당원병의 발병 기전

0형 글리코겐증

글리코겐 합성효소는 글리코겐 합성에 중요한 효소입니다. 환자의 경우 간 글리코겐 농도가 감소하여 공복 저혈당, 케톤혈증, 그리고 중등도의 고지혈증이 발생합니다. 공복 젖산 농도는 증가하지 않습니다. 식사 후 고혈당과 높은 젖산 수치를 동반한 역대사 양상이 종종 나타납니다.

1형 글리코겐증

포도당-6-포스파타아제는 포도당신생성과 글리코겐 가수분해의 최종 반응을 촉매하고, 포도당-6-인산을 포도당과 무기인산으로 가수분해합니다. 포도당-6-포스파타아제는 간 글리코겐 대사에 관여하는 효소 중에서도 특별한 효소입니다. 포도당-6-포스파타아제의 활성 중심은 소포체 내강에 위치하며, 이는 모든 기질과 반응 생성물이 막을 통해 운반되는 것을 필요로 합니다. 따라서 효소 또는 기질 운반 단백질 결핍은 유사한 임상적 및 생화학적 결과를 초래합니다. 글리코겐 분해 및 포도당신생성 차단으로 인해 경미한 기아에도 저혈당증이 발생하고, 간, 신장 및 장 점막에 글리코겐이 축적되어 이러한 기관의 기능 장애를 유발합니다. 혈중 젖산 농도 증가는 포도당-6-인산 과다와 관련이 있는데, 이 과다한 포도당은 포도당으로 대사되지 못하고 해당과정으로 들어가게 되며, 최종 생성물은 피루브산과 젖산입니다. 포도당은 혈액으로 들어가지 않기 때문에 이 과정은 호르몬에 의해 더욱 자극됩니다. 갈락토스, 과당, 글리세롤과 같은 다른 기질 또한 포도당으로 대사되기 위해 포도당-6-포스파타아제를 필요로 합니다. 이와 관련하여, 수크로오스와 유당 섭취는 혈중 젖산 수치를 증가시키지만, 포도당 수치는 미미하게만 증가합니다. 해당과정의 자극은 간에서 중성지방 합성에 중요한 기질이자 보조인자인 글리세롤과 아세틸-CoA의 합성을 증가시킵니다. 젖산은 신세뇨관에서 요산 분비를 경쟁적으로 억제하므로, 젖산 함량이 증가하면 고요산혈증과 저요산뇨증이 발생합니다. 또한, 간내 인산 고갈과 아데닌 뉴클레오타이드의 분해 촉진으로 인해 요산이 과다하게 생성됩니다.

II형 글리코겐증

리소좀 αD-글루코시다제는 근육과 간의 글리코겐 가수분해에 관여합니다. 이 효소가 결핍되면 가수분해되지 않은 글리코겐이 근육(심장과 골격)의 리소좀에 축적되어 점차적으로 근육 세포의 대사를 방해하고 세포가 죽게 되며, 진행성 근이영양실조증이 동반됩니다.

제3형 글리코겐증

아밀로-1,6-글루코시다제는 글리코겐 "나무"의 분지점에서 글리코겐 대사에 관여하여 분지 구조를 선형 구조로 변환합니다. 이 효소는 이중 기능을 합니다. 한편으로는 글리코실 잔기 블록을 한 외부 분지에서 다른 분지로 이동시키고(올리고-1,4-1,4-글루칸트랜스퍼라제 활성), 다른 한편으로는 α-1,6-글루코시드 결합을 가수분해합니다. 효소 활성 감소는 글리코겐 분해 과정의 이상을 초래하여 조직(근육, 간)에 비정상적인 구조의 글리코겐 분자가 축적됩니다. 간의 형태학적 검사 결과 글리코겐 축적 외에도 소량의 지방과 섬유증이 관찰됩니다. 글리코겐 분해 과정의 이상은 저혈당증과 고케톤혈증을 동반하며, 1세 미만 영유아에게 가장 민감합니다. 저혈당증과 고지혈증 형성 기전은 I형 당원증과 동일합니다. I형 당원증과 달리 III형 당원증에서는 많은 환자의 젖산 농도가 정상 범위 내에 있습니다.

