간에서의 약물 대사

1단계

주요 약물 대사 시스템은 간세포의 미세소체 분획(평활 소포체)에 위치합니다. 여기에는 혼합 기능 모노산소화효소, 시토크롬 C 환원효소, 그리고 시토크롬 P450이 포함됩니다. 보조 인자는 세포질에서 환원된 NADP입니다. 약물은 수산화 또는 산화 과정을 거치며, 이는 약물의 분극을 증가시킵니다. 또 다른 1상 반응은 주로 세포질에 존재하는 알코올 탈수소효소에 의해 에탄올이 아세트알데히드로 전환되는 것입니다.

효소 유도는 바르비투르산염, 알코올, 마취제, 혈당강하제 및 항경련제(그리세오풀빈, 리팜피신, 글루테티미드), 페닐부타존, 메프로바메이트에 의해 유발됩니다. 효소 유도는 약물 치료 시작 후 간 비대의 원인이 될 수 있습니다.

2단계

약물이나 그 대사산물이 겪는 생물학적 변형은 작은 내인성 분자와의 결합으로 이루어집니다. 이를 담당하는 효소는 간에만 존재하는 것이 아니라 간에 고농도로 존재합니다.

능동 수송

이 시스템은 간세포의 담관극에 위치합니다. 운반은 에너지 소비를 통해 이루어지며, 운반되는 물질의 포화도에 따라 달라집니다.

담즙이나 소변으로 배설. 약물 생체변환 산물은 담즙이나 소변으로 배설될 수 있으며, 배설 방식은 여러 요인에 의해 결정되며, 그중 일부는 아직 연구되지 않았습니다. 극성이 높은 물질과 결합 후 극성이 높아진 대사산물은 담즙과 함께 변화 없이 배설됩니다. 분자량이 200 kDa를 초과하는 물질도 담즙과 함께 배설됩니다. 분자량이 낮은 물질일수록 소변으로 더 많이 배설됩니다.

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시토크롬 P450 시스템

간세포의 소포체에 위치한 P450 헤모단백질 시스템은 약물을 대사하여 독성 대사산물을 생성합니다. P450 시스템의 동종효소는 최소 50종이 확인되었으며, 의심할 여지 없이 더 많을 것입니다. 이러한 효소는 각각 별도의 유전자에 의해 암호화됩니다. 인간의 경우 약물 대사는 P450-I, P450-II, P450-III의 세 계열에 속하는 시토크롬에 의해 제공됩니다. 각 시토크롬 P450 분자는 약물에 결합할 수 있는 고유한 기질 부위를 가지고 있습니다(모든 약물에 결합하는 것은 아님). 각 시토크롬은 여러 약물을 대사할 수 있습니다. 효소 촉매 활성의 유전적 차이는 약물에 특이성을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, P450-I I-D6 동종효소의 비정상적인 발현으로 인해 데브리소퀸(항부정맥제)의 대사가 악화되는 것이 관찰됩니다. 동일한 효소 시스템이 대부분의 베타 차단제와 항정신병제를 대사합니다. 데브리소퀸 대사 장애는 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 돌연변이 시토크롬 P450-II-D6 유전자 영역을 검출함으로써 확인할 수 있으며, 이는 향후 약물에 대한 병리학적 반응을 예측하는 데 도움이 될 것이라는 기대를 불러일으킵니다.

P450-II-E1 동효소는 파라세타몰 대사의 친전자성 생성물 형성에 관여합니다.

P450-III-A 동종효소는 사이클로스포린뿐만 아니라 에리스로마이신, 스테로이드, 케토코나졸과 같은 다른 약물의 대사에 관여합니다. P450-II-C 동종효소의 다형성은 메페니토인, 디아제팜을 비롯한 여러 약물의 대사에 영향을 미칩니다.

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효소 유도 및 약물 상호작용

유도에 따른 시토크롬 P450 효소 함량 증가는 독성 대사산물 생성 증가로 이어진다. 이식된 간에서 P450 효소의 발현과 페노바르비탈에 의한 유도는 선방 내 위치나 동모양혈관의 상태와 관계없이 간세포에서 유지되는 것으로 나타났다.

두 가지 활성 약물이 효소의 동일한 결합 부위를 두고 경쟁할 때, 친화도가 낮은 약물의 대사가 느려지고 작용 지속 시간이 길어집니다.

에탄올은 P450-II-E1의 합성을 유도하여 파라세타몰의 독성을 증가시킵니다. 파라세타몰의 독성은 이소니아지드 치료 시에도 증가하며, 이소니아지드 역시 P450-II-E1의 합성을 유도합니다.

리팜피신과 스테로이드는 사이클로스포린을 대사하는 P450-III-A를 유도합니다. 이는 이러한 약물과 병용 투여 시 사이클로스포린의 혈중 농도가 감소하는 이유를 설명합니다. 사이클로스포린, FK506, 에리스로마이신, 케토코나졸은 P450-III-A 동종효소의 결합 부위를 두고 경쟁하기 때문에 이러한 약물을 처방하면 사이클로스포린의 혈중 농도가 증가합니다.

오메프라졸은 P450-IA를 유도합니다. 이 동위효소는 발암원, 발암물질 및 여러 약물의 생체 내 변형에 중요한 역할을 합니다. 오메프라졸 복용은 종양 발생 위험을 증가시킬 수 있습니다.

미래에는 P450 프로파일을 확인하고 약물 부작용 위험이 높은 개인을 식별하는 것이 가능해질 것입니다. 선택적 억제제 또는 유도제를 사용하여 P450 프로파일을 변화시킬 수 있습니다.

면역 간독성

이 대사산물은 간세포 단백질의 합텐(hapten) 역할을 하여 면역 손상을 유발할 수 있습니다. P450 시스템의 효소들이 이 과정에 관여할 수 있습니다. 간세포막에는 여러 P450 동종효소가 존재하며, 이 동종효소들의 유도는 특정 항체 생성 및 간세포 면역 손상으로 이어질 수 있습니다.

할로탄으로 인한 간염의 경우, 이 약물에 의해 손상된 간 미세소체 단백질에 대한 항체가 환자의 혈청에서 검출됩니다.

이뇨제와 티에닐산에 대한 특이성은 간 및 신장 미세소체와 상호작용하는 자가항체(항-LKM II)의 출현을 동반합니다. 이러한 항체가 유도하는 항원은 P450-II-C 계열에 속하며, 이 역시 티에닐산 대사에 관여합니다.