타손 기반 치료를 받은 환자(n = 10)의 178일에 비해 CyBorD를 받은 소규모 환자 그룹(n = 15)의 평균 생존 기간은 655일이었습니다. 4

그러나 이러한 치료법에는 심장 독성을 비롯한 수많은 부작용이 있어 용량 감소 또는 치료 중단이 필요하고, 덜 효과적이지만 더 견딜 수 있는 다른 치료 전략을 사용해야 합니다.

다라투무맙과 유사한 CD38에 대한 단클론 항체인 이사툭시맙은 AL의 원인이 되는 형질세포이형성증의 치료를 위해 연구되고 있습니다.

세 가지 단클론 항체인 비르타미맙, CAEL-101 및 AT-03이 현재 질병에 걸린 기관에서 아밀로이드 원섬유를 제거하기 위해 연구되고 있습니다. 이들 연구의 결과는 장기에서 경쇄 침착 원섬유를 제거함으로써 장기 기능이 향상된다는 가설에 대한 직접적인 증거를 제공할 수 있을 것입니다.[21]

간 기능을 지원하기 위해 urso-deoxycholic acid를 기반으로 한 약물이 처방됩니다(예: Ursosan). 우르소-데옥시콜산은 세포막을 안정화시키고, 아밀로이드 침전물에 의해 유발된 담즙 정체 시 독성 지방산의 부작용을 감소시키며, 정상적인 담즙 유출을 회복시키는 데 도움을 줍니다.

또한, 대증 요법과 신경계, 심장, 신장 등 기타 필수 구조의 기능을 지원합니다. 간 아밀로이드증 환자를 위한 보조 요법에는 심부전, 부정맥, 전도 장애, 혈전색전증 치료를 포함한 다양한 임상 측면이 포함됩니다. 그리고 대동맥 협착증이 수반됩니다.

다른 치료법은 아밀로이드증의 유형과 영향을 받은 신체 부위에 따라 다릅니다. 치료에는 다음이 포함될 수 있습니다.[22]

• 진통제, 메스꺼움 약, 부기를 줄이는 약(이뇨제) 등 증상을 완화하는 약;
• 아밀로이드를 감소시키는 약물;
• 신장 투석;
• 간 이식.

간은 혈청에서 측정된 TTR(티록신(T4) 수송 및 레티놀 결합 단백질에 관여하는 단백질인 트랜스티레틴. 트랜스티레틴은 주로 간에서 합성되며 불용성 아밀로이드 원섬유로 응집되는 경향이 있는 베타 가닥이 풍부함)의 95%를 생산합니다.. 따라서 간 이식은 역사적으로(1990년부터) 가족형(ATTRv) 환자에서 아밀로이드 형성 TTR의 주요 원인을 제거하기 위한 1차 치료법으로 제안되어 왔지만, ATTR-wt 형태에서는 표시되지 않습니다. 질병 초기 단계의 젊은 환자에게 간 이식을 하면 20년 생존율이 높습니다. 간 이식은 일부 돌연변이에서는 더 효과적이지만 V122I(심근병증과 관련됨)과 같은 다른 돌연변이에서는 덜 효과적인 것으로 보입니다. 심근병증이 있는 젊은 ATTRv 환자의 경우 간 및 심장 병용 이식도 가능하며, 소규모 환자 그룹에 대한 문헌 데이터에 따르면 이 병용은 심장 이식만 시행하는 것보다 예후가 더 좋습니다.

간 아밀로이드증 환자는 아밀로이드에 축적될 수 있는 Diltiazem이나 Verapamil과 같은 칼슘 길항제와 강심배당체를 복용하는 것이 금기입니다. ACE 억제제와 베타-아드레날린 차단제는 주의해서 사용됩니다.

기립성 저혈압에서는 심부전의 보상부전을 유발할 수 있다는 점을 고려하여 미네랄코르티코이드 또는 글루코코르티코스테로이드가 처방됩니다. 알파-아드레날린 유사 미도드린(Gutron)도 주의해서 사용됩니다.

신경병증에는 항경련제와 항우울제가 적합합니다.

일부 간 아밀로이드증의 경우, 의사는 장기 이식을 고려해야 합니다.

예방

간 아밀로이드증의 발병 기전에 대한 정보가 부족하기 때문에 전문가는 질병에 대한 구체적인 예방 방법을 개발할 수 없습니다. 따라서 주요 노력은 장애 발병을 유발할 수 있는 만성 병리를 적시에 발견하고 치료하는 것으로 축소됩니다. 가족 중에 국소화 된 아밀로이드증이있는 경우 진료소 검사를 위해 의사를 체계적으로 방문하는 것이 좋습니다.

일반적으로 예방 조치는 전염병, 특히 만성 과정으로 전환되는 경향이 있는 전염병을 적시에 제거하는 것으로 축소됩니다. 결핵, 폐 감염 등의 발병을 예방하는 것입니다. 만성 형태의자가 면역 염증 과정의 원인이 될 수있는 연쇄상 구균 감염을 적시에 발견하고 적절하게 치료하는 것이 중요합니다. 우리는 성홍균, 연쇄상 구균 편도선염 등에 대해 이야기하고 있습니다.

환자가 이미 자가면역 질환을 앓고 있는 경우 체계적으로 의사와 상담하고 병리 활동을 관찰하고 의사가 처방한 대로 필요한 약을 적용하고 적응증에 따라 복용량을 조정해야 합니다.

예보

간 아밀로이드증 환자의 예후는 좋지 않습니다. 질병은 천천히 그러나 지속적으로 증가하여 결국 영향을 받은 기관의 기능 장애를 일으키고 특히 장기 부전으로 인해 치명적인 결과를 초래합니다.

전신 병리학 환자는 주로 만성 신부전의 발병으로 인해 사망하지만 일부 경우에는 혈액 투석 또는 지속적인 외래 복막 투석이 이러한 환자의 예후를 향상시킵니다. 유형에 관계없이 혈액투석 환자의 생존율은 다른 전신 질환 및 당뇨병 환자의 생존율과 비교할 수 있습니다.

혈액 투석 중 사망의 주요 원인은 심혈관 시스템의 합병증이 발생하는 것입니다.

간 이식은 오랫동안 질병 치료의 주요 방법 중 하나로 여겨져 왔으며 연령이 50 세를 넘지 않는 환자에서 가장 낙관적 인 생존율이 관찰됩니다 (병리학 적 과정이 짧고 체질량 지수가 다음과 같은 경우) 정상). 말초 신경병증과 결합된 간 아밀로이드증 환자는 예후가 다소 나쁩니다.