IV형 글리코겐증

아밀로-1,4:1,6-글루칸트랜스퍼라제, 또는 분지 효소는 글리코겐 "트리"의 분지 지점에서 글리코겐 대사에 관여합니다. 이 효소는 글리코겐 외측 사슬의 최소 6개의 α-1,4 결합 글루코시드 잔기 부분을 α-1,6-글리코시드 결합으로 글리코겐 "트리"에 연결합니다. 이 효소의 돌연변이는 정상적인 구조, 즉 비교적 용해성이 높은 구형 분자의 글리코겐 합성을 방해합니다. 효소 결핍 시, 비교적 용해성이 낮은 아밀로펙틴이 간과 근육 세포에 축적되어 세포 손상을 유발합니다. 간에서 이 효소의 비활성은 근육에서보다 높기 때문에, 이 효소 결핍 시 간세포 손상 증상이 나타납니다. 이러한 형태의 글리코겐증에서 저혈당증은 매우 드물며, 전형적인 간 질환의 말기 단계에서만 보고되었습니다.

V형 글리코겐증

글리코겐 인산화효소에는 심장/신경 조직, 간, 근육 조직에서 발현되는 세 가지 동형 효소가 알려져 있으며, 이들은 서로 다른 유전자에 의해 암호화됩니다. 제5형 글리코겐증은 이 효소의 근육 동형 효소인 미오포스포릴라아제 결핍과 관련이 있습니다. 이 효소의 결핍은 글리코겐 분해 장애로 인해 근육에서 ATP 합성이 감소하게 됩니다.

제7형 글리코겐증

PFK는 세 개의 유전자에 의해 조절되는 사량체 효소입니다. PFK-M 유전자는 12번 염색체에 위치하며 근육 소단위체를 암호화합니다. PFK-L 유전자는 21번 염색체에 위치하며 간 소단위체를 암호화합니다. 10번 염색체에 있는 PFK-P 유전자는 적혈구 소단위체를 암호화합니다. 인간의 근육에서는 M 소단위체만 발현되며, PFK 동형체는 동형사량체(M4)입니다. 반면 M과 L 소단위체를 모두 포함하는 적혈구에서는 두 개의 동형사량체(M4와 L4)와 세 개의 혼성 동형체(M1L3, M2L2, M3L1)의 다섯 가지 동형체가 발견됩니다. 전형적인 PFK 결핍증 환자에서 PFK-M의 돌연변이는 근육의 효소 활성을 전반적으로 감소시키고 적혈구의 활성을 부분적으로 감소시킵니다.

9형 글리코겐증

글리코겐 분해는 근육 조직과 간에서 인산화효소 활성화로 이어지는 일련의 생화학 반응에 의해 조절됩니다. 이 반응에는 아데닐산 고리화효소와 인산화효소 키나아제(RNA) 효소가 포함됩니다. RNA는 α, β, γ, σ 소단위체로 구성된 106량체 단백질입니다. α와 β 소단위체는 조절 소단위체, γ 소단위체는 촉매 소단위체, σ 소단위체(칼모듈린)는 효소의 칼슘 이온 민감도를 조절합니다. 간에서 글리코겐 분해 과정은 글루카곤에 의해, 근육에서 아드레날린에 의해 조절됩니다. 글리코겐 분해 과정은 막결합 아데닐산 고리화효소를 활성화시켜 ATP를 cAMP로 전환하고, cAMP 의존성 단백질 키나아제의 조절 소단위체와 상호 작용하여 인산화효소 키나아제의 인산화를 유도합니다. 활성화된 인산화효소 키나아제는 글리코겐 인산화효소를 활성 형태로 전환합니다. 9형 당원증에서는 이 과정이 영향을 받습니다